А. В. Мурашко, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, заведующий отделением патологии беременных Клиники акушерства и гинекологии имени В. Ф. Снегирева, г. Москва

Прежде чем говорить о патологии, необходимо вспомнить о физиологических изменениях, происходящих в организме женщины при беременности. К примеру, известно, что во время беременности происходит некоторое снижение гемоглобина. Однако встречается и истинная анемия у беременных, связанная с повышенным потреблением плодом микронутриентов из материнского организма. Изменения лабораторных показателей при физиологической беременности представлены на рис. 1.Нормальное функционирование печени при беременности может сопровождаться эритемой ладоней, сосудистыми звездочками, повышением активности щелочной фосфатазы в 1,5 раза, умеренным повышением уровня холестерина, α-1 и α-2 глобулинов. Однако необходимо помнить, что 3-5% всех беременностей осложняются патологическими изменениями со стороны печени.

Условно выделяют заболевания печени, которые связаны с беременностью, не связанные с беременностью, а также заболевания, не связанные с беременностью, но развившиеся во время нее. К первой группе относятся чрезмерная рвота беременных, внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ), преэклампсия и эклампсия, HELLP синдром, острая жировая печень беременных. Заболевания, не связанные с беременностью – это, как правило, хронические заболевания печени, предшествующие беременности (цирроз печени любой этиологии, портальная гипертензия, хронический гепатит В, С, D, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона). К заболеваниям печени, развивающимся во время беременности, относятся острый вирусный гепатит, лекарственный гепатит, синдром Бадда-Киари, токсический гепатит, острый холестаз, обусловленный билиарной обструкцией.

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) – редкое заболевание печени, развивающееся только во время беременности (II-III триместре), исчезающее сразу после родов. Этиология ВХБ на сегодня до конца не понятна, хотя существуют некоторые предположения, например, определенная генетическая предрасположенность.

Частота встречаемости ВХБ составляет 1/1000 – 1/10000 беременностей. Заболевание характеризуется обязательным наличием кожного зуда и изменений печеночных проб, носит рецидивирующий характер при повторных беременностях (21-70%), приеме гормональных контрацептивов. Чаще развивается у женщин более старшего возраста, при многоплодной беременности, при наличии в анамнезе холестаза, при употреблении пероральных контрацептивов. Прогноз для матери, как правило, благоприятный. Прогноз для плода определяется развитием хронической плацентарной недостаточности, преждевременных родов, дистресса и внутриутробной гибели плода.

Патогенез ВХБ:

• нарушение транспортировки желчи на уровне гепатоцита и желчных капилляров;
• уменьшение поступления желчи в 12-перстную кишку;
• врожденные дефекты внутриклеточных транспортных белков в мембране гепатоцитов;
• нарушение метаболизма желчных кислот.

Этиология ВХБ мультифакторна: играют роль как генетические особенности, так и гормональные изменения во время беременности и факторы окружающей среды. Происходят мутации в ключевых переносчиках фосфолипидов через канальцевую мембрану, таких как АТФ-зависимые транспортные белки ABCВ4 (кодирует белок множественной лекарственной резистентности-3 MDR-3) и ABCВ11 (кодирует насос экспорта желчных кислот BSEP). Мутации ведут к развитию повышенной чувствительности к эстрогенам, вследствие чего нарушается сульфатирование и транспорт желчных кислот. Воздействие эстрогенов приводит к снижению проницаемости мембран гепатоцитов и поступления желчных кислот в печень.

Доказательства роли стероидных гормонов в генезе ВХБ:

• Ингибируют экспортный насос желчных кислот.
• Развитие ВХБ преимущественно в III триместре беременности, когда концентрация эстрогенов максимальна.
• Более частое развитие при многоплодной беременности.
• Рецидив холестаза при приеме эстроген- и прогестерон-содержащих контрацептивов.
• Исчезновение сразу после родоразрешения, когда уровень гормонов нормализуется.
• Более частое развитие при применении прогестерон-содержащих препаратов во время беременности.
• Описано развитие тяжелого ВХБ после проведения стимуляции яичников и ЭКО.

Выделяют следующие факторы риска развития ВХБ: этническая принадлежность (несколько более высокая частота развития у жителей Латинской Америки), семейный анамнез, хронический гепатит С, наличие ВХБ в предшествующие беременности, многоплодная беременность, материнский возраст более 35 лет, зимнее время года, низкая концентрация селена в сыворотке крови.

Клинические признаки ВХБ:

• Кожный зуд:
— чаще начинается на 25-32 неделях беременности;
— преобладает на ладонях и стопах;
— усиливается в ночное время;
— может предшествовать развитию лабораторных признаков на 4 недели;
— при повторных беременностях рецидивирует в 40-60%;
— исчезает вскоре после родов (обычно в течение 48 ч);
— предположительно вызывается накоплением желчных кислот в коже.
• Желтуха:
— отмечается в 10-25% случаев;
— может развиваться в течение 4 недель от момента появления кожного зуда.
• Стеаторея вследствие мальабсорбции жиров.
• Расчесы, тошнота, рвота, нарушения сна, раздражительность.

В 20% случаев от всех ВХБ встречаются редкие формы заболевания, характеризующиеся началом ВХБ в раннем периоде беременности, зудом кожи без изменений печеночных ферментов, обострением ВХБ после родов.

Лабораторные признаки ВХБ:

• Повышение концентрации желчных кислот в 10-25 раз с нарушением их соотношения:
— нет общепринятых норм концентрации ЖК в разные триместры беременности, в среднем норма 1,8-6,5 мкмоль/л;
— при ВХБ концентрация ЖК превышает 10 мкмоль/л.
• Повышение активности АСТ, АЛТ у 60% больных:
— чаще в пределах 2-кратного превышения ВГН;
— иногда достигает 10-20 норм.
• Повышение активности ГГТ и ЩФ.
• Повышение концентрации билирубина обычно менее 6-кратного превышения ВГН.
• Отношение холевая/дезоксихолевая кислота >1,5.
• Глютатион-S-трансфераза – новый возможный маркер ВХБ.

Для верификации диагноза ВХБ проведение биопсии печени, как правило, не требуется, однако она показывает центрилобулярный холестаз без некрозов, признаков воспаления и желчных пробок в гепатоцитах и канальцах.Как уже было сказано, прогноз для матери при ВХБ, как правило, благоприятный. Могут развиваться послеродовые кровотечения в связи с дефицитом витамина К. Существует более высокий риск холелитиаза в дальнейшей жизни и лекарственного холестаза. К осложнениям со стороны плода относятся хроническая плацентарная недостаточность, преждевременные роды, нарушения сердечного ритма, окрашивание околоплодных вод меконием, дистресс плода, перинатальная гибель плода (почти 10%).

Родоразрешение на сроках до 37 недель позволяет вдвое снизить перинатальную смертность (перинатальная гибель плода в 90% случаев развивается после 37 недель беременности). Смерть плода не связана с хронической плацентарной недостаточностью, так как отсутствуют признаки задержки роста.
В исследованиях на крысах показано, что избыток солей таурохолевой кислоты провоцирует аритмии и нарушает сократимость миокарда. Предполагается, что перинатальная гибель плода развивается вследствие острых нарушений ритма. Избыток желчных кислот приводит к констрикции хорионических вен, что сопровождается резким снижением кровоснабжения плода и асфиксией.

Считается, что избыток холевой кислоты может приводить к стимуляции экспрессии рецепторов окситоцина, повышению сократительной активности миометрия, что влечет за собой преждевременные роды.

Методы обследования:

1. Анализ крови на RW, HBs Ag, HCB, ВИЧ.
2. Общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов.
3. Гемостазиограмма.
4. Биохимический анализ крови.
5. Общий анализ мочи.
6. УЗ-исследование органов брюшной полости.
7. УЗ-исследование плода.
8. Допплерометрия.
9. Кардиотокографическое исследование.

Используемый при лечении ВХБ активированный уголь абсорбирует желчные кислоты, снижает уровень билирубина, однако не влияет на уровень аминотрансфераз, интенсивность зуда, и не способствует пролонгированию беременности. Поэтому на сегодняшний день такая методика потеряла актуальность. Также в свое время достаточно перспективным казался колестирамин, который связывает желчные кислоты и нарушает их абсорбцию в подвздошной кишке.

Однако он не оказывает влияния на АСТ, АЛТ, желчные кислоты, кроме того, имеет большое количество побочных эффектов (тошнота, рвота, запор, диарея, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов). S-аденозил-L-метионин снижает уровни трансаминаз, билирубина и токсичных желчных кислот, уменьшает интенсивность кожного зуда, однако он менее эффективен в сравнении с урсодезоксихолевой кислотой, не влияет на частоту преждевременных родов, не пролонгирует беременность и неудобен в применении.

На сегодняшний день урсодезоксихолевая кислота (УДХК) считается основным патогенетическим средством, используемым в терапии ВХБ. УДХК повышает экспрессию переноcчиков MDR-3, MDR-4, ABCB11, повышает секрецию эндогенных токсичных желчных кислот, таким образом снижает их уровень в сыворотке крови, замещает собой токсичные желчные кислоты, защищает холангиоциты от воздействия цитотоксичных гидрофобных желчных кислот, уменьшает апоптоз, индуцированный желчными кислотами, снижает концентрацию метаболитов прогестерона. Однако и этот препарат не влияет на частоту внутриутробной гибели плода.

Частота преждевременных родов, окрашивания меконием околоплодных вод, асфиксии повышается при уровне желчных кислот более 40 мкмоль/л. Связь концентрации желчных кислот с частотой внутриутробной гибели плода не установлена.

При ведении беременных с ВХБ рекомендовано мониторирование плода дважды в неделю, что позволяет выявить нарушение сердцебиения, однако не позволяет прогнозировать внутриутробную гибель плода. Считается, что риск внутриутробной гибели плода перевешивает риск развития респираторного дистресс-синдрома.

Показаниями к родоразрешению до 37 недель являются мучительный некупирующийся кожный зуд у матери и внутриутробная гибель плода в анамнезе.

ВХБ необходимо дифференцировать с обтурационной желтухой, холестатической формой ОВГ, лекарственным гепатитом, хроническими заболеваниями печени (дебют во время беременности) – первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом.