Целью рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования Systolic Hypertension – Europe (Lancet 1997; 350: 757-764) являлось изучение влияния антигипертензивной терапии, проводимой нитрендипином в монотерапии и в комбинации с ИАПФ и диуретиками при ИСАГ, на предупреждение  и лечение деменции.

Результаты:

Средний период наблюдения с 2,0 до 3,9 лет. В ходе наблюдений САД/ДАД было на 7,0/3,2 мм рт. ст. выше у 1417 пациентов контрольной группы, чем у 1485 пациентов, отобранных для активного лечения.

Длительная антигипертензивная терапия пациентов основной группы в сравнении с терапией пациентов контрольной группы сократила риск возникновения у них деменции на 55% (с 7,4 до 3,3 случаев на 1000 пациентов, 43 против 21 случая, р<0,001). После корректировки по параметрам пола, возраста, образования и исходного АД, относительный коэффициент опасности, связанный с использованием нитрендипина, составил 0,38 (95% от доверительного интервала, 0,23–0,64; р<0,001). Лечение 1000 пациентов в течение 5 лет может предотвратить 20 случаев деменции (95% доверительный интервал 7–33).

Вывод:

Длительное наблюдение за пациентами, участвующими в исследовании Syst-Eur подтверждает, что антигипертензивная терапия блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда нитрендипином защищает пациентов пожилого возраста, страдающих ИСАГ от возникновения деменции.

Одним из осложнений артериальной гипертензии является повышенный риск развития сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. Ввиду увеличения продолжительности жизни населения по всему миру, профилактика и лечение деменции – одна из основных проблем здравоохранения. В случае с пациентами, отобранными для проведения исследования Syst-Eur мы отметили, что применение антигипертензивной терапии с использованием нитрендипина по сравнению с плацебо сократило количество случаев деменции на 50%, с 7,7 до 3,8 случаев на 1000 пациентов (21 против 11 случаев, р=0,05). Тем не менее Колинс и МакМахон предположили, что наша оценка положительного влияния антигипертензивной терапии имела ограниченную ценность из-за того, что общее количество случаев выявления деменции в обоих группах составило 32.

4 февраля 1997 г. исследование Syst-Eur было преждевременно завершено в связи с достижением значительных успехов относительно профилактики развития инсульта по результатам второго промежуточного анализа в сравнении с первичной точкой исследования. Было продолжено лечение пациентов в обеих группах в исследовании Syst-Eur 2 с целью выявления деменции у пациентов группы активного лечения, по сравнению с теми, кто получал активное лечение только после запуска Syst-Eur 2.

Материалы и методы

Исследуемые пациенты до начала терапии не страдали деменцией; минимальный возраст пациентов составил 60 лет. Систолическое АД составляло при поступлении от 160 до 219 мм рт. ст, а диастолическое АД – ниже 95мм рт. ст.

Антигипертензивная терапия была начата сразу после проведения рандомизации пациентов в группе активного лечения, в контрольной плацебо-группе активная терапия проводилась после завершения Syst-Eur 1. Терапия проводилась блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда нитрендипином (10–40 мг/день), с добавлением при недостаточном эффекте эналаприла малеата (5–20 мг/день), гидрохлоротиазида (12,5–25 мг/день).

Исследователи Syst-Eur, принимающие участие в проекте, должны были проверить своих пациентов на наличие когнитивных нарушений, используя шкалу-опросник MMSE (Mini-Mental State Examination). Диагностика деменции была основана на критериях Диагностического и статистического руководства психических расстройств (доработанное Третье Издание DSM-III-R), которое на период начала Syst-Eur (1988) являлось общепринятым стандартом. Если критерии DSM-III-R12 подтверждали наличие когнитивных расстройств, то проводилась компьютерная томография головного мозга (КТ), исследование по шкале Хачинского. С целью определения функционального состояния пациентов велась запись повседневной деятельности (ADL показатель) в начале исследования и затем ежегодный осмотр.

Результаты

В 106 центрах 19 стран Европы под наблюдением находились 2902 пациента. На период распределения по группам (группа плацебо (n=1417) и группа активного лечения (n=1485)) все пациенты имели равные показатели состояния здоровья, средний возраст составил 68 лет (в диапазоне от 60 до 92 лет).

У 764 пациентов (26,3%) ранее имели место сердечно-сосудистые осложнения. 17 пациентов, отобранных в группу плацебо (1,2%), и 20 пациентов из группы активного лечения в анамнезе перенесли инсульт. Средний период наблюдений от даты распределения по группам составил 3,9 лет (интерквартильный размах [IQR],
2,8–5,6 лет).

Общий уровень случаев деменции был зафиксирован на уровне 5,2 случаев на 1000 пациенто-лет (таблица 1). Случаи возникновения деменции в ходе длительного антигипертензивного лечения сократились на 55% (95% ДИ 24–73%) по сравнению с контрольной группой (3,3 против 7,4 случаев на 1000 пациенто-лет, р<0,001). Исходя из представленных данных по контрольной группе, 1000 пациентов должны проходить лечение в течение 5 лет для предотвращения 20 новых случаев деменции (95% ДИ 7–33 случаев).

Согласно результатам исследования, нарушения когнитивной функции зависят от возраста, уровня образованности, пола и длительности АГ. Риск развития когнитивных нарушений был менее выражен у более образованных пациентов и у мужчин. Риск развития составил 2,10 (95% ДИ 1,76–2,50; р<0,001) на каждые 5 лет, 1,39 (95% ДИ 1,08–1,81; р=0,01) при повышении ДАД на каждые 5 мм рт. ст., 0,88 (95% ДИ, 0,82–0,95; р<0,001) на каждый дополнительный год образования и 0,53 (95% ДИ, 0,27–1,03; р=0,06) для мужчин по сравнению с женщинами.

Комментарии

Антигипертензивная терапия блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда нитрендипином сократила количество возникновения случаев деменции на 55%. Таким образом, лечение 1000 пациентов в течение 5 лет может предотвратить 20 случаев деменции сосудистого и смешанного генеза.Также снижается риск развития болезни Альцгеймера. Данные исследования предполагают, что гипертензия и факторы развития атеросклероза могут повлиять на развитие не только сосудистой деменции, но и дегенеративной деменции. Вероятность болезни Альцгеймера у людей старше 90 лет была выше у женщин, чем у мужчин, в то время как сосудистая деменция независимо от возраста чаще встречалась у мужчин.

В процессе старения мозг теряет свою способность регулировать внутриклеточный кальций, что вызывает целый ряд клеточных нарушений и, в конце концов, приводит к апоптозу клеток. Изменения в кальциевом гомеостазе являются причиной старения головного мозга и развития болезни Альцгеймера.

У пациентов с дегенеративной деменцией þ-амилоид может стать причиной повышения концентрации интраневрального свободного кальция и, вследствие этого, может сенсибилизировать мозг к действию нейротоксинов, таких как провоспалительные вещества или прооксиданты. Предположение о возможности влияния нитрендипина на ЦНС также подтверждается тем, что он проходит гематоэнцефалический барьер и снижает распад нейромедиаторных моноаминов, нейротрансмиттеров, дефицит которых особенно выражен при дегенеративной деменции. Нитрендипин хорошо накапливается в отделах головного мозга, наиболее подверженных изменениям при болезни Альцгеймера: кора, таламус и гиппокамп.

Таким образом, помимо достижения стойкого целевого уровня АД на фоне применения нитрендипина, отмечается снижение риска развития деменции на 55%.  Данный факт имеет важное значение в связи с увеличением продолжительности жизни населения по всему миру, а деменция и болезнь Альцгеймера являются одной из основных причин инвалидности. Максимальный эффект наблюдается в случае проведения лечения пациентов с высоким риском заболевания.

Ввиду растущей совокупности доказательств того, что сосудистые факторы увеличивают риск дегенеративной деменции, мы считаем необходимым проведение непосредственного сравнения действия блокаторов кальциевых каналов с другими антигипертензивными препаратами в отношении возможности профилактики когнитивных расстройств. Это поможет решить вставшие перед человечеством вопросы и снизить социальные и экономические потери.

Irene Gavras, MD, HaralambosGavras, MD, FRCP, Boston, Mass
В Казахстане зарегистрирован и ввезен представитель БКК нитрендипин – препарат «Нитресан», таблетки 10, 20 мг № 30 Представительства «PRO.MED.CS.Praha a.s.».

Francoise Forette,MD; Marie-LaureSeux, MD; JanA. Staessen, MD, PhD; LutgardeThijs,MSc; Marija-Ruta Babarskiene,MD; SperantaBabeanu,MD; AlfredoBossini,MD;RobertFagard,MD; BlasGil-Extremera,MD; TovioLaks,MD; ZhannaKobalava,MD; CinziaSarti,MD; JaakkoTuomilehto,MD; HannuVanhanen,MD; JohnWebster,MD; YairYodfat,MD; WillemH.Birkenhager,MD; fortheSyst-EurInvestigators