Выявление генетических заболеваний у детей является составляющей частью в работе врача-невролога. На практическом семинаре, посвященном проблеме неврологических синдромов у детей раннего возраста, состоявшемся 1 ноября в Городской детской клинической больнице № 2 г. Алматы, специалисты из Великобритании поделились опытом диагностики и лечения неврологических нарушений у детей со своими казахстанскими коллегами. 

Несмотря на то, что в Казахстане с каждым годом растут профессионализм и опыт врачей в снижении количества инфекционных заболеваний, на повестке дня все так же остро стоит вопрос о правильной диагностике и лечении генетических патологий.

Представитель медицинской клинической генетики, профессор в области детской неврологии (Школа медицины Университета Кембридж) Аласдар Паркер указывает на следующие факторы, связанные с возникновением генетических заболеваний:

1. Менделевские (генные) заболевания: причина заболевания кроется в мутации одного из генов. Если врачу известно, в каком гене произошла мутация, тогда будет понятно, что это за заболевание. И наоборот, если существует точное определение заболевания, тогда известно, в каком гене произошла мутация.
2. Хромосомные болезни. Нарушение количества хромосом у человека становится причиной развития того или иного недуга.
3. Врожденные пороки развития (к примеру, расщелина верхней губы).

Очень важными в данном случае являются вопросы, носит ли заболевание наследственный характер и может ли оно повториться у следующего поколения. В случае с менделевскими заболеваниями (Mendels diseases, traits) (заболевания или признаки, являющиеся результатом экспрессии единичного гена, который оказывает большое влияние на фенотип) за возникновение дефекта или же хромосомной патологии отвечает определенный ген. Если подтверждена информация о повреждении хромосомы, есть вероятность повторения в данной семье возникновения данного порока. В случае неуверенности врача о наличии менделевской или хромосомной патологий можно сказать, что заболевание в семье, скорее всего, носит характер единичного случая. Следует помнить, что любое заболевание детерминировано в хромосомах или в ДНК. Хромосомная диагностика или анализ ДНК в современной практике становятся все популярнее, и в то же время – эффективнее и экономичнее.

Есть предположения, что в ближайшем будущем станет возможным обнаружить мутированный ген при развитии любого заболевания. Однако не всегда какая-либо мутация носит негативный характер. Определить причины генетического заболевания можно методом ПЦР, методом секвенирования генов или методом «чтения» гена. В Великобритании используется технология, благодаря которой каждый ген расшифровывается по отдельности. И только в последнее время специалисты имеют возможность начать расшифровку всех генов одновременно, что ценно для выявления характера заболевания: имеет ли оно генетический подтекст в том материале, который предоставляется для исследования. Стоимость анализа при этом остается одинаковой, независимо от того, расшифровываются ли гены по отдельности или одновременно.

Примеры семейных заболеваний и причины их появления

Наследственные заболевания делятся на несколько видов.Доминантное заболевание, или синдром Марфана: тип наследования – аутосомно-доминантный, поражаются оба пола, тип передачи – от мужчины к мужчине. Каждое поколение будет иметь разные варианты данного синдрома, соответственно, с разными симптомами.

Следовательно, имеет место родословно-доминированное наследование, при котором данный синдром в каждом поколении встречается в 50% случаев. Следующий тип наследования известен как рецессивная передача – кистозно-фиброзная дисплазия с аутосомно-рецессивным типом наследования. В данном случае носителями могут быть представители обоих полов. Если два родителя являются носителями, но ребенок родился без патологий, то в 25% случаев остается риск рождения следующего ребенка с дефектами.

Фенотип таких детей будет всегда одинаковым, то есть если у одного ребенка кистозно-фиброзная дисплазия, у другого будут такие же изменения. Профессор Кристофер Вудс (Кембридж, Англия) отмечает, что многие британские семьи, которые практикуют близкородственные браки, находятся в группе риска по рецессивным заболеваниям. Благодаря последним достижениям терапии люди с генетическими патологиями могут доживать до 30–40 лет, некоторым производится трансплантация легких, некоторые даже имеют возможность рожать и растить детей. Но мужское поколение с подобными отклонениями в большинстве случаев бесплодно.

Выходом в данной ситуации становится искусственное оплодотворение. Современная наука и медицина без труда определяет, как возникает мутация, к какому типу она относится, благодаря чему открываются широкие возможности лечения данного состояния. На вопрос, могут ли генетические заболевания в Казахстане отличаться от тех, что развиваются в Великобритании, профессор Кристофер Вудс ответил, что тип мутации в британской популяции, вызывающий кистозный фиброз, отличается последовательностью в мутации гена F508. В Казахстане существует иной вид мутации, типичный для казахстанской популяции. Следующий наследственный тип передачи – это Х-сцепленные наследования.

Генети-ческий дефект расположен на Х-хромосоме. В основном поражаются мальчики, девочки переносят заболевания намного легче. Мужчины не являются переносчиками заболевания по наследству, так как имеют Y-хромосомы и передают только то, что находится на Y-хромосоме. Все девочки, рожденные в семье мужчины-носителя, будут носительницами данного гена, потому что ген связан с Х-хромосомой. Женщина, которая является носителем Х-сцепленного заболевания, передаст данный ген половине своих детей. Если в семье появится хотя бы один случай подобного заболевания, он будет тяжелым, и это, к сожалению, коснется и всех последующие поколений. Х-сцепленный синдром ломкой хромосомы проявляется в виде умственной отсталости, и в следующем поколении заболевание проявит себя в более тяжелой степени. Всем пациентам обоих полов в Великобритании с подозрением на данную патологию проводят два анализа на Х-ломкую и Х-сцепленную хромосомы.

Изменения в гене определяются в виде многократного повторения одной из частей гена. У здорового человека количество пов-торений варьируется от 6 до 50 раз. Когда число повторов достигает 50–200, развивается носительство в стадии премутации, а при достижении числа поворотов больше 200 происходит повреждение гена или состояние полной мутации. Если у мальчиков встречается более 200 неправильных копий в одной хромосоме, заболевание будет носить тяжелый характер. У девочек встречаются как тяжелые поражения, так и легкие дефекты. Таким образом, синдром Мартина–Белл (синдром ломкой X-хромосомы) подразумевает тяжелую умственную отсталость, но у девочек будет наблюдаться меньшая степень деменции. По генетическому анализу невозможно определить, будет ли девочка отставать в развитии или же родится здоровым ребенком.

По статистике, у 1/6 части женщин с ломкой Х-хромосомой на стадии премутации абортов больше, а следствием является невынашивание беременности. Интересным является тот факт, что у женщин с полной мутацией гена случаев недоношенности не встречается, именно по этой причине так важно знать количество копий.Десятая часть мужчин в стадии премутации страдают от синдрома Паркинсонизма с атаксией, что обычно развивается после 50 лет. Новая методика полного секвенирования генов хорошо подходит для определения ломкой Х-хромосомы.

Синдром ломкой X-хромосомы является сложным дефектом при выявлении на уровне генетической лаборатории, поэтому при попытке установить одну мутацию в определенном гене часто допускаются ошибки. В этом случае рекомендуется метод полного секвенирования гена. Заболевание зависит от количества повторений дефектного гена при спинально-мозжечковой атаксии, аутосомно-доминантном заболевании. Количество повторений при таких нарушениях будет стабильным и не увеличится в каждом последующем поколении. Митохондриальные заболевания встречаются довольно редко, но они являются причинами очень тяжелых случаев детской энцефалопатии. Передаются только от матери. У женщины с митохондриальными заболеваниями все дети будут также поражены. Если данная патология встречается у мужчины, все его дети будут здоровыми.

Клинический случай 1

Мальчик, 10 месяцев. Диагноз – врожденный порок развития головного мозга и синдром Корнелия де Ланге, задержка речевого развития, косоглазие, постгипоксическая ангиопатия сетчатки, врожденная обструкция слезного канала. Из акушерского анамнеза известно, что у матери третья беременность, которая протекала на фоне хронического пиелонефрита, эзофагита, хронического тонзиллита, фиброзно-кис-тозной мастопатии.

Имели место определенные сложности в ходе беременности:

— на 6–7 неделе – угроза прерывания;
— на 14–15 неделе – ретрохориальная гематома;
— на 30–33 неделе – задержка внутриутробного развития, антенатальная гипоксия плода, угроза преждевременных родов.

Пациентка получала стационарное лечение. Роды состоялись на 40–41-й неделе. Произведено плановое кесарево сечение, отмечались зеленые околоплодные воды, но без запаха. Задержка внутриутробного развития сохранилась при рождении. Вес ребенка составил 2 кг 42 г при росте 44 см. Оценка по шкале Апгар составила 6–7 баллов. Обхват головы 31 см, обхват груди 30 см.

Состояние ребенка при рождении было довольно тяжелым: отмечалась асфиксия тяжелой степени на фоне незрелости. Ребенка перевели в отделение реанимации по поводу нарастания дыхательной недостаточности. Стационарное лечение ребенок получал в перинатальном центре.

Лечение проводилось по поводу диагнозов:

— церебральная ишемия 2-й степени;
— синдром угнетения;
— внутрижелудочковое кровоизлияние 2-й степени;
— врожденные пороки развития;
— микроцефалия;
— маловесный срок гестации;
— по нейросонографии наблюдались постгипоксические изменения паренхимы;
— признаки незрелости сетчатки;
— на МРТ прослеживалась микрополигирия.

Из внешних признаков у ребенка наблюдались множественные стигмы дизэмбриогенеза, сглаженность носогубных складок, гиперемия лица, деформированные ушные раковины, микрогнатия, сросшиеся брови, широкая переносица, деформированные фаланги пальцев рук и ног. При определении кариотипа хромосомной патологии не обнаружено. Ангиокардиография показала, что в дополнительной хорде левого желудочка хорошая сократимость.

В гормональном профиле изменений не выявлено. После осмотра ребенка узкими специалис-тами, в частности генетиком, офтальмологом и эндокринологом, были выставлены следующие диагнозы: синдром Корнелия Де Ланге, косоглазие содружественное, сходящееся, постоянное, постгипоксическая ишемическая ангиопатия, двусторонний крипторхизм.

Вопросы, возникшие в процесс постановки вышеприведенных диагнозов:

— Правомочен ли диагноз генетика?
— Правомочно ли заключение «пороки развития головного мозга на МРТ»?
— Какие дополнительные генетические исследования необходимо провести для уточнения диагноза?
— Каков прогноз для родителей?

Комментарий профессора Аласдара Паркера: «Для синдрома Корнелия Де Ланге признаков недостаточно, больше похоже, что у ребенка хромосомная патология. Но для того, чтобы сказать, с чем это связано и что делать дальше, данных результатов недостаточно. Ребенку необходимо дополнительное обследование». Также не согласился с выставленным диагнозом генетика и профессор Кристофер Вудс.

Клинический случай 2

Мальчик, 3 года 11 месяцев. Диагноз – детский церебральный паралич, спастическая диплегия, спастическая параплегия Штрюмпеля под вопросом. При обращении в клинику были жалобы со стороны матери на изменения в походке (ребенок ходит на носочках). Со слов матери, до 3-х лет изменений у ребенка не наблюдалось. Стационарное лечение ребенок не получал. Родители обращались к невропатологу и ортопеду. Из анамнеза: ребенок родился на 36-й неделе, путем кесарева сечения, с весом 4350 г, ростом 55 см. Мама и ребенок выписаны из роддома на 4-е сутки с диагнозом у новорожденного «перинатальная гипоксия». Мышечный тонус удовлетворительный. Биохимические анализы в норме. ЭКГ в норме. Заключение окулиста – двусторонняя ангиопатия сетчатки. МРТ головного мозга – энцефалопатия и проявление внутричерепной гипертензии. Желудочки расширены, местами прослеживаются участки лейкоареоза.

Вопросы:

Правомочен ли диагноз «детский церебральный паралич, спастическая диплегия, семейная параплегия Штрюмпеля»?
Необходимы ли дополнительные генетические исследования?
Какова дальнейшая тактика лечения, и какой прогноз данного заболевания?

Комментарий профессора Аласдара Паркера: «У мальчика очень быстрые рефлексы, при ударе молоточком по одной ноге рефлекс передается на вторую. Наблюдаются признаки спастичности в ногах и руках, но при церебральном параличе эти признаки заметны на более раннем этапе развития данного заболевания. Состояние мальчика в большей степени схоже с генетическими нарушениями, чем с церебральным параличом. У матери и ребенка наблюдается одинаковый фенотип, с клинически схожими симптомами. Возможно, речь идет о наличии аутосомно-доминантной семейной параплегии, так как если бы мама была поражена в большей степени, врачи могли бы предположить Х-сцепленное повреждение. Изменения закодированы на 40 генах, поскольку виден яркий фенотип матери, повторяющийся у ребенка. Поэтому дополнительной диаг-ностики не требуется.

Поскольку уже понятно, что это доминантное заболевание, следующий ребенок будет также поражен независимо от пола». Профессор подчеркнул, что очень важным в практике врача является его умение объяснить родителям такого ребенка, что им предпринять в дальнейшем. Необходимо разработать хороший план длительной реабилитации, чтобы ребенок избавился от косолапости и ходил прямо, комплекс упражнений для выпрямления коленей. В Великобритании практикуется метод Дэвида Бэкхема. Знаменитый футболист бегал на носочках, но его заставляли делать это на полной стопе. «В реальном мире не существует волшебной таблетки, которую можно выпить и нормально ходить. Необходим особый образ жизни, чтобы дети в дальнейшем жили полноценно», – подчеркивает профессор Аласдар Паркер. Профессор также посоветовал родителям развивать умственные способности сына в большей степени, чем физические. А также найти хорошего физиотерапевта, работающего с детьми с поражениями ЦНС, для соблюдения необходимого комплекса упражнений.

Клинический случай 3

Девочка, 12 лет. Клинический диагноз: органическая патология ВПН ЦНС; умеренная ненарастающая дереализация; нарушения речи, движений и интеллекта; наследственный синдром под вопросом. Поступила в отделение неврологии детей старшего возраста с жалобами на головные боли в течение продолжительного времени, повышенную утомляемость, нарушения движения, ухудшение зрения и речи в динамике, а также гнусавость голоса. Из анамнеза: у девочки с 2-х месяцев частые простудные заболевания, воспаление органов. Ребенок состоит на учете у ревматолога с диагнозом «аневризма межпредсердной перегородки без дефектов».

С 6-ти месяцев наблюдается у невролога с диагнозом «перинатальная энцефалопатия, диабетический синдром». В возрасте 3-х лет развились аффективные респираторные приступы. В 2005 г. выставлен диагноз «минимальная мозговая дисфункция, гипертензия, астенический синдром». С 2009 г. – ночной и дневной энурез. С 2004 г. наблюдаются нарушение осанки, деформация грудной клетки. С 2001 г. выраженная гипертензия. Рентгенография позвоночника выявила остеохондропатию грудного отдела позвоночника по типу сколиоза. По данным аудиометрии с 2011 г. выявлена двусторонняя кондуктивная тугоухость 1 степени. В тазобедренном суставе признаки остеопороза.

Вопросы:

Правомочен ли диагноз?
Необходимы ли дополнительные генетические исследования?
Каковы прогнозы заболевания?

Комментарии: «Чтобы стать неврологом, необходимо стать знаменитым британским детективом – Шерлоком Холмсом!» – подмечает профессор Аласдар Паркер. Для врача-невролога важно заметить все детали. По словам профессора, у девочки, скорее всего, тяжелые мышечные, мозговые или генетические проблемы. Во-первых, необходимо попросить ребенка пройтись произвольно, на пятках, поочередно попрыгать на одной и на другой ноге (что невозможно при гемиплегии или диплегии) и обратить внимание при этом на то, как ребенок это делает. «При ходьбе девочка периодически ходила на пальцах, но данный фактор не всегда является значимым, ведь анализируя только ходьбу, нельзя с уверенностью сказать, что у ребенка спастичность», – заключил профессор. При мышечной слабости у девочки наблюдалась бы «утиная походка», чего профессор Паркер не наблюдал при осмотре. «У девочки не наблюдалось слабости. Когда ребенок сидел, он был абсолютно безучастным, но при осмотре проявились эмоции в виде улыбки. Следует помнить, что основная группа мышц находится на лице.

Девочка говорила через нос, наб-людался низкий мышечный тонус, что указывает на патологию в головном мозге. Очаговой патологии обнаружено не было, за исключением речи», – дал заключение Аласдар Паркер. Профессор Вудс считает, что крайне сложно определить, связаны ли проблемы в обучении с заболеванием у девочки, так как, возможно, ребенок во время присутствия в зале просто испытывал стеснение из-за большой аудитории. Прежде чем говорить, что у ребенка проблемы с обучением, необходимо подтвердить данные выводы доказательствами, потому что на вид ребенок абсолютно нормальный. Единственный клинический критерий, говорящий о том, что у ребенка могут быть трудности в обучении, – это речь через нос. Данное отклонение встречается при делеции в 22-й хромосоме или синдроме Ди Джорджа, с проявлением таких патологий, как гипопаратиреоз и кандидомикоз, также при этом отмечаются аномалии развития носа, рта, ушей.

В отношении этого синдрома, для подтверждения микроделеции в 22-й хромосоме необходимо проверить обмен кальция, выяснить, имеются ли проблемы с иммунной системой, патологии сердца. Для постановки диагноза необходимо знание семейной истории: имеется ли повторение недуга в семье? Для подтверждения или, напротив, исключения опасений необходимо обследовать обоих родителей. Если выяснится, что у одного из родителей имеется данная микроделеция, у каждого последующего ребенка патология будет проявляться намного тяжелее. Требуется проведение хромосомного анализа.

Заключение

По словам специалистов, при постановке диагноза большую роль играют как КТ, так и МРТ-диагностика. На КТ-снимках можно без труда визуализировать кальций, железо и хром. МРТ-сканы детей, в свою очередь,  проблематично интерпретировать из-за незрелости детского организма. Более того, данные снимки крайне сложно получить, так как во время процедуры трудно удержать ребенка в состоянии покоя. Трудность заключается еще и в том, что у маленьких детей сложно дифференцировать белое и серое вещество. В первые 2 года жизни ребенка изолированные формы нервов преобразуются из серого вещества в белое (изолированные формы глубоких нервов становятся белым веществом). Для хорошей интерпретации МРТ снимков необходима совместная работа с радиологом.

Подготовила Асель Нарманбетова