Для гастроэнтерологов и терапевтов проблема выбора антисекреторного препарата среди большого количества и выбор схемы применения является актуальной.  Вопросы возникают, прежде всего, из-за отсутствия стандартов, на которые должны полагаться в своей практике гастроэнтерологи. Но, тем не менее, врачи все же ориентируются на стандарты Научного общества гастроэнтерологов России, принятые в 2010 г. К выпуску готовятся новые Национальные клинические рекомендации, в которых указаны конкретные препараты, дозировки и схемы их применения, в том числе и у пациентов с НПВП-гастропатиями.

Вопросы лечения коморбидных пациентов рассматривались в секции «Коморбидный пациент в практике терапевта» в рамках прошедшего 5-7 июня в г. Алматы III съезда терапевтов. Об аспириновых гастропатиях рассказал в своем выступлении Ельдос Абдыкаликович Изатуллаев, д. м. н., профессор, НИИКиВБ (г. Алматы).

В настоящее время в целях защиты кровеносных сосудов все чаще используется ацетилсалициловая кислота (АСК), также вызывающая гастротоксические эффекты, сходные с НПВП-гастропатиями. В связи с этим эрозивно-язвенные повреждения СО желудка и 12-перстной кишки, обусловленные приемом АСК, отнесены к НПВП-гастропатиям.

Целью известного исследования была оценка частоты развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), и показателя смертности от БСК среди них. На основании полученных результатов авторы исследования делают вывод, что частота развития ЖКК стабильно возрастает, но параллельно с этим уменьшается показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Среди проявлений аспириновых гастропатий наиболее часто встречаются диспепсия (у 15-25% пациентов), повреждения слизистой оболочки желудка (в 15-20% случаев). Осложнения в виде желудочно-кишечных кровотечений возникают в 4 раза чаще, чем при эрозивно-язвенных повреждениях, вызванных Нр-инфекцией.

Среди факторов риска развития осложнений, связанных с приемом аспирина, профессор выделяет: осложненные язвы в анамнезе, возраст старше 65 лет, прием нескольких препаратов одновременно с АСК, высокие дозы АСК, прием антикоагулянтов, стероидов. Наиболее высокий риск развития осложнений существует в первые 3 месяца приема АСК.

НПВП и АСК подавляют активность ЦОГ-1 и, соответственно, снижают синтез простагландина Е2 (ПГЕ2) в слизистой оболочке желудка (СОЖ), вызывая ее изъязвления. Кроме того, АСК уменьшает образование тромбоксана А2 тромбоцитами, способствуя возникновению желудочно-кишечных кровотечений.

Заживление эрозий и язв, также как и образование тромбов, напрямую зависит от уровня рН. Для агрегации тромбоцитов оптимальные значения рН желудка должны быть выше 5,0-6,0.

При значениях рН желудка ниже 5,0 наблюдается лизирование тромбов вследствие комбинированного влияния пепсина и соляной кислоты. Отсюда вытекает, что ИПП потенциально способны не только остановить кровотечения, обусловленные эрозивно-геморрагическими изменениями СО желудка, но и предупредить их повторное возникновение.

Докладчик приводит в своем выступлении результаты исследования, целью которого было изучение эффективности применения пантопразола (Контролок) в целях заживления эрозивно-геморрагических повреждений СО желудка, обусловленных приемом АСК.

В целях эндоскопической оценки тяжести повреждений СО желудка приемом НПВП и АСК использовалась шкала (Lanza score), где 0 – отсутствие эрозий и геморрагий; 1 – единичные эрозии и геморрагии; 2 – от 2 до 10 эрозий или подслизистых геморрагий; 3 – более 10 эрозий или подслизистых геморрагий; 4 – язвы – глубокие повреждения СО желудка более 5 мм в диаметре.

Данное исследование было проведено сравнительным методом у больных с эрозивно-геморрагическими повреждениями СОЖ путем эндоскопической оценки состояния СО желудка через 7 дней приема пантопразола (Контролок) из расчета 40 мг/сутки (1-я группа) без отказа от приема АСК или только отказом от приема АСК без назначения ИПП – 2-я группа.

Исследование проводилось в НИИ кардиологии и внутренних болезней г. Алматы. Все пациенты наблюдались амбулаторно. При входной эндоскопии всем пациентам проводилось гистологическое исследование на наличие Нр (биоптаты из антрального отдела желудка на расстоянии 6 см от привратника).

В исследовании приняли участие 40 (из 97 обратившихся за помощью) пациентов с диагнозом ИБС, получавших по назначению кардиолога препарат ацетилсалициловой кислоты по 75 или 100 мг в сутки. Они обратились с жалобами на болевые ощущения в эпигастральной области и/или диспептические жалобы.

У всех этих пациентов эндоскопически установлены эрозивные, геморрагические и эрозивно-геморрагические повреждения СО желудка.

Было установлено, что у 57 пациентов имело место сочетание приема АСК с Нр-инфекцией (гистологические исследования проведены в лаборатории НИИКиВБ (к. м. н. З. В. Тахаев)). Данным пациентам было рекомендовано временно прекратить прием АСК и была назначена эрадикационная терапия по секвентальной схеме (ИПП 80 мг + АМО 1000 мг 2 р/день 5 дней и ИПП 40 мг + РОК по 150 мг 2 р/день 5 дней).

Все 40 пациентов имели желудочную симптоматику, из них обратились с жалобами на ЭБС – 27 человек (15 пациентов первой группы, 12 – второй), с жалобами на ПДС – 13 человек (5 человек первой группы, 7– второй).

В результате исследования было установлено, что применение пантопразола (Контролок) с продолжающимся приемом АСК способствовало полному исчезновению эрозий и геморрагий через 7 дней у 11 пациентов. В 9 случаях наблюдалось уменьшение эрозивно-геморрагических повреждений с 3-4 ст. до 1 ст. (7 человек) и со 2-3 ст. до 1ст. (2 пациента). Во 2-й группе отмечено полное исчезновение эрозий и геморрагий у 3-х пациентов, уменьшение степени эрозивно-геморрагических повреждений СО желудка с 3 ст. до 2 ст. (3 человека) и с 3 ст. до 1 ст. (2 человека), со 2 ст. до 1 ст. (5 пациентов). У 7 человек не отмечено существенных изменений СО желудка при отмене приема АСК.

Таким образом, применение ИПП пантопразола (Контролок) в суточной дозе 40 мг целесообразно использовать для эффективного лечения эрозивно-язвенных повреждений СО желудка, вызванных приемом ацетилсалициловой кислоты и НПВП (соответственно, предупреждения желудочных кровотечений) при продолжении приема АСК в малых дозах.

Как резюме своего выступления, докладчик отмечает, что эффективными средствами лечения А-гастропатий являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), профилактический прием которых показан при продолжении терапией НПВП. Перед назначением НПВП при наличии риска необходимо обследование на Helicobacter pylori, и при положительном тесте – эрадикационная терапия.

С докладом «Рациональная терапия НПВП-ассоциированной гастропатии» выступил  профессор РНИМУ им. Н. И. Пирогова (г. Санкт-Петербург), д. м. н. Андрей Владиславович Яковенко.

В нормальных естественных условиях в желудке человека на протяжении всех суток рН колеблется в пределах 1,5-2 единиц, сохраняя кислые значения, влияют на этот показатель только приемы пищи. Причем максимальные пределы кислотности можно определить примерно с полуночи до 04.00 утра. Это важный момент в вопросе подавления ночной секреции. Через определенное время после приема антисекреторного препарата кривая рН-граммы резко идет вверх.

Превышение рН показателя уровня 4 единиц означает момент начала действия препарата. Период от момента приема до достижения уровня рН = 4 называется латентным. Еще через некоторое время кривая рН так же резко падает вниз до базальных значений рН, которые наблюдались и до приема препарата. Этот период – время действия препарата.

Особенностью обоих обозначенных периодов является совершенно непредсказуемая реакция человеческого организма на прием какого-либо препарата. Продолжительность как латентного периода, так и времени действия препарата может колебаться от 3 до 12 ч.

Во многих инструкциях к ингибиторам протонной помпы (ИПП) можно прочитать: «Антисекреторный эффект наступает в течение 1-го часа, максимум через 2 ч после приема». Докладчик соглашается с этим при условии, если препарат вводится внутривенно. В таблетированной же и капсулированной формах латентный период может быть гораздо дольше, как уже было сказано выше.

Андрей Владиславович приводит еще одну выдержку из инструкции: «Однократный прием в сутки обеспечивает быстрое и эффективное угнетение дневной и ночной желудочной секреции, достигающее своего максимума через 4 дня и исчезающее к исходу 3-4-го дня». Однако ни один антисек-реторный препарат не назначается 1 раз в 3 дня. Препарат назначается как минимум 2 раза в сутки, это обусловлено механизмом секреции соляной кислоты в желудке.

На базолатеральной мембране просвета желудка находится ряд рецепторов, среди них ацетилхолиновые Н3, гистаминовые h2 и гастриновые рецепторы, возбуждение которых вызывает усиление секреции соляной кислоты. Среди препаратов, блокирующих данные гастриновые рецепторы, – гастроципин, который в развитых странах давно не применяют как антисекреторный препарат, так как, по имеющимся на сегодняшний день данным, он не оказывает никакого эффекта на рН; h2-блокаторы, которые обладают довольно неплохим эффектом, однако заблокировав только один вид рецепторов, невозможно полностью подавить секрецию соляной кислоты.

Конечный этап секреции осуществляет большая белковая молекула – Н+/К+-АТФаза, или протонная помпа. Данная молекула «закачивает» ионы водорода в просвет желудка, которые соединяются с ионами хлора, образуя соляную кислоту. Особенность строения данной молекулы и ее физиологической активности заключается в сроке ее жизни, который составляет 30-72 ч, т. е. однократное применение препарата ИПП результата не дает. Срок действия ИПП за счет такого короткого периода жизни данного белка резко сокращается. Кроме того, любой препарат данной группы блокирует лишь 1/3 молекул протонной помпы, т. е. часть, функционирующую в период действия препарата.

Как только действие препарата прекращается, секреция соляной кислоты восстанавливается. Помимо этого, в цитоплазме находятся так называемые неактивные помпы, которые после блокады активных помп могут встраиваться в мембрану клетки и продолжать свою работу. Все эти механизмы обусловливают действие ИПП и h2-блокаторов не более 12 ч.

В данное время используются 5 препаратов группы ИПП, весьма схожих по фармакодинамике. Соответственно, ожидать большой разницы между их эффектами не приходится. Однако докладчик отмечает уникальный в своем роде препарат пантопразол (Контролок), который вырывается вперед по следующим показателям: препарат блокирует протонную помпу за счет химических связей – цистеина 813 и цистеина 822. Все ИПП блокируют помпу в позиции 813, на поверхности белковой молекулы.

Цистеин 822 находится глубоко внутри белковой молекулы, и поэтому в этой позиции его связь становится необратимой. Поверхностные же связи являются обратимыми. Еще одной особенностью пантопразола (Контролок) является его максимальная активность после первого приема, которая не изменяется с последующими его приемами. Эффективность других ИПП достигает своего максимума только через 4-5 дней после приема. Несомненным плюсом пантопразола (Контролок) является и отсутствие его взаимодействия с другими препаратами, что обусловливает возможность назначения данного препарата на фоне применения многих других лекарственных средств (антикоагулянты, НПВП и т. д.).

Термин «НПВП-гастропатии» был введен в 1986 г., однако он до сих пор отсутствует в МКБ. Термин применяется для четкого обозначения эрозивно-язвенных поражений, связанных с приемом НПВП. По данным Американской ассоциации ревматологов, 5% населения планеты принимают НПВП, и частота эрозивно-язвенных повреждений, перфораций и развития кровотечения у них достигает 40%. В сравнении с общей популяцией, эрозивно-язвенные поражения у людей, регулярно принимающих НПВП, встречаются в 4 раза чаще.

Эндоскопически определяют острые, обычно множественные эрозии или язвы, локализованные преимущественно в антральном отделе желудка, реже в колорическом канале 12-перстной кишки. Особенностью НПВП-гастропатий является их мало- или асимптоматическое течение, отсутствие болевого синдрома. Зачастую первым проявлением патологии становятся осложнения. Имеется склонность к заживлению при отмене НПВП.

В соответствии с европейскими рекомендациями пациенту, принимающему НПВП, необходимо еженедельное проведение анализа крови или анализа кала на скрытую кровь. На сегодняшний день не существует четких рекомендаций по ведению больных с эрозивно-язвенными поражениями, развившимися на фоне приема НПВП. Одна из рекомендаций Европейского консенсуса заключается в том, что применение ИПП у пациентов, принимающих клопидогрел, допустимо только в случае наличия явных патологий со стороны желудка, которые не контролируются h2-антагонистами. Пантопразол (Контролок) показал себя как единственный препарат группы ИПП, прием которого не увеличивает частоту развития повторного инфаркта миокарда (ИМ).

H2-блокаторы, по мнению докладчика, должны быть препаратами резерва для тех больных, у которых наблюдаются аллергические реакции на ИПП, либо для тех пациентов, кто не отвечает на прием препаратов этой группы.

Доцент кафедры терапии и клинической фармакологии МГМСУ, к. м. н. Антон Сергеевич Скотников, г. Москва, представил доклад «Фундаментальные основы коморбидности: болевой синдром у пациента с сочетанной патологией».

Коморбидный пациент – пациент с наличием одновременно 2-х и более заболеваний, каждое из которых может стать причиной смерти. Определение коморбидности было введено во врачебную практику 40 лет назад. Сегодня согласно клинической классификации выделяют причинную, осложненную, гетерогенную, неуточненную и случайные виды коморбидности.

Причинная коморбидность вызвана параллельным поражением тех или иных органов и систем, которое обусловлено единым патологическим агентом. Докладчик обращает внимание аудитории на то, что 40% таких больных имеют избыточную массу тела, подавляющее большинство пациентов – курящие, злоупотребляющие алкоголем, и данные факторы риска, взаимодействуя друг с другом, ухудшают прогноз пациента в 16 раз при наличии у него гипертонии, дислипидемии и пр.

Осложненная коморбидность является результатом основного заболевания и проявляется в виде поражения тех или иных органов-мишеней. Например, системное воспаление в результате запущенных случаев осложненного течения сахарного диабета, несомненный иммунодефицит у пациента с хронической почечной недостаточностью и многими другими гнойно-воспалительными осложнениями тех или иных локализаций.

Гетерогенная коморбидность проявляется при вынужденном воздействии врача на пациента теми или иными заранее опасными медицинскими или диагностическими процедурами. Например, к данному состоянию может привести длительный прием системных таблетированных глюкокортикостероидных препаратов. Данная коморбидность проявляется, прежде всего, в полипрагмазии, при которой все принимаемые пациентом препараты метаболизируются в системе цитохрома р450, инактивируют или индуцируют эффекты друг друга, вызывая те или иные побочные эффекты, спрогнозировать которые невозможно.

Неуточненная коморбидность предполагает наличие единых патогенетических механизмов развития заболеваний, но требует подтверждения этой гипотезы.

Случайная коморбидность заключается в, казалось бы, алогичном сочетании тех или иных заболеваний.

Встречаемость коморбидности выше у мужчин, чем у женщин, у пациентов пожилых и старческого возраста встречаемость коморбидности практически 100%.

Коморбидность – это универсальный механизм тканевого поражения, который затрагивает практически все ткани и системы организма. Воспаления у данных пациентов встречаются намного чаще при курении, поэтому курение сегодня можно рассматривать как некий независимый триггер определенных воспалительных заболеваний коморбидного пациента.

Именно через воспаление можно объяснить наличие хронической обструктивной болезни легких у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, остеопорозом и т. д., встречаемость воспалений у соматических больных огромна – она составляет до 80%, являясь в некоторых случаях причиной смерти пациента. Локализация воспалений может быть различна, но чаще всего это мочеполовая система и органы дыхательной системы.

5-летняя выживаемость больных, у которых имеется какая-либо сопутствующая патология, с острой болью, перетекающей в хроническую, резко падает по сравнению с более молодыми пациентами, состояние которых соматически не отягощено. В структуре лечебно-профилактических учреждений по сей день используются устаревшие обезболивающие препараты, что наряду с несвоевременным назначением адекватного обезболивания приводит к повышению вероятности перехода острой боли в хроническую.

Выбор НПВП должен зависеть от многих позиций. Должно иметь место сбалансированное влияние на ингибирование циклооксигеназы, для чего должен использоваться высокоселективный препарат, способный отдельно блокировать циклооксигеназу-1, циклооксигеназу-2, потому что у такой изолированной блокады есть определенные преимущества как с позиции эффективности, так и с позиции безопасности. В частности, ярко демонстрирует эту сбалансированную блокаду лорноксикам (Ксефокам).

В проведенных исследованиях было показано, что активность циклооксигеназы-1 и -2 под действием лорноксикама уменьшается и примерно сопоставимо с таковой при изолированном воздействии. Кроме того, этот препарат демонстрирует хорошую антимедиаторную активность, снижая белки острой фазы воспаления. Сбалансированное ингибирование циклооксигеназных систем приводит к улучшению показателей безопасности, и в первую очередь в области желудочно-кишечного тракта и его верхних отделов.

Совершенно очевидно, что для оптимизации обезболивающего эффекта использоваться должен препарат, оказывающий максимально быстрое действие и при этом максимально быстро выводимый из организма. Это свойство, помимо прочего, также демонстрирует лорноксикам (Ксефокам). Докладчик приводит результаты мета-анализа, которые показывают, что лорноксикам (Ксефокам) поддерживает самый высокий профиль эффективности в отношении обезболивания среди других анализируемых препаратов (опиоидными анальгетиками, морфином, диклофенаком и пр.).

Для всех НПВП свойственно такое понятие, как прогипертензивный эффект, т. е. некоторое повышение артериального давления в результате их применения в силу механизмов, связанных с ингибированием простагландинов. Самыми незначительными прогипертензивными эффектами обладают современные анальгетики, в том числе лорноксикам (Ксефокам). Кроме того, нельзя забывать, что многие НПВП оказывают негативное воздействие на хрящевую ткань. Выбор в этом случае должен падать на те препараты, которые при остеопорозе, остеоартрозе способствуют утолщению хряща и оказывают определенный хондропротекторный эффект. Данные собственных исследований позволяют докладчику и в этом случае демонстрировать преимущества лорноксикама (Ксефокам).

Среди побочных эффектов лорноксикама (Ксефокам) Антон Сергеевич отмечает в первую очередь диспептические проявления, однако если сравнить эти проявления на фоне лорноксикама (Ксефокам) с таковыми на фоне других НПВП, то в среднем их частота намного ниже.

Проблема боли у сосудистых больных – это проблема, связанная, в том числе с остеопоротическими переломами. Безусловно, нормальная компенсация той или иной сосудистой патологии невозможна без нормального анальгетического эффекта у пациентов с остеопорозом. Данные пациенты – опять же коморбидные больные, с перенесенными инсультами в анамнезе, ИМ, сахарным диабетом, и пр. Сегодня в патогенезе остеопороза огромная роль отводится мультифокальному атеросклерозу и существует васкулярная концепция развития и прогрессирования остеопороза, что объясняется нарушением питания и трофики костной ткани.

Одними из способов лечения и профилактики остеопороза являются увеличение количества активных остеобластов, уменьшение резорбции костной ткани или заместительная терапия препаратами кальция. Стоит отметить, что кальция, получаемого пациентом только с продуктами питания, недостаточно. Не рекомендует докладчик и применение устричного кальция путем назначения определенных БАДов, т. к. в этом случае имеются примеси токсичных металлов и большое количество противопоказаний.

Альтернативой на сегодняшний день служат комбинированные препараты кальция и витамина D3. Наибольшую биодоступность кальций имеет в соединении карбонат кальция, представленном в препарате Кальций-Д3 Никомед. Витамин D3 отвечает за синтез более 50 генов, за клеточную пролиферацию, участвует в иммунном ответе, в синтезе тех или иных провоспалительных цитокинов, ингибирует активность ФНО-альфа, предотвращает гипертрофию левого желудочка, замедляет атеросклероз.