Л. И. Буторова, кафедра поликлинической терапии лечебного
факультета Первого МГМУ им. И. М. Сеченова

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – одно из наиболее частых заболеваний печени, особенно в развитых странах. В качестве модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов»: 1 удар – формирование стеатоза на фоне синдрома инсулинорезистентности; 2 удар – формирование стеатогепатита (НАСГ) в результате воздействия на печень окислительного стресса. Основными повреждающими механизмами окислительного стресса являются реактивные фракции кислорода.

НАЖБП – собирательный термин, объединяющий спектр клинико-морфологических изменений печени, от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с возможным развитием цирроза, печеночной недостаточности и печеночно-клеточной карциномы. Простой стеатоз – это форма неалкогольной жировой болезни печени без воспаления или с минимальными признаками воспаления, но без фиброза. Неалкогольный стеатогепатит – форма неалкогольной жировой болезни печени с воспалением, балонной дегенерацией гепатоцитов и/или фиброзом; как правило, начинается вокруг центральных вен и может прогрессировать в цирроз. Статус общепопуляционной проблемы НАЖБП подтверждается результатами исследования Ли с соавторами (2007): при проведении биопсии печени 589 потенциальным донорам у 51,0% из них выявился стеатоз, у 2,2% – НАСГ. Факторами риска наличия стеатоза >30% оказались возраст старше 30 лет, ожирение и гипертриглицеридемия.

Патогенез НАЖБППечени принадлежит ведущая роль в метаболизме липидов. Свободные жирные кислоты (СЖК), всасываемые из кишечника или освобождаемые в кровь из хиломикронов или жировых клеток, составляют небольшой пул, который обеспечивает все энергетические потребности при голодании. В основе развития стеатоза лежит феномен инсулинорезистентности, развитию которой способствуют не классические гормоны (глюкагон, глюкортикоиды и норадреналин), а протеогормоны, которые образуются в жировой ткани, – адипокинины.

Важнейшая роль среди них принадлежит адипонектину, который повышает чувствительность к инсулину. Поскольку при ожирении снижается выработка адипонектина и развивается инсулинорезистентность, вследствие этого уменьшается поступление жирных кислот в мышечную ткань и наблюдается снижение их окислительного расщепления. Уменьшение поступления глюкозы в мышечные клетки ведет к гипергликемии. Печень реагирует на повышение уровня СЖК, глюкозы и инсулина увеличением захвата ЖК и их синтеза в клетках. Инсулин с помощью транскрипционного фактора активирует синтез новых СЖК.

При наличии резистентности к инсулину большинство СЖК, достигающих печени, происходят из липолиза жировой ткани. Липиды из ежедневного рациона или de novo липогенез также способствуют увеличению количества СЖК. В гепатоците СЖК могут окисляться в митохондриальных и внемитохондриальных областях, или могут быть включены в триглицериды, которые, в свою очередь, могут накапливаться в липидные капли, приводя к стеатозу или секретируясь в обращении в качестве ЛПОНП, приводя к проатерогенной модели липидов. Свободный радикал гидроксил «забирает» протон (Н+) у ПНЖК (полиненасыщенные жирные кислоты) и в присутствии кислорода образовываются диоксилы ПНЖК. Диоксиды ПНЖК способны «отбирать» протон у неповрежденных ПНЖК, формируя новые диоксилы и гидропероксиды. Перекисное окисление липидов является основным процессом, приводящим к активации цитокинов, стимуляции звездчатых клеток и развитию фиброза. Окислительный стресс усиливает проявления митохондриальной дисфункции, создавая порочный круг: окислительный стресс – повреждение митохондрий – окислительный стресс.

Митохондрии занимают центральное место в метаболизме гепатоцитов, включая синтез жирных кислот, β-окисление, окислительное фосфолирилирование (образование АТФ) и сигнальные пути апоптоза. В условиях избыточного поступления СЖК происходит увеличение скорости их β-окисления СЖК, которое приводит к увеличению реактивных форм кислорода (РФК), образующихся в процессе окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий. Избыток РФК повреждает митохондриальную ДНК и кластер ферментов дыхательной цепи митохондрий, приводя к митохондриальной дисфункции, нарушению процессов β-окисления СЖК и окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий и возрастанию образования РФК в митохондриях. В развитии окислительного стресса свою роль играет и TNF-α, который усугубляет морфологические изменения митохондрий, способствует разрушению их наружной мембраны, изменению осмотического давления внутри митохондрий, вследствие чего происходит активация провоспалительных цитокинов и медиаторов фиброза (ТФP-β).

Избыток СЖК вызывает и активацию цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, которые локализуются в эндоплазматической сети гепатоцитов. Индукция цитохрома Р450 (CYP2C1) является источником оксидативного стресса и активации воспалительных цитокинов. В условиях стеатоза СЖК вызывают прямое повреждение структур гепатоцитов и оказывают повреждающее действие.Помимо вышеперечисленного, в развитии окислительного стресса определенное место занимает оксид азота. Под воздействием ТNF-α в митохондриях гепатоцитов происходит экспрессия эндотелиальной NOS (NO синтазы). Оксид азота вступает во взаимодейст-вие с цитохром-с-оксидазой, что приводит к нарушению переноса электронов и блокированию их связи с кислородом в ДЦМ. Продукт взаимодействия оксида азота с супероксидом кислорода ферменты ДЦМ вызывает повреждение митохондриальной ДНК и белковых структур клеточных органелл.

Таким образом, при ожирении, инсулинорезистентности не только увеличивается захват жирных кислот печенью, но и индуцируется синтез новых жирных кислот за счет активации избытком инсулина транскрипционных факторов гепатоцитов. Увеличенное содержание СЖК может вначале оставаться компенсированным, т.е. стабилизироваться на высоком насыщающем уровне за счет повышенного окисления ЖК в митохондриях и увеличенного выделения жирных кислот в форме триглицеридов в ЛПОНП. Разобщение процессов окисления и фосфорилирования приводит к избытку образования реактивных форм кислорода. РФК вызывают каскад реакций ПОЛ, приводя к структурным и функциональным нарушениям липидного слоя мембран, к нарушению и блокированию функций белков, повышению образования цитокинов, что приводит к некрозу и апоптозу, баллонированию гепатоцитов, образованию воспалительных инфильтратов и индукции фиброгенеза.

Лечение НАЖБПВ соответствии с требованиями, предъявляемыми к идеальному гепатотропному ЛС (высокая абсорбция, эффект «первого прохождения» через печень, экстенсивная энтерогепатическая циркуляция, способность предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений или связывать их, способность оказывать противовоспалительный эффект, подавление фиброгенеза, стимуляция регенерации печени, естественный метаболизм при патологии печени, отсутствие токсичности), можно сделать вывод, что несмотря на большое количество препаратов, использующихся в медицинской практике, ни один из них не удовлетворяет в полной мере требованиям «идеального гепатопротектора» (Щекатихина, 2009, Ткач, 2009). Практически единственным препаратом, который по международной классификации лекарственных препаратов относится к гепатопротекторам, является Легалон (силимарин).

Силимарин из необработанных экстрактов, являясь липофильным веществом, плохо растворим в воде, что не позволяет флавоноидам активно транспортироваться и всасываться кишечнике. Для улучшения всасывания активного вещества фармацевтическая компания Rottapharm/Madaus внедрила специальный усложненный процесс совместной преципитации, обеспечивающий высокую очистку силимарина, что обеспечило повышение биодоступности с 20 до 85%. Силибинин (наиболее активный компонент силимарина) взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов; препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки (трансаминаз), ускоряет регенерацию клеток печени.

Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ (яды гриба бледной поганки). Клинически действие проявляется улучшением общего состояния больных с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб, улучшением лабораторных показателей (снижением активности трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, уровня билирубина). Препарат малотоксичен. Оказывает антитоксическое действие. Имеются экспериментальные данные, подтверждающие конкурентоспособные свойства силимарина: в опытах с перфузией аматоксина через клетки печени крыс силимарин проявляет антитоксический эффект.

В экспериментальных исследованиях было показано, что силимарин обладает способностью связывать свободные радикалы. Инактивируя повреждающие радикалы, Легалон может подавлять перекисное окисление липидов, оказывающее деструктивное действие на гепатоцит. Данное свойство силимарина можно считать значительным для обоснования его применения при НАСГ. Силибинин может прерывать цепные радикальные реакции перекисного окисления липидов, тем самым предотвращается повреждение клеточных мембран, о чем свидетельствует снижение в крови уровня липидпероксидазы F-2 (изопростана) – маркера оксидантного стресса. Антифибротический эффект силимарина также подтвержден в эксперименте у крыс. После хирургической окклюзии желчных путей в течение 4–6 недель развивался вторичный билиарный цирроз. Фибротический процесс, полученный экспериментально, имел сходство с фиброзом, наблюдаемым у человека при тяжелом холестазе.

Выраженность процесса контролировали, определяя маркеры фиброза в сыворотке или в биоптатах. При дополнительном назначении животным силимарина было выявлено его противофибротическое действие, которое оказалось более выраженным, чем при воздействии колхицина и Д-пенициламина. Гепатопротективные свойства препарата Легалон обусловлены частичным структурным сходством молекул силибинина со стероидными гормонами. Действие локализуется на клеточной мембране гепатоцитов и внутриклеточно. Силибинин образует комплекс с цитоплазматическими рецепторами и транспортируется внутрь ядра клетки, где активирует РНК полимеразу А, стимулирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, что приводит к образованию структурных функциональных белков и поддерживает процесс регенерации гепатоцитов.Большое количество токсикологических исследований, проведенных в соответствии со строгими правилами, убедительно показали, что силимарин является нетоксичным препаратом. Он не оказывает тератогенного, генотоксичного и канцерогенного действия (исследования in vitro и in vivo). Легалон можно безопасно назначать на длительные сроки. Таким образом, в многочисленных исследованиях было подтверждено соответствие Легалона всем требованиям к «идеальному гепатопротектору». Терапия НАЖБП препаратом Легалон позволяет не только улучшить состояние гепатоцитов, предупредить развитие морфологических изменений в печени, но и может повлиять на формирование и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета.