Б. У. Шалекенов, Д. А. Выскубов, кафедра урологии и андрологии АГИУВ, г. Алматы

Зачастую мы встречаемся с ярко выраженными проявлениями толерантности к проводимому лечению воспалительных заболеваний уретры и придаточных мужских половых желез. Согласно проведенным клиническим исследованиям, наибольшую долю в их числе занимает хронический простатит. Несмотря на проводимую антибактериальную, противогрибковую и противовоспалительную терапию, в подобных случаях эффект от данного лечения может быть в лучшем случае временным, а чаще остается неудовлетворительным. В результате проявлений болезни пациенты испытывают крайнюю неудовлетворенность, раздраженность и недоверие к врачу. А между тем среди прочих возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), в настоящее время становится все более актуальной проблема вирусной инфекции, вирусоносительства, число которых в последнее десятилетие заметно выросло, что связано с наступлением «эры вирусов и грибов».

Собственной практикой отмечено увеличение числа мужчин с герпетическими поражениями, как наружных половых органов, так и придаточных половых желез. Именно вирус простого герпеса (ВПГ) вызывающий поражения урогенитальной области, видится наиболее проблемным из большого числа вирусных инфекций в связи с возросшей распространенностью и частой нераспознаваемостью данной патологии. По данным ВОЗ, от 60 до 95% всей популяции земного шара инфицированы одним или более вирусами герпетической группы и примерно у 10–20% инфицированных людей имеются те или иные клинические проявления герпетической инфекции.

Многообразие клинических проявлений, особенности возбудителя, возможность их распространения практически всеми известными путями передачи позволило Европейскому регионарному бюро ВОЗ отнести герпетическую инфекцию в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Считают, что на территории стран СНГ различными формами ГИ ежегодно инфицируется около 20 млн человек. По имеющимся данным, в мире насчитывается 86 млн человек, инфицированных вирусом простого герпеса (ВПГ) II типа, традиционно ассоциирующегося с генитальным герпесом. В Европе среди инфекций, передающихся половым путем, герпес занимает второе место после трихомониаза.

Хотя по данным научных публикаций заметен интерес ученых к герпес-вирусной инфекции, однако многие вопросы, касающиеся поражения данной инфекцией уретры, простаты, остаются без должного внимания. В доступной нам литературе не были представлены данные о распространенности и структуре хронических герпес-вирусных уретропростатитов на территории РК.

В литературных источниках не достаточно полно освящен вопрос о фертильных дисфункциях, в результате персистирования и рецидивирования герпеса в мужских половых органах. Данная проблема затрагивает, как правило, наиболее социально-активные категории мужчин, что в свою очередь может привести к репродуктивным нарушениям, а это выносит данную проблему далеко за рамки медицинских.

Недостаточно раскрытыми остаются вопрос влияния ВПГ на показатели иммунитета при уретропростатитах и роль иммуномодулирующей терапии в составе комбинированного лечения. Также мало изученна проблема микст-инфицирования герпес-вирусной инфекции, ее современная структура.

Лечение и профилактика вызванных ГИ заболеваний представляет собой большие сложности из-за постоянного персистирования ВПГ в нервных ганглиях и отсутствия препаратов, способных полностью элиминировать возбудитель.

Данные многочисленных европейских исследований указывают на то, что уже к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами вирусов герпетической группы, среди которых 8 известных представителей герпес-вирусов способны вызывать у людей заболевания. К ним относятся вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирус Варицелла зостер (ВВЗ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), вирус герпеса человека 6, 7 и недавно открытого герпес-вируса 8-го типа, ассоциированного с саркомой Капоши. В настоящее время из этих восьми хорошо охарактеризованных герпес-вирусов человека клиническое значение имеют только четыре вида: ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ, ВЭБ.

Генитальный герпес, обусловленный ВПГ 2 типа, является одним из наиболее распространенных заболеваний человека. В начале 70-х годов прошлого века в США и странах Европы был отмечен резкий рост заболеваемости генитальным герпесом. К 80-м годам заболеваемость увеличилась 10-кратно и составила в Англии и Франции 80, а в США – 178 случаев на 100 тыс. населения. По сравнению с 80-ми годами к концу столетия число зарегистрированных случаев ГГ возросло в США на 13–40%, в странах Европы – на 7–16%. Наиболее высокий рост достиг в Африке – 30–40%. В России официальная статистика ГГ проводится только с 1993 г., и за 5 лет (1994–1999 гг.) заболеваемость увеличилась с 7,4 до 16,3 случаев на 100 тыс. населения.

Учитывая, что у 20–30% больных ГГ в течение первых 2–3 лет развивается рецидив, общее число таких больных постоянно возрастает, поэтому установить истинное число заболевших крайне сложно.

В связи с трудностью оценки истинной распространенности генитального герпеса на основании клинических данных большое значение имеют результаты сероэпидемиологических исследований.

Результаты первого из таких исследований были опубликованы R. Johnson и соавт. в 1989 г., которые исследовали сыворотки американцев в возрасте от 6 мес до 74 лет, собранные во время второго Исследования национального здоровья и питания (NHANES II) в США. Согласно данным этих авторов становится понятным, что антитела к HSV-2 редко встречаются у детей, однако с наступлением половой зрелости частота их обнаружения быстро возрастает. Факторами риска инфицирования являются большое число сексуальных партнеров, наличие заболеваний, передающихся половым путем, в анамнезе, низкое социальное положение.

Результаты сероэпидемиологических исследований также показали значительную разницу между распространением серопозитивности ВПГ и клиническими проявлениями болезни. Для США и развитых стран Европы наиболее характерна типичная форма РГГ, в то время как для развивающихся стран – атипичное или бессимптомное течение инфекции.

Говоря о хронических воспалительных заболеваниях предстательной железы и уретры как проявлениях генитального герпеса, нужно отметить, что хронический простатит является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин репродуктивного возраста. Большинство урологов полагают, что хроническим простатитом страдают 20–43% мужчин, преимущественно в наиболее трудоспособном и активно-репродуктивном возрасте. В этой связи наиболее важно определить долю герпес-вирусных уретропростатитов и их влияние на указанные физиологические функции мужского организма.

Согласно данным исследователей 70-х годов XX века, частота герпетических уретритов не превышала 3% всех регистрируемых негонококковых уретритов. Простатит, вызываемый или поддерживаемый ВПГ, встречался в 2,9–21,8% случаев. Работы конца XX века показывают совершенно другую статистику. По данным И.И. Маврова (1998), у больных ГГ уретрит диагностирован у 31,2% мужчин, а простатит – у 16,1%. По результатам исследований Т.Б. Семеновой (2000) герпетические уретриты выявляются в 42,4–46,6% случаев у мужчин, страдающих РГГ.

В настоящее время достаточно определенно обозначились причины роста заболеваемости ГГ и основные факторы распространения инфекции:

а) большое число половых партнеров, пренебрежение принципами безопасного секса, раннее начало половой жизни, рост числа гомосексуальных связей;
б) бессимптомное течение ГГ, отсутствие контроля передачи вируса;
в) отсутствие учета заболеваемости ГГ и анализа эпидемиологической ситуации, что создает иллюзию отсутствия проблемы герпеса;
г) отсутствие интегрированного подхода к тактике ведения больных, рассредоточенных среди специалистов различного профиля;
д) отсутствие стандартов диагностики, систем психосоциальной реабилитации.

Клиническая характеристика уретритов и простатитов вирусной этиологии

Клинические проявления генитального герпеса описал еще в 1736 г. французский врач John Astruc. Герпес был назван «многоликим», подразумевалось многообразие проявлений болезни и сопутствующих симптомов, обусловленных особенностями патогенеза ГИ. Герпетический уретрит впервые описал A. Klotz в 1914 г. Также по определению (herpes от греч. – ползучий) ВПГ обладает уникальными биологическими свойствами, к числу которых относится тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека.

Персистенция представляет собой способность герпес-вирусов непрерывно и циклично размножаться (реплицироваться), что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпес-вирусов представляет собой пожизненное сохранение вирусов в неявной, морфологически и иммунохимически видоизмененной форме, в нервных клетках регионарных ганглиях чувствительных нервов.
Высокая частота передачи герпес-вирусов половым путем позволяет рассматривать их как наиболее распространенные возбудители ЗППП, которые сопровождаются формированием отдельных и множественных очагов ГИ с активными и латентными формами заболевания.

Основным признаком герпеса являются сгруппированные везикулы, возникающие на эритематозном фоне, заполненные серозной жидкостью, которые трансформируются в эрозии и язвы. Обычно их появление сопровождается лихорадкой, болью, дизурией, недомоганием, раздражительностью. Первый эпизод генитального герпеса может протекать тяжелее, чем его рецидивы, что связано с отсутствием специфического иммунного ответа. При клинически выраженных случаях первичный генитальный герпес обычно проявляется после 1–10 дней инкубационного периода и отличается от последующих рецидивов более тяжелым и продолжительным (до 3–5 недель) течением.

Первичное поражение сопровождается репликацией вируса в месте инвазии, а затем он перемещается по нервному стволу к клеткам нервных узлов, где и существует латентно. В большинстве случаев первичное инфицирование гениталий протекает бессимптомно, с формированием в дальнейшем латентного носительства ВПГ или рецидивирующей формы генитального герпеса. По данным ряда зарубежных исследователей, у 16,4% серопозитивных к ВПГ мужчин отсутствовали какие-либо герпетические поражения половых путей и не наблюдалось явного проявления инфицирования в анамнезе. Таким образом, их можно считать носителями ВПГ и, следовательно, источниками распространения инфекции.

Частота рецидивов при ГГ довольно высокая. Исследования показали, что при первичном герпесе, вызванном ВПГ-2, рецидивы наступают в 80–90% случаев, в среднем через 50 дней. При инфицировании половых органов ВПГ-1 рецидивы встречаются в 50% случаев с более длительным интервалом, в среднем до 1 года. Клинические наблюдения ряда авторов показывают, что стресс, беспокойство, депрессия влияют на частоту рецидивов полового герпеса, обусловливают их продолжительность.

Выявлены корреляции между признаками беспокойства, нервным напряжением, депрессией и низкой иммунной компетентностью. Также развитию рецидивов способствуют травмы, переохлаждение, перемена климата, гиперинсоляция и т.п. Частые рецидивы генитального герпеса в значительной мере отражаются на психике больных.

При наличии генитального герпеса наружных половых органов у мужчин высыпания, как правило, располагаются в области наружного и внутреннего листков крайней плоти, венечной борозды, ладьевидной ямки. Реже поражаются головка и тело полового члена, кожа мошонки. Зачастую патологический процесс представлен сочетанным поражением наружных половых органов, мочеиспускательного канала, предстательной железы, слизистой оболочки ануса, что может как происходить вторично, так и протекать как изолированное поражение.

Для уретритов герпес-вирусной этиологии характерно наличие жжения, ощущения жара, гиперестезий по ходу уретры в состоянии покоя и при мочеиспускании, резями в начале мочеиспускания. При клиническом обследовании определяется гиперемия и отечность губок уретры, периодически появляется скудное слизистое отделяемое из наружного отверстия уретры, в большинстве случаев в виде «утренней капли». Хронический простатит при герпетическом уретрите наиболее часто проявляется в катаральной форме, при этом течение заболевания отличается частым и упорно-реци-дивирующим характером.

В клиническом течении простатитов отмечаются функциональные сдвиги – репродуктивные изменения, болевой (с иррадиацией в наружные половые органы, промежность, поясницу) и дизурический синдромы. По данным И.И. Маврова, половые расстройства при герпес-вирусных простатитах отмечались у 14,5% мужчин: ослабление эрекции – у 6,4%, преждевременные эякуляции – у 8,1%. В ряде случаев обострению хронических простатитов предшествует появление герпетических высыпаний в области гениталий.

Появление везикулезно-эрозивных элементов может совпадать с появлением симптомов со стороны предстательной железы. Нередко у больных РГГ простатит протекает субклинически. У подобных пациентов диагноз простатита, как правило, ставится на основании повышенного содержания лейкоцитов в секрете простаты и уменьшения числа лецитиновых зерен, без выявления этиологии заболевания.

Анализируя клинические проявления герпетических поражений органов малого таза у мужчин, их тяжесть, следует сказать, что генитальный герпес не представляет непосредственной угрозы для жизни, однако вызывает у пациента болезненные ощущения и оказывает значительное влияние на качество его жизни.

Диагностика уретритов и простатитов вирусной этиологии

Диагноз рецидивирующего генитального герпеса при типичных клинических проявлениях заболевания трудностей не представляет и может быть поставлен визуально при осмотре больного.

Значительные сложности возникают при атипичных формах ГГ или при герпетическом поражении органов малого таза (ОМТ). Важное значение в этих случаях имеет тщательно собранный анамнез.

Предположить герпетическую природу поражения урогенитального тракта при отсутствии типичных проявлений на коже и слизистых оболочках позволяют жалобы на зуд, жжение, скудные слизистые выделения из уретры, сукровичные выделения из прямой кишки, указания на болевой синдром, рецидивирующий характер заболевания ОМТ, а также на резистентность заболевания к ранее проводимой антибиотикотерапии. Кроме того, больные часто отмечают склонность к простудным заболеваниям, боязнь сквозняков, периодически возникающую общую слабость, недомогание, субфебрильную температуру, депрессивные состояния.

У больных ГГ нередко встречаются болевые ощущения, которые пациенты не всегда связывают с обострениями герпеса. Для рецидивирующего герпеса, независимо от места проявления патологического процесса, характерно волнообразное течение, когда болезненные состояния сменяются периодами благополучия, даже без специфической терапии.

Постановку диагноза ВПГ-инфекции осложняет и тот факт, что ВПГ нередко находится в ассоциации с другими микроорганизмами: хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами, трихоманадами, стафилококками, грибковой флорой и др. Не исключена смешанная инфекция ВПГ с гонококком, бледной трепонемой, ВИЧ, что говорит о необходимости тщательного обследования пациентов.

Существует ряд специфических лабораторных исследований для распознавания ВПГ-инфекции: выделение ВПГ в культуре клеток, включая типирование ВПГ-1 и ВПГ-2, тесты для определения антигена ВПГ, определение ДНК ВПГ при помощи полимеразной цепной реакции; серологические тесты – реакция связывания комплемента, ИФА. Также используется реакция обратной пассивной гемагглютинации, белок-специфичные иммунные тесты (иммуноблоттинг). Широко применяются для скрининга непрямая реакция иммунофлуоресценции, цитологическое исследование (выявление в соскобе из очага поражения многоядерных гигантских клеток).

До настоящего времени «золотым стандартом» в диагностике герпетической инфекции является культуральное выделение вируса и его типизация. Чувствительность этого метода составляет 80–100%, а специфичность – 100%, но результаты можно получить только через 2–5 дней, что является длительным сроком для пациентов в продромальной и начальной стадиях заболевания, требующих скорейшего назначения противовирусных препаратов. Обнаружение антигенов обеспечивает быстрый ответ, но уступает по чувствительности (70–75%) и специфичности (90%). Что касается электронной микроскопии, то чувствительность этого метода невысока и сам метод недостаточно специфичен.

Обнаружение вирусного генома (полимеразная цепная реакция) – новейший метод быстрой диагностики генитального герпеса. Данная методика высокочувствительна (95%) и специфична (90–100%).

При использовании серологических методов необходимо помнить, что доступные коммерческие серологические тесты неточно различают антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2, из-за большого количества перекрестных реакций. Окончательные тесты для определения антител к ВПГ-1 и ВПГ-2 должны основываться на детекции типоспецифического поверхностного антигена-гликопротеина Gl и G2.

Чувствительность и специфичность данных тестов при исследовании крови составляют 95–99 и 100% соответственно.

В настоящее время типоспецифическая серология используется преимущественно в научно-исследовательских целях и не применяется в широкой клинико-лабораторной практике, так как даже в развитых странах это малодоступно для практического здравоохранения.

Методы, используемые для диагностики ВПГ с определением антигенов вирусов, имеют различную диагностическую ценность. Метод иммунофлуоресценции (прямой, непрямой) с помощью специфических поликлональных или моноклональных антител представляется достаточно специфичным, удобным (позволяет быстро получить результат), доступным и недорогим, однако недостатками его являются относительно невысокая чувствительность и значительный уровень субъективности при оценке результатов. По диагностической ценности достаточно ясной остается применение ПЦР-диагностики. Ее чувствительность и специфичность приближены к 100%.

Анализируя все имеющиеся методы лабораторной диагностики генитального герпеса, для практической деятельности наиболее доступными методами диагностики считаются:

— молекулярно-биологические: детекция вирусного генома методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
— иммуноморфологические: выявление антигена ВПГ с помощью непрямой иммунофлуоресценции (НИФ);
— серологические – выявление специфических антител к ВПГ (IgA, IgM, IgG) и антигена методом иммуноферментного анализа (ИФА);
— вирусологические: выделение вируса в культуре ткани из клинического материала и его идентификация;
— цитологические.

Для постановки ряда реакций для диагностики ГГ необходимо использовать материал, полученный непосредственно из полового тракта (соскобы эпителия уретры, слизь, мазки-отпечатки). Непосредственное выявление антигена в клиническом образце указывает на активную репликацию вируса. Зачастую частота выделения ВПГ из различных биологических сред организма варьирует. По данным Т. Б. Семеновой и В. Б. Стоянова, ВПГ удалось выделить из отделяемого уретры в 22% случаев, сока простаты – в 23%, спермы – в 15%, мочи – в 26%. ВПГ может выявляться не в каждом, а в 1–2 из 3–4 биологических материалов, полученных от больного. С целью уменьшения вероятности ложноотрицательного диагноза необходимо исследовать максимальное число образцов от одного пациента.

Отрицательный результат однократного вирусологического исследования не может исключить полностью диагноз генитального герпеса. При подозрении на ВПГ-инфекцию необходимо проводить повторное вирусологическое исследование отделяемого мочеполовой системы (1 раз в 7 дней 2–4 раза в течение месяца), а в ряде случаев – использовать несколько методов обследования.

Современный взгляд на лечение герпес-вирусной инфекции

Терапия герпетических поражений представляет значительные трудности в связи с хроническим рецидивирующим течением заболевания, многоочаговым характером поражений, морфологическими изменениями в тканях, иммунологическими сдвигами в организме больных. Применяемые в настоящее время препараты для лечения и профилактики герпетической инфекции, в том числе и герпетическая вакцина, далеко не всегда обеспечивают терапевтический эффект. Все чаще появляется информация об увеличении случаев резистентных к проводимой терапии. Растет число рецидивирующих и тяжело протекающих клинических форм герпетической инфекции.

Как правило, неудачи при лечении больных генитальным герпесом и другими клиническими формами герпес-вирусной инфекции варьируют от 15 до 50%. Столь большой диапазон колебаний зависит не только от биологических особенностей вирусов герпеса, но и прежде всего от состояния иммунологической реактивности организма больных, характера взаимодействия макроорганизма и возбудителя, а также от фармакокинетических свойств лекарственных препаратов.

Все разнообразие методов профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций в конечном счете сводится к трем главным подходам: к иммунотерапии, к химиотерапии либо к комбинации этих способов. Как известно, на данный момент медицина не имеет в своем арсенале специфических противовирусных препаратов, способных полностью избавиться от вируса простого герпеса, однако попытки создания более совершенных препаратов продолжаются. Основными задачами современных противовирусных препаратов являются: скорейшее купирование острых явлений при дебюте, либо при возникновении рецидивов герпетической инфекции; ограничение распространенности вирусных поражений; увеличение межрецидивного периода или полностью исчезновения рецидивов посредством длительной супресивной терапии.

Коррекция нарушений неспецифического и специфического звеньев иммунитета – одно из основных направлений в комплексной терапии простого герпеса. Как следует из самого названия, целью иммунотерапии является воздействие на иммунитет. Теоретически мишенями иммунотерапии могут быть: системный иммунитет (т. е. вся совокупность механизмов иммунного ответа на генетически чужеродные антигены), но также и специфический противогерпетический иммунитет, а кроме того – типоспецифический иммунитет (т. е. отдельный, например, высокоселективный противо-ВПГ, или к конкретным штаммам герпес-вирусов).

К настоящему времени в отечественной медицинской среде уже устоялось мнение о том, что наиболее перспективным направлением иммунотерапии, в частности инфекционных заболеваний, является воздействие на системный иммунитет – иммуномодуляция, так как, по мнению приверженцев этого направления, именно иммуномодуляция дает гармоничный импульс к усилению «всего иммунитета». К иммуномодуляторам относят природные вещества и большой ряд медикаментов, которые в лабораторных тестах показывают способность вызывать изменения в активности некоторых клеток иммунной системы: например, усиливать образование антител, вызывать усиленную пролиферацию клонов клеток, стимулировать выработку интерферонов и пр.

К числу иммуномодуляторов могут быть отнесены три класса препаратов:

1) эндогенные цитокины, к которым относят интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухолей, эритропоэтины, миелопептиды и др.;
2) экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, в том числе вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, липополисахариды, глюканы и биологически активные вещества;
3) синтетические высоко- и низкомолекулярные препараты, среди которых имеются поверхностно активные вещества (адаптогены), производные пирана, имидазола, флуореона, фосфорорганические соединения и прочее.

К этой же группе причисляются синтетические аналогии естественных полинуклеотидов – нуклеозиды. Всего таких препаратов насчитывается несколько тысяч. Необходимо упомянуть о том, что многие иммуномодуляторы естественного происхождения химически полностью или частично не охарактеризованы, биохимический механизм воздействия на иммунную систему практически всех иммуномодуляторов изучен весьма поверхностно.

К числу наиболее часто применяемых препаратов-иммуномодуляторов относятся: дибазол (продукция интерферона, стимуляция Т-лимфоцитов); диуцифон, ронколейкин (продукция иммунного ответа – интерлейкина-2); беталейкин (созданный на основе рекомбинантного ИЛ-1), инозимплекс (иммуномодуляция Т-лимфоцитов); левомизол (иммуномодуляция Т-, В-лимфоцитов и фагоцитов); метилурацил, пентоксил, пирогенал (стимуляция лейкопоэза, продукции антител, активности фагоцитоза); нуклеонат натрия (стимуляция лейкопоэза, продукции антител, активности фагоцитоза); миелопид (иммуномодуляция В-системы лимфоцитов); продигиозан (стимуляция интерфероногенеза, антителогенеза и фагоцитоза); спленин (иммуномодуляция В-системы лимфоцитов); Т-активин, тималин, тимоген (иммуномодуляция Т-системы лимфоцитов).

В развитых странах с устоявшейся системой страховой медицины иммуномодулирующая терапия, особенно хронических инфекционных процессов, не получила развития. Зарубежные специалисты отдают предпочтение противовирусной химиотерапии, так как применение иммуномодулирующих препаратов, по их мнению, нецелесообразно в связи с окончательно несформированной концепцией иммунодефицита, возникающего при ГГ, и отсутствием определенного клинико-лабораторного эффекта.

Большинство специалистов СНГ считают правомочными применение иммуномодулирующих средств с целью блокады персистенции вируса. Однако применяться они должны после предварительного изучения показаний по времени применения и продолжительности использования данных препаратов в разных фазах инфекционного процесса, углубленного подхода к дозированию препаратов, учитывая количество и функциональный резерв клеток-мишеней иммунной системы. Возможно, применение иммуномодулирующей монотерапии и не дает максимальных результатов, но применение комбинированных подходов, по нашему мнению, вполне логично и оправданно.