А. И. Синопальников, Российская медицинская академия последипломного образования, А. А. Зайцев,
Главный военный клинический госпиталь им. Н. Н. Бурденко, г. Москва

По данным L. F. McCaig и соавт., в США использование «новых» макролидов (азитромицина и кларитромицина) в 1992–2000 гг. увеличилось практически в четыре раза, в то время как применение эритромицина, аминопенициллинов и цефалоспоринов сократилось. Австрийскими учеными был проведен анализ многолетней динамики потребления антибактериальных препаратов различных классов, в котором мы находим свидетельства роста назначения азитромицина на 24,7%, в то время как данный показатель у кларитромицина снизился на 9,9%.

Очевидно, что основанием для такой популярности препарата явилось осознание значения ряда ранее не изученных фармакологических свойств азитромицина (возможность применения короткими курсами), появление лекарственных форм для парентерального использования, а также расширение спектра его клинического применения, в том числе и в пульмонологической практике.

Общая характеристика азитромицина В 1981 г. руководимая Slobodan Dokic исследовательская группа фармацевтичеcкой компании «PLIVA» (Хорватия)  синтезировала новый антибиотик, отнесенный к группе полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков – азалидов, – в которой азитромицин до настоящего времени остается единственным представителем. В 1988 г. по завершении многочисленных доклинических и клинических испытаний азитромицин был выведен на мировой фармацевтический рынок; в этом же году он под торговым названием «Сумамед®» был зарегистрирован в СССР.

Характер антимикробного действия макролидов бактерио-статический, но при определенных условиях (в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика, размера инокулюма и pH среды) в отношении таких микроорганизмов, как Streptococcus  pneumoniae и Streptococcus pyogenes, возможен и бактерицидный эффект. Данное свойство наиболее выражено именно у азитромицина за счет создания высоких внутриклеточных концентраций. Кроме этого, азитромицин характеризуется наличием значимого постантибиотического и суб-МПК эффекта в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

При этом продолжительность постантибиотического эффекта против гемофильной палочки и L. pneumophila  превосходит таковую кларитромицина.Азитромицин активен в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей, при этом его значимыми отличиями являются более высокая активность против H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и наивысшая среди всех макролидов активность в отношении Mycoplasma pneumoniae. Как и другие макролиды, азитромицин не активен в отношении грамотрицательных энтеробактерий.Следует подчеркнуть, что в России до настоящего времени проблема резистентности пневмококка к макролидам не является ключевой, так как количество устойчивых штаммов не превышает 6,6%.

Активность азитромицина в отношении S. pyogenes остается высокой: частота устойчивых к антибиотику штаммов пиогенных стрептококков не превышает 7%. В отношении гемофильной палочки известно, что частота встречаемости умереннорезистентных штаммов к азитромицину в России составляет 1,5%. Фармакокинетические параметры азитромицина выгодно отличают препарат от других макролидов. В частности, азитромицин более устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока, не оказывает ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р450 (что характерно для 14-членных макролидов) и, следовательно, характеризуется низкой вероятностью лекарственных взаимодействий. Уникальными свойствами препарата являются длительный период полувыведения, составляющий в среднем 68 часов, что позволяет принимать его один раз в сутки, и высокий тканевой аффинитет.

Максимальное накопление препарата наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, полости среднего уха, придаточных пазухах носа, слизистой желудочно-кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте. Антибиотик обладает способностью накапливаться в фибробластах, альвеолярных макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах, создавая  в них концентрации, многократно превышающие таковые в сыворотке крови.

При миграции в очаг воспаления фагоциты выполняют транспортную функцию, доставляя антибиотик непосредственно к месту локализации бактерий, где под влиянием  микробных стимулов происходит выделение препарата из клеток, что позволяет создавать высокие и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина в очаге инфекции.Помимо антимикробного действия, азитромицин обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующим свойствами.

Антибиотик способен подавлять активность свободнорадикального окисления, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли альфа, при этом усиливает экспрессию противовоспалительных медиаторов. Создавая высокие концентрации в клетках-фагоцитах, азитромицин стимулирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза. Кроме этого, антибиотик обладает мукорегулирующим действием, оказывая благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секретов.

Современные макролиды (азитромицин и кларитромицин) являются одними из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Согласно данным мета-анализа, включавшего 45 клинических исследований, общая частота нежелательных явлений (НЯ) при приеме азитромицина составила 8,7%, наиболее типичными из которых являлись нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – боли и дискомфорт в животе, тошнота, диарея. В другом мета-анализе было показано, что частота отмены азитромицина из-за НЯ при лечении инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей составила 0,7% и 0,8% соответственно.

В отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не приводит к повышению уровня трансаминаз и развитию холестаза, также при его применении не отмечается удлинение интервала QT. При внутривенной инфузии азитромицин переносится лучше, чем эритромицин и кларитромицин. По безопасности применения у беременных азитромицин относится к препаратам с маловероятным риском токсического действия на плод – категория B (по классификации FDA). В отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин обладает минимальным уровнем лекарственных взаимодействий (не взаимодействует с теофиллином, карбамазепином, варфарином, рифабутином и др.).

При одновременном приеме антацидов всасывание азитромицина может нарушаться.Фармакокинетические характеристики препарата позволяют принимать азитромицин один раз в сутки и модифицировать длительность терапии при ряде нетяжелых инфекций респираторного тракта до 5- или 3-дневного курса. Такой подход позволяет добиться высокой, а подчас и абсолютной комплаентности пациента, следствием которой является прогнозируемая высокая эффективность назначенного лечения.

Привлекательность коротких курсов азитромицина также обусловлена снижением экономических затрат и уменьшением числа побочных явлений, что сопровождается улучшением качества жизни пациента. Кроме того, короткие курсы антибиотикотерапии характеризуются меньшей вероятностью селекции лекарственноустойчивых возбудителей по сравнению со стандартными по продолжительности схемами лечения. Стоит отметить, что существенных различий в фармакокинетике антибиотика (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании 3- и 5-дневных курсов лечения не обнаружено.

В этой связи наиболее привлекательным как с клинической, так и экономической точки зрения является 3-дневное применение азитромицина, что нашло свое отражение в рекомендациях FDA, согласно которым данный режим терапии (либо однократное применение антибиотика) может использоваться при лечении ряда амбулаторных инфекций – внебольничная пневмония (ВП), обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острый бактериальный риносинусит, острый средний отит. Относительно недавнее появление лекарственной формы азитромицина для внутривенного введения позволяет применять препарат для лечения госпитализированных пациентов с ВП, в том числе в режиме ступенчатой терапии.

Клиническое применение азитромицина в пульмонологии. Острый бактериальный тонзиллит/фарингит. Ведущее значение в возникновении острого бактериального тонзиллита/фарингита  принадлежит β-гемолитическому стрептококку группы А (БГСА) – 15–30% случаев заболевания у детей и 5–17% случаев у взрослых. Препаратом выбора для лечения острого бактериального тонзиллита является феноксиметилпенициллин. У пациентов с аллергией на β-лактамы применяются макролиды (азитромицин, кларитромицин, спирамицин). По данным ряда исследований, макролиды не уступают феноксиметипенициллину по эффективности терапии, обеспечивая надежную эрадикацию БГСА из миндалин.

Азитромицин более привлекателен вследствие возможности его применения коротким 3-дневным курсом. При предшествующей (в течение 1 месяца) терапии антибиотиками или при неэффективности феноксиметилпеницилина назначают «защищенные» аминопенициллины. Острый бактериальный риносинусит. Основными возбудителями острого бактериального риносинусита (ОБРС) являются S. pneumoniae (20–43%) и H. influenzae (22–35%). При легком течении ОБРС (если клинические симптомы сохраняются более 10 дней без улучшения или прогрессируют) у пациентов, не получавших антибиотики в предшествующие 4 недели, препаратом выбора является амоксициллин.

При аллергии на β-лактамы применяют азитромицин или кларитромицин, либо новые фторхинолоны. Применение азитромицина более привлекательно вследствие возможности применения короткими курсами. При среднетяжелых формах ОБРС применяют «ингибиторозащищенные» аминопенициллины, цефалоспорины  III–IV поколений или новые фторхинолоны. Внебольничная пневмония. «Современные» макролиды – азитромицин и кларитромицин – наряду с амоксициллином являются препаратами выбора при лечении нетяжелой ВП у амбулаторных пациентов без сопутствующих заболеваний, не принимавших в последние 3 месяца антибактериальные препараты. При подозрении на «атипичную» этиологию заболевания (M. pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) макролидам отдается предпочтение.

Пациентам, получавшим в последние 3 мес. антибактериальные препараты и/или при наличии сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела) рекомендуется проведение комбинированной терапии – «защищенный» аминопенициллин + макролид (азитромицин, кларитромицин). У госпитализированных больных с нетяжелой ВП применяется комбинация β-лактам + макролид для приема внутрь. Такой подход оправдан ввиду того, наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациента в стационаре.

В ряде случаев (отсутствие факторов риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae, грамотрицательных энтеробактерий или синегнойной инфекции) возможна монотерапия азитромицином в режиме ступенчатой терапии.  Для лечения тяжелых форм ВП в условиях ОИТ зарезервированы цефалоспорины III поколения или «ингибиторозащищенные» пенициллины в/в в обязательной комбинации с макролидом в/в (азитромицин, кларитромицин, эритромицин). Помимо эмпирической терапии, макролидные антибиотики широко используются при лечении ВП известной этиологии, являясь стандартом лечения пневмонии, вызванной M. pneumoniae, C. pneumoniae или L. pneumophila. Азитромицин может быть использован и для профилактики ВП в организованных коллективах.

Так, по данным российского открытого проспективного сравнительного исследования, два режима профилактики азитромицином (еженедельный прием 500 мг на протяжении 8 недель и однократный прием в дозе 1,5 г) продемонстрировали достоверную профилактическую эффективность в отношении эпизодов инфекций нижних дыхательных путей (острый бронхит, ВП) у военнослужащих. Обострение ХОБЛ. Азитромицин и кларитромицин наряду с амоксициллином рассматриваются в качестве препаратов выбора при лечении пациентов переносящих простое/неосложненное обострение ХОБЛ критериями которого являются: нечастые (<4) обострения заболевания в течение года, возраст ≤ 60 лет, отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний, умеренные нарушения бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за 1-ую сек, ОФВ1 ≥50% от должных значений. Бронхоэктазы.

Азитромицин при бронхоэктазах применяется в рамках сдерживающей антибактериальной терапии, направленной на ослабление «микробной нагрузки» и отдаление сроков очередного обострения заболевания. Режим дозирования – ежедневно или три раза в неделю на протяжении 8 недель. Обоснованность подобного подхода аргументируется результатами плацебо контролируемого исследования, в ходе которого прием эритромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 8 недель сопровождался улучшением показателей легочной вентиляции (ОФВ1 и ФЖЕЛ) и уменьшением объема экспекторируемой мокроты в группе больных c бронхоэктазами. Объяснение этого, на первый взгляд, парадоксального эффекта макролидов в случаях доказанной и предполагаемой P. aeruginosa-инфекции заключается в следующем.

В респираторном тракте пациента с персистирующей синегнойной инфекцией бактерии обитают на поверхности эпителиальных клеток, формируя микроколонии, которые образуют биопленку. В процессе своего размножения они продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки организма «хозяина», стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают нейтрофильную инфильтрацию. При длительном воздействии субингибирующих концентраций макролида (подобный эффект помимо азитромицина описан еще у эритромицина и кларитромицина) снижается вирулентность и повышается чувствительность микроорганизма к бактерицидному действию сыворотки, что ведет к клиническому улучшению, несмотря на продолжающееся выделение бактерий с мокротой.

Иными словами, длительная терапия макролидом видоизменяет характер взаимодействия патогена с «хозяином», трансформируя его из инфекции в относительно доброкачественную колонизацию. Бронхиальная астма. В настоящее время имеются многочисленные доказательства этиопатогенетической взаимосвязи между бронхиальной астмой (БА) и хронической C. Pneumoniae-инфекцией, особенно у лиц со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Более того, по данным различных авторов, от 5 до 30% всех обострений БА связано с инфекцией, вызванной C. pneumoniae и M. pneumoniae.

Прогнозируемые перспективы применения макролидов в лечении БА в настоящее время основываются на результатах целого ряда клинических исследований. Так, в исследовании M. Kraft с соавт. было показано улучшение состояния больных на фоне 6-недельной терапии кларитромицином (ежедневно по 500 мг 2 раза в день) по сравнению с плацебо. В российском исследовании назначение азитромицина по 250 мг два раза в неделю в течение 8 недель сопровождалось отчетливым эффектом у пациентов с БА с доказанной персистирующей хламидийной инфекцией.

Заключение

Доказанная в многочисленных исследованиях высокая эффективность и более чем 20-летний опыт эффективного и безопасного клинического применения позволили азитромицину занять одно из ведущих мест в современных схемах антимикробной химиотерапии внебольничных инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей, а выявление ранее неизвестных  свойств препарата открывают новые возможности его практического использования.