Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) изложены на страницах Глобальной Инициативы по изучению обструктивной болезни легких, которые если не принципиально, то существенно изменили привычные представления о диагностике и лечении этого заболевания. Основные тезисы данного документа были освещены докладчиками, выступившими 4 июля 2013 г. на IV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, в рамках симпозиума «Современные проблемы диагностики и комплексного лечения ХОБЛ».

Александр Игоревич Синопальников, заведующий кафедрой пульмонологии Российской медицинской академии последипломного образования, г. Москва, в своем выступлении обозначил новые горизонты фармакотерапии хронической обструктивной болезни легких.

— Согласно современным представлениям, под ХОБЛ понимается заболевание, характеризующееся стойкой бронхиальной обструкцией, обычно прогрессирующей со временем, и обусловленное нарастающим воспалительным «ответом» воздухоносных путей и легких на повреждающие частицы и газы. Исходя из этого определения, становится очевидным, что в основе заболевания лежит прежде всего хроническое эндобронхиальное воспаление, вовлекающее в патологический процесс и легочную ткань.

Среди основных механизмов патогенеза ХОБЛ – воспаление, оксидативный стресс, неизбежно возникающая гибель клеток – апоптоз, дисбаланс протеазы/антипротеазы, хроническая бронхолегочная инфекция, закономерно персистирующая в просвете воздухоносных путей, аэрополлютанты, дефицит альфа-1-антитрипсина. Основу современной концепции генеза ХОБЛ составляет признание того, что между апоптозом и выживанием клеток бронхолегочной системы нарушается баланс – он смещается в сторону прогрессирующей гибели данных клеток, исходом чего является неукротимое развитие необратимого фиброза. Фармакотерапевтические возможности в отношении влияния на ХОБЛ в настоящее время весьма значительны.

Большим числом препаратов в лечении ХОБЛ представлены бронхолитики и бронходилататоры – среди них бета-2-агонисты, в том числе длительно действующие, антихолинергические препараты, также преимущественно длительного действия, метилксантины, комбинация холинолитиков и бета-2-агонистов. Кроме того, существуют и другие препараты, которые как будто соответствуют современным представлениям о воспалительном генезе заболевания – ингаляционные глюкокортикостероиды. Пока нет однозначного ответа о возможностях и перспективе монотерапии ХОБЛ топическими ингаляционными стероидами, однако есть основания полагать, что он будет со временем отрицательным.

Более перспективным представляется использование ингаляционных глюкокортикостероидов в комбинации с длительно действующими бета-2-агонистами. Особняком стоят противовоспалительные препараты, появившиеся относительно недавно, которые с успехом используются при ХОБЛ. Это так называемые селективные ингибиторы фософодиэстеразы-4. Подходы к лечению данного заболевания сегодня как будто бы предопределены: по мере нарастания функциональных нарушений, ключевых симптомов заболевания, главным из которых является одышка, нарастает и фармакотерапевтическое воздействие.

Безусловно, обязательным условием перспективного ведения таких больных всегда должны быть отказ от курения, физические упражнения, направленные на профилактику синдрома утомляемости дыхательной мускулатуры. Далее, по мере нарастания клинических симптомов и функциональных расстройств, назначают бронхолитики короткого действия по требованию, затем переходят к бронходилататорам длительного действия на постоянной основе, легочной реабилитации, кислородотерапии, хирургическим воздействиям и т. д.

Хорошо известны терапевтические эффекты бронхолитиков: препараты способны уменьшить одышку, повысить переносимость физических нагрузок, в целом улучшить качество сна за счет минимизации выраженности ночного или предутреннего бронхоспазма, тем самым улучшить качество жизни и отдалить перспективы дальнейших обострений ХОБЛ. Однако возможности современных бронхолитиков не безграничны. Типичное тому доказательство – недавно закончившееся исследование UPLIFT, в ходе которого была проведена попытка доказать, что добавление тиотропия бромида к любой другой терапии, ранее получаемой больным с ХОБЛ, может замедлить темпы прогрессирующего падения легочной функции.

Было показано, что темпы прогрессирования падения легочной функции существенно не меняются, независимо от того, получает пациент современную бронхолитическую терапию или нет. Как следует из современных фармако-эпидемиологических исследований, по мере утяжеления течения болезни резко возрастает вклад ингаляционных глюкокортикостероидов, как правило, в комбинации с длительно действующими бета-2-агонистами, и снижается удельный вес антихолинергиков. Однако и роль ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении ХОБЛ неоднозначна.

В отличие от бронхиальной астмы, где данная группа препаратов является базовой терапией и где основу заболевания составляет эозинофильное воспаление, при ХОБЛ доминирует нейтрофильное воспаление в легочной ткани и в просвете воздухоносных путей. На нейтрофильные лейкоциты ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) практически не действуют. В первых же исследованиях, ставивших своей задачей доказать, что ИГКС могли бы при их применении в высокой дозе в течение многих лет замедлить темпы падения ОФВ1, был сделан весьма пессимистичный вывод: применение ИГКС не способно оптимизировать показатели форсированной спирометрии.

Кроме того, было показано, что препараты не оказывают никакого влияния на показатели смертности от любой бронхолегочной причины в сравнении с плацебо. Более того, назначение ИГКС при ХОБЛ (а назначаются они в этом случае в дозах, несравнимо более высоких, нежели при бронхиальной астме) привело к появлению еще одной проблемы: к увеличению достоверного числа вторичных пневмоний, осложняющих течение ХОБЛ.

Очевидно, что неудовлетворенность таким положением дел стимулирует фармацевтические компании к созданию новых молекул, новых направлений в фармакотерапии ХОБЛ. Если говорить о том новом, что принципиально изменяет наши представления о фармакотерапии, следует упомянуть препараты, относимые к новому классу – селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-4. На сегодняшний день и в России, и в Казахстане зарегистрирован единственный представитель этого класса – Даксас (рофлумиласт).

При появлении новой молекулы, которая знаменует собой новое направление в лечении, невольно возникает ряд вопросов: что это за препарат? Кому он должен назначаться? Когда он должен назначаться? Ингибиторы фосфодиэстеразы в целом достаточно хорошо знакомы специалистам, и классический тому пример – препарат теофиллин. Но если теофиллин, воздействуя на многие фосфодиэстеразы, обладает слабым противовоспалительным действием и имеет выраженные побочные действия,  то рофлумиласт изолированно ингибирует только фосфодиэстеразу 4-го типа, которая ответственна за процессы воспаления, происходящие в клетке. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-4 оказывают влияние практически на все типы клеток, участвующие в развитии воспаления и его прогрессировании при ХОБЛ.

Каждая новая молекула должна пройти через ряд хорошо организованных контролируемых клинических исследований, которые ставят своей задачей доказать эффективность и безопасность соответствующего лекарственного средства. Не стал исключением и опыт использования рофлумиласта, который объединяет в себе многочисленные исследования протяженностью от 24 до 52 недель. Пациенты, принимавшие участие в исследованиях, были в основном второй половины жизни, что вполне соответствует профилю больных с ХОБЛ, немалую часть их составляли курильщики, большинство из них были со среднетяжелым, тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания.

Следует сказать, что рофлумиласт в отличие от бронхолитиков не обладает прямым бронхолитическим действием. Поэтому не следует рассчитывать на то, что прием этого препарата способен в ближайшие часы или дни оптимизировать показатель легочной функции. Однако учитывая то, что препарат обладает противовоспалительным действием, а воспаление в свою очередь обусловливает ухудшение бронхиальной проходимости, закономерно то, что на фоне длительного приема препарата показатели легочной функции существенно улучшаются. В частности, по результатам 12-месячных исследований  отмечался прирост постбронхолитического ОФВ1 на 55 мл.

Не менее важным является и то обстоятельство, что рофлумиласт как ингибитор фосфодиэстеразы-4, обладающий уникальным противовоспалительным механизмом действия, обладает еще и синергизмом с бронхолитиками. Сегодня весьма перспективной представляется комбинация любого направления бронхолитическй терапии с рофлумиластом. Например, при назначении рофлумиласта в комбинации с тиотропиумом в 24-недельном исследовании отмечалось достоверное увеличение ФВ1 – на 80 мл по сравнению с монотерапией тиотропиумом.

Особый интерес сегодня вызывают пациенты с частыми обострениями ХОБЛ, поэтому сегодня акцент в оценке терапевтической эффективности рофлумиласта смещается от доказательств непрямого бронходилатирующего действия в пользу воздействия на частоту обострений заболевания. В этой связи на сегодняшний день мета-анализ, объединяющий результаты 23 исследований по оценке эффективности и безопасности рофлумиласта, показал, что вероятность обострений при длительном регулярном приеме препарата уменьшается на 22%, как следствие – улучшается качество жизни пациентов и пр. Важным фактом является и то, что снижение частоты обострений на фоне приема рофлумиласта наиболее демонстративно именно в той группе больных, которые характеризуются частыми обострениями.

Существует и еще одно обстоятельство, которое позволяет говорить о том, что рофлумиласт способен модифицировать течение болезни. Было показано, что 68% больных, ранее трактовавшихся как больные с частыми обострениями заболевания, спустя год приема рофлумиласта переходят в фенотип с редкими обострениями (0–1 обострение в течение года). Хроническое воспаление, приводящее к развитию хронического кашля с отделением мокроты, является наиболее точным индикатором более частых обострений. Т. е. более подвержен частым обострениям бронхитический фенотип больных (в сравнении с эмфизематозным).

В отношении снижения количества обострений рофлумиласт наиболее эффективен именно у пациентов с бронхитическим фенотипом заболевания (по результатам исследований – уменьшение частоты обострений около 30%). Уже упоминался синергизм между бронхолитиками и рофлумиластом в отношении улучшения функции легких. Кроме этого, рофлумиласт прекрасно «сотрудничает» с любым из направлений бронхолитической терапии во влиянии на частоту обострений. Показано, что эффект рофлумиласта наиболее выражен у пациентов с тяжелым течением заболевания (одышка по шкале mMRC ≥2). В 24-недельных исследованиях  было отмечено снижение частоты обострений почти в два раза при добавлении рофлумиласта к тиотропиуму по сравнению с монотерапией тиотропиумом.

Немаловажным является и взаимное усиление противовоспалительного эффекта рофлумиласта и ИГКС при одновременном их назначении. Поскольку рофлумиласт является препаратом, универсально контролирующим воспаление, не только эндобронхиальное и легочное, но и системное, то нет ничего удивительного в том, что на фоне приема данного препарата уменьшается вероятность развития таких событий, как кардио-васкулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Анализ 14 исследований у больных с III–IV степенью ХОБЛ (12 тыс. пациентов) показал, что вероятность развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий на 35% ниже при добавлении  Даксаса к бронходилататорам, чем при монотерапии бронходилататорами.

Причина очевидна: уменьшая системное воспаление, препарат отдаляет перспективу тех негативных его проявлений, которые лежат в плоскости расстройств кардиоваскулярной системы. Согласно современным представлениям, характеризовать больных ХОБЛ нужно по трем критериям:

1. Выраженность одышки (оценка ее производится с помощью универсальной шкалы mMRC). 0–1 балл по данной шкале означает минимальную выраженность одышки. Существует также шкала САТ, очень напоминающая шкалу АСТ для бронхиальной астмы, – попытка оценить влияние болезни на самочувствие больного при заполнении соответствующего стандартизованного вопросника. Если по шкале САТ пациент набирает менее 10 баллов, это означает, что влияние болезни на самочувствие пациента минимально, что вполне согласуется с минимальной выраженностью одышки. Если же по шкале mMRC пациент набирает 2 балла и более или по шкале САТ 10 баллов и более – это означает выраженность клинических проявлений болезни и/или выраженность влияния болезни на самочувствие больного.
2. Выраженность нарушений бронхиальной проходимости, которая оценивается по показателю ОФВ1. GOLD1 – легкие расстройства, GOLD2 – умеренные и среднетяжелые, GOLD3 – тяжелые и GOLD4 – крайне тяжелые расстройства.
3. Оценка риска повторных обострений.

Редкие обострения в предыдущем году гарантируют столь же редкие обострения в году наступившем. Частые обострения (2 и более) в году прошедшем указывают на высокий риск развития их в нынешнем. По совокупности этих трех критериев пациенты делятся на 4 группы – А, B, C и D. К группе А относят пациентов с минимальными симптоматическими расстройствами, минимальными вентиляционными нарушениями, минимальным риском обострений. Пациенты группы В – с минимальным риском повторных обострений, минимальным или умеренным расстройством легочной вентиляции, но выраженным влиянием болезни на самочувствие.

Высокий риск повторных обострений, тяжелые и крайне тяжелые респираторные расстройства и минимальные клинические проявления болезни – основания отнести пациента к группе С. Пациенты группы D характеризуются высоким риском повторных обострений, тяжелыми и крайне тяжелыми респираторными расстройствами и тяжелыми проявлениями заболевания. Согласно мнению экспертов GOLD, озвученному в 2011 г., базовой терапией при лечении пациентов групп C и D является фиксированная комбинация длительнодействующего бета-2-агониста и ИГКС или монотерапия длительнодействующими антихолинергиками.

В группе D к данной комбинации, в связи с ее недостаточной эффективностью в данном случае, рекомендовалось добавление рофлумиласта. Уже в 2013 г. позиции рофлумиласта расширяются, и теперь препарат рекомендуется в качестве терапии второго ряда и для группы D, и для группы С. То есть если привычная фиксированная комбинация или терапия антихолинергиками оказывается неэффективной у данной группы пациентов, то либо к тому, либо к другому направлению терапии добавляется рофлумиласт. Подобный подход сегодня признается вполне адекватным.

Роза Агубаевна Бакенова, д.м.н, профессор, главный терапевт Медицинского центра Управления делами Президента, продолжила тему комплексного лечения ХОБЛ докладом «Современные подходы противовоспалительной терапии ХОБЛ».

— ХОБЛ диагностирована у 210 млн человек в мире и приводит к 3 млн смертей ежегодно (5% всех смертей в мире). По прогнозам ВОЗ, к 2020 г. ХОБЛ займет 3-е место среди ведущих причин смерти в мире. Данное заболевание наносит большой экономический ущерб, затраты возрастают по мере прогрессирования заболевания. Расходы, связанные с ХОБЛ тяжелой степени, в 17 раз выше, чем связанные с ХОБЛ легкой степени.

Высокие расходы связаны как с лечением обострений, так и с госпитализацией пациентов. Непрямые затраты включают потерю производительности труда в связи с симптомами заболевания. На сегодняшний день доказано, что ХОБЛ – многогранное и сложное заболевание с наличием множества сопутствующих патологий. Поэтому терапия ХОБЛ должна быть персонифицирована, разработана для каждого пациента индивидуально на базе основных канонов, принятых международными проектами.

Терапия в первую очередь основана на клинических фенотипах, о которых говорил Александр Игоревич, биологических маркерах, и проводиться она должна с учетом сопутствующих заболеваний. Фосфодиэстеразы (ФДЭ) циклических нуклеотидов – это семейство ферментов, которые катализируют разрушение циклических пуриновых нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) с образованием соответствующих 5’-монофосфатов нуклеотидов. ФДЭ 4 типа – это фермент, который регулирует метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках.

Активация аденилатциклазы рецепторами на поверхности клеток приводит к образованию цАМФ из АТФ. ФДЭ-4 катализирует переход цАМФ в его неактивную форму, АМФ. Путем подавления фермента ФДЭ-4 ингибиторы ФДЭ-4 уменьшают активность разрушения цАМФ, что способствует поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ и снижению активности провоспалительных функций клеток. Рофлумиласт (Даксас) принадлежит к иному классу препаратов, нежели теофиллин, и отличаются от него по механизму действия.

Теофиллин – очень слабый и неселективный ингибитор фосфодиэстераз. Он используется в лечении ХОБЛ с 1930-х годов, обладает низкой эффективностью и при этом может приводить к тяжелым побочным эффектам и характеризуется множеством лекарственных взаимодействий. Рофлумиласт метаболизируется у человека при участии системы цитохрома Р450 в печени (CYP3A4 или CYP1A2) с образованием фармакодинамически активного метаболита, N-оксида рофлумиласта. Фармакокинетические свойства рофлумиласта основаны на активности обеих форм препарата.

N-оксид рофлумиласта обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать Даксас всего 1 раз в день. На Конгрессе Европейского респираторного общества, прошедшем в 2012 г., профессор N. Barnes представил следующие данные:

— Показано значимое влияние ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта на уменьшение воспаления при изучении его как in vitro, так и in vivo.
— Представлено положительное влияние рофлумиласта на метаболические расстройства, встречающиеся у больных ХОБЛ, а также имеющие в своей основе выраженное системное воспаление.
— Рофлумиласт защищает дифференцированные клетки бронхиального эпителия человека от снижения частоты биения ресничек, а реснитчатый эпителий – от гибели, возникающей под воздействием сигаретного дыма.
— В эксперименте рофлумиласт повышает содержание глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и снижает уровень глюкозы натощак, Т. е. предупреждает прогрессирование диабета, защищая поджелудочную железу путем повышения ГПП-1 и активности инсулина. Эти данные помогут объяснить метаболические эффекты, которые отмечаются при назначении ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта больным с ХОБЛ.

Рофлумиласт вошел в формулярный список и протоколы лечения ХОБЛ МЦ УДП РК в 2012 г. В клинике МЦ УДП РК рофлумиласт (Даксас) успешно применяется у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом с частыми обострениями, у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ. Побочных эффектов, потребовавших бы отмены препарата, не наблюдалось. Перспективы применения рофлумиласта при интерстициальных болезнях легких (ИБЛ): рассматривается вопрос об изучении влияния рофлумиласта на легочный фиброз у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ILF).

Подготовила Анна Леденева