К. А. Зординова, Институт последипломного образования
КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова, г. Алматы

Мы больше привыкли воспринимать гистамин – главный медиатор аллергической реакции – как проявление таких типичных для аллергии симптомов: отек и высыпания на коже, ринорея, зуд и чихание. Последние исследования подтверждают наличие у гистамина еще одного очень важного нового свойства, которое было обнаружено лишь в конце прошлого века – воспалительного эффекта.

На текущий день известно, что взаимодействуя с гистаминовыми рецепторами I типа (Н1-гистаминовые рецепторы), расположенными на поверхности клеток эндотелия кровеносных сосудов, гистамин приводит к активации белка, получившего название нуклеотидный (или ядерный) фактор каппа-бета (NF-kB). Он запускает синтез провоспалительных медиаторов, в том числе молекул адгезии, при помощи которых эозинофилы устремляются в очаг аллергической реакции. Этот каскад аллергических реакций и получил название аллергического воспаления.

Для полноты понимания клиницистам следует обратить внимание на следующее: даже при отсутствии гистамина рецептор проявляет базальную активность («конститутивная рецепторная активность»). Гистамин, связываясь с рецептором, «закрепляет» его в форме активной конформации и активная конформация начинает преобладать над неактивной. В результате базальной и стимулированной гистамином активности Н1-рецептора повышается активность ядерного фактора NF-kB (1, 8).

Как показали дальнейшие исследования, антигистаминные препараты, удерживая в неактивном состоянии гистаминовые рецепторы I типа, препятствуют активации NF-kB и возникновению аллергического воспаления. В настоящее время противовоспалительное действие уже доказано в клинических исследованиях у антигистаминных препаратов 2-го поколения. Однако встает вопрос: какие антигистаминные препараты обладают наиболее выраженным противовоспалительным эффектом?

Как продемонстрировали результаты клинических исследований, выраженность противоаллергического и противовоспалительного эффектов напрямую зависит от того количества Н1-гистаминовых рецепторов, которое способен заблокировать антигистаминный препарат, т.е. от так называемой «оккупации» рецепторов. Этот показатель, в свою очередь, зависит от той концентрации, в которой антигистаминный препарат накапливается на поверхности клеток, где расположены гистаминовые рецепторы. Глубокие исследования на молекулярном уровне доказали, что способность накапливаться на поверхности клеток связана с объемом распределения препарата. Так, Поллезин (левоцетиризин) имеет самую низкую степень распределения (0,4 л/кг) по сравнению с другими антигистаминными средствами и не проникает внутрь клетки. Это определяет очень важное свойство лекарства – высокую эффективность действия.

Чем выше сродство Н1-антигистаминных препаратов к Н1-рецептору, тем сильнее выражено их подавляющее действие на зависимое от активации NF-kB образование провоспалительных медиаторов и на клинические проявления, с ними связанные. Еще одна важная характеристика рецепторов, обеспечивающая лучший терапевтический эффект, — это занятость рецепторов. К примеру, через 4 и 24 часа после приема Поллезина занятость составляет 90 и 57%, для фексофенадина – 95 и 24%, для дезлоратадина — 71 и 43% (1). Избирательность препарата в отношении Н1-гистаминовых рецепторов в два раза выше по сравнению с цетиризином (7).

Выраженная способность Поллезина тормозить спонтанную и стимулированную гистамином активность NF-kB объясняет его угнетающее действие на секрецию медиаторов аллергического воспаления (9, 10). Этим объясняется лечебное действие – уменьшение заложенности носа, благоприятное влияние на течение бронхиальной астмы, зудящих дерматозов, крапивницы и др. (10).

Одним из наиболее объективных способов оценки влияния антигистаминных препаратов на выраженность аллергической воспалительной реакции в клинических условиях является использование метода термографии лица. Как известно, локальное повышение температуры тела, наряду с болью, гиперемией, отеком и нарушением функции, – один из признаков воспаления. Соответственно, измерив температуру в полости носа на фоне применения различных антигистаминных препаратов, можно оценить степень их влияния на выраженность воспалительной реакции.

В 2006 г. группа исследователей из Института токсикологии и экспериментальной медицины им. Йозефа Фраунгофера, Германия, провела испытание, в котором сравнивалось влияние на степень выраженности воспалительной реакции, индуцированной гистамином, у препаратов левоцетиризин, фексофенадин и плацебо.

Результаты этого исследования продемонстрировали, что оба препарата достоверно подавляют воспалительную реакцию, индуцированную гистамином, оцененную по результатам термографии лица. Однако противовоспалительная активность левоцетиризина через 24 ч после его применения оказалась достоверно выше, чем у фексофенадина. Кроме того, левоцетиризин оказывал достоверно более выраженное положительное влияние на качество жизни пациентов (3, 4, 5).

В настоящее время остро поднимается вопрос о новых возможностях противовоспалительной терапии в комплексном лечении ряда заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергические и неаллергические риниты, крапивница, зудящие дерматозы и другие. Поллезин оказывает влияние на зависимое от активации NF-kB образование провоспалительных посредников. О противовоспалительной активности препарата можно судить по его способности достоверно (p<0,05) снижать количество эозинофилов; эффекторных Т-хелперов (CD4+CD29+); Т-клеток, продуцирующих межклеточные молекул адгезии (T-клетки ICAM-1-CD4+CD54+) и IL-12 (T-клетки IL-12 Rb1-CD4+CD212+).

Доказаны такие противовоспалительные эффекты Поллезина, как снижение экспрессии молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), которые являются маркерами аллергического воспаления и, в частности, способствуют миграции эозинофилов в очаг воспаления. Препарат вызывает торможение миграции эозинофилов, нейтрофилов и базофилов в органы-мишени, уменьшает проницаемость капилляров и спазм гладкой мускулатуры, предупреждает развитие отека тканей.

Исследования по использованию левоцетиризина позволяют по-новому оценить роль селективных (без антихолинергического эффекта) антигистаминов при респираторных инфекциях. Основанием для изучения левоцетиризина при риновирусной инфекции послужило появление убедительных доказательств его неантигистаминовых противовоспалительных, противоаллергических эффектов.

Было подтверждено, что левоцетиризин снижает продукцию ICAM-1 — главного рецептора для риновирусов человека. Эта особенность обусловлена тем, что левоцетиризин ингибирует NF-кВ, снижает продукцию IL-8, TNF-альфа, RANTES, GM-CSF, IL-6, TLR-3 экспрессию. Препарат достоверно снижает репликацию риновирусов, по-видимому, не только за счет ICAM-1, но также за счет подавления цитоплазматического роста вирусов, включая геномную репликацию, синтез протеина, сборку и выброс вирусов (p<0,05). Левоцетиризин в 100 раз снижает титр риновирусов в назальных эпителиальных и альвеолярных (II типа) клетках человека (6, 8).

Было сделано заключение, что левоцетиризин потенциально может быть использован как для лечения риновирусной инфекции, так и для предупреждения обострения астмы.

Таким образом, Поллезин (левоцетиризин) является не просто антигистаминным, но и одновременно противовоспалительным препаратом. Это позволяет рекомендовать Поллезин как для контроля симптомов острой аллергии, так и для контроля хронического аллергического воспаления.

Литература
1. Гущин И.С. Разнообразие противоаллергического действия цетиризина // РАЖ. 2006. № 4. C. 33–44.
2. Abramovits W., Gupta A. Xyzal (levocetirizine dihydrochloride) // Skinmed. 2008, Mar-Apr; 7 (2). P. 84–85.
3. Chen C. Physicochemical, pharmacological and pharmacokinetic properties of the zwitterionic antihistamines cetirizine and levocetirizine // Curr Med Chem. 2008. 15 (21). P. 2173–2191.
4. Klimek L. Levocetirizine: from scientific evidence to a potent modern-day treatment of today’s allergic patients // Drugs Today (Barc). 2009. Mar. 45 (3). P. 213–225.
5. Strolin M. et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of levocetirizine, the R enantiomer of cetirizine, in healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. 2001. 57. P. 571–582.
6. De Esch et al. Trends Pharmacol // Sci. 2005. 26. 462.
7. Gillard M., Christophe B., Wels B. et al. H1 antagonists: receptor affinity versus selectivity // Inflamm Res. 2003, Apr. 52. Suppl 1: S49–50.
8. Leurs R., Church M. K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects // Clin Exp Allergy. 2002. 32. P. 489–498.
9. Hasala H., Janka-Junttila M., Moilanen E., Kankaanranta H. Levocetirizine and cytokine production and apoptosis of human eosinophils // Allergy Asthma Proc. 2007, Sep-Oct; 28 (5). P. 582–591.
10. Shih M.Y., Hsu J.Y., Weng Y.S., Fu L.S. Influence of cetirizine and levocetirizine on two cytokines secretion in human airway epithelial cells // Allergy Asthma Proc. 2008 Sep-Oct. 29 (5). P. 480–485.