15 лет назад на фармацевтическом рынке Украины появился один из первых селективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), оригинальный мелоксикам – Мовалис. За эти годы Мовалис стал популярным НПВП в практике украинских врачей, поскольку, по мнению многих авторов, он характеризуется оптимальным соотношением эффективности и безопасности. Кроме того, Мовалис компании «Берингер Ингельхайм» доступен широким слоям населения, а также представлен в инъекционной и таблетированной лекарственных формах, что позволяет проводить ступенчатую терапию.

Механизм действия мелоксикама НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Они широко применяются при многих заболеваниях для купирования воспаления и болевого синдрома.

Однако традиционные представители этого класса обладают не только выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом, но и клинически значимой гастроинтестинальной токсичностью, в частности нередко вызывают развитие эрозий и язв в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и кровотечений. И терапевтические, и побочные эффекты НПВП являются результатом подавления циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, который обеспечивает метаболизм арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ) – важнейших медиаторов воспаления.

ЦОГ и механизм действия НПВП были открыты в 1971 г. J. Vane, а спустя некоторое время было установлено, что существует по крайней мере две изоформы этого фермента – конституциональная (ЦОГ-1) и индуцируемая (ЦОГ-2). Они отличаются по структуре, кодируются разными генами и выполняют разные функции: ЦОГ-1 отвечает за синтез тромбоксана и ПГ, регулирующих физиологические функции, такие как защита слизистых оболочек, агрегация тромбоцитов, клубочковая фильтрация, секреция ренина, почечный кровоток, водно-электролитный баланс и др. ЦОГ-2 отвечает преимущественно за синтез ПГ, принимающих участие в развитии воспалительного процесса, боли и лихорадки.

Открытие изоформ ЦОГ позволило ученым предположить, что терапевтический эффект НПВП связан с подавлением ЦОГ-2, а нежелательные явления – с ингибированием ЦОГ-1.

В зависимости от влияния на изоформы ЦОГ НПВП разделяют на селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство НПВП), селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид), высокоселективные, или специфические, ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 практически не влияют на образование ПГ в слизистой оболочке ЖКТ, поэтому их применение сопровождается значительно меньшей, чем при использовании традиционных НПВП, частотой гастроинтестинальных осложнений. Так, высокий профиль гастроинтестинальной безопасности селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама (Мовалиса) был подтвержден в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях.

Казалось бы, специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) должны быть еще более безопасными, чем селективные ингибиторы ЦОГ-2. Однако оказалось, что при применении коксибов существенно выше, чем при лечении мелоксикамом, риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности тромбоэмболических явлений (D. Layton et al., 2003). Объясняют это тем, что коксибы, подавляя только ЦОГ-2 (соотношение ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1 приблизительно 200/1), угнетают синтез простациклина (антитромбогенного ПГ), но при этом не влияют на синтез тромбоксана А2 (тромбогенного ПГ), образование которого регулируется ЦОГ-1. В результате соотношение анти- и протромбогенных факторов существенно смещается в сторону последних.

Таким образом, сегодня Мовалис может быть оптимальным выбором среди НПВП с учетом эффективности, гастроинтестинальной и кардиоваскулярной безопасности.

Эффективность и безопасность мелоксикама: результаты основных исследований

Несмотря на относительно непродолжительную историю изучения, Мовалис имеет солидную доказательную базу – десятки клинических исследований с участием более 30 тыс. пациентов. В большинстве из них было показано, что мелоксикам обладает более высоким профилем безопасности, прежде всего в отношении ЖКТ.

Одним из первых клинических испытаний по оценке эффективности и безопасности мелоксикама стало масштабное международное проспективное двойное слепое рандомизированное исследование MELISSA (Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment). В нем приняли участие более 9 тыс. пациентов с остеоартрозом (ОА), которым назначали мелоксикам 7,5 мг или диклофенак замедленного высвобождения в дозе 100 мг.

Курс лечения составил 28 дней. Результаты исследования показали, что при почти сопоставимой аналгетической эффективности (разница между группами по выраженности боли на фоне лечения не была клинически значимой) мелоксикам достоверно реже вызывает нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ (диспепсию, боль в животе, тошноту, рвоту, диарею) по сравнению с диклофенаком (13 vs 19%; р<0,001). Частота выбывания пациентов из исследования в связи с развитием НЯ составила 5,48 и 7,96% соответственно (р<0,001), в том числе в связи с гастроинтестинальными побочными эффектами – 3,02 и 6,14% (р<0,001).

Еще одно крупное исследование, SELECT (Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies), было посвящено сравнению гастроинтестинальной безопасности мелоксикама и пироксикама. В этом международном многоцентровом проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании с параллельными группами и двойной маскировкой принимали участие пациенты с обострением ОА, которым назначали мелоксикам 7,5 мг (n=4320) или пироксикам (n=4336) раз в сутки в течение 28 дней.

Эффективность обоих препаратов была сопоставима, однако частота НЯ оказалась достоверно ниже в группе мелоксикама – 22,5% по сравнению с 27,9% в группе пироксикама (р<0,001), в том числе и гастроинтестинальных побочных эффектов (10,3 vs 15,4%, р<0,001). Желудочно-кишечные язвы, перфорации и/или кровотечения были отмечены у 16 пациентов в группе пироксикама и только у 7 в группе мелоксикама (относительный риск при применении пироксикама по сравнению с мелоксикамом составил 1,4). При этом осложненное течение поражения ЖКТ (перфорация или кровотечение) наблюдалось у 4 пациентов в группе пироксикама, в то время как в группе мелоксикама не зафиксировали ни одного случая (ОР 1,9).

Предыдущие два исследования были посвящены оценке эффективности и безопасности мелоксикама при относительно непродолжительном применении (4 нед). D. Yocum et al. (2000) провели многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с двойной маскировкой и параллельными группами, в котором сравнили эффективность и безопасность длительного (12-недельного) применения мелоксикама (таблетки 3,75; 7,5 или 15 мг 1 раз в сутки) и диклофенака (таблетки 50 мг 2 раза в сутки).

В исследовании приняли участие 774 пациента с обострением ОА коленных или тазобедренных суставов. Частота НЯ в группах мелоксикама оказалась достоверно ниже по сравнению с диклофенаком, хотя и несколько выше, чем в группе плацебо. Что касается частоты гастроинтестинальных побочных реакций и выбывания пациентов из исследования в связи с их развитием, то в группе мелоксикама она была не только ниже, чем при приеме диклофенака, но и даже сопоставима с плацебо. Эффективность мелоксикама в дозе 7,5 и 15 мг и диклофенака достоверно превосходила плацебо по влиянию на все конечные точки.

Объединенный анализ результатов нескольких исследований с участием свыше 5600 пациентов (170 и 1100 пациенто-лет приема мелоксикама в дозе 7,5 и 15 мг соответственно) подтвердил, что этот НПВП характеризуется значительно менее выраженной гастроинтестинальной токсичностью по сравнению с напроксеном, диклофенаком и пироксикамом. Он реже вызывает образование пептических язв и желудочно-кишечные кровотечения. По частоте НЯ со стороны почек и печени мелоксикам сопоставим с другими НПВП (M. Distel et al., 1996).

Гастроинтестинальная безопасность мелоксикама была подтверждена и в условиях реальной клинической практики (когорта из 19 087 пациентов). Частота диспепсии в первый месяц приема препарата составила 28,3 случая на 1000 пациенто-месяцев. Выявлено всего 33 случая желудочно-кишечного кровотечения во время лечения (0,4 случая на 1000 пациенто-месяцев). Гастроинтестинальные нежелательные явления чаще развивались при наличии поражений ЖКТ в анамнезе, что нужно обязательно уточнять при назначении любого НПВП (R.M. Martin et al., 2000).

Плацебо-контролируемое исследование M.V. Domingo et al. (2006) показало, что мелоксикам может быть оптимальным выбором у пациентов с гиперчувствительностью к НПВП и ацетилсалициловой кислоте. Авторы провели провокационные тесты с мелоксикамом у 114 пациентов с непереносимостью НПВП в анамнезе, при этом хорошая переносимость препарата установлена у 109 из них (95,62%). Только у 5 пациентов были отмечены признаки гиперчувствительности (крапивница).

Так как ОА является одним из основных показаний к применению НПВП, важно знать, как эти препараты влияют на состояние хряща. Изучению данного вопроса посвящалось экспериментальное исследование L. Blot et al. (2000). Они показали, что в отличие от диклофенака мелоксикам обладает хондропротекторным эффектом, в частности повышает синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, а также уменьшает ее потерю.

Доказательная база по применению мелоксикама в лечении суставной боли суммирована в систематическом обзоре Y. F. Chen et al. (2008), который включил 16 исследований с участием 22 886 пациентов с ОА (12) или ревматоидным артритом (4). В этих исследованиях женщины составляли от 54 до 90%, средний возраст пациентов – от 54 до 72 лет. Во всех исследованиях изучали эффективность и безопасность мелоксикама в дозах 7,5 и 15 мг/сут, а в трех – еще и дозы >15 мг/сут. В четырех исследованиях мелоксикам сравнивали с плацебо (в двух – только с плацебо), в 14 – с другими НПВП (диклофенаком – в шести, пироксикамом – в пяти, напроксеном – в одном, набуметоном – в двух).

Анализ результатов этих исследований позволил сделать вывод о том, что по эффективности мелоксикам не уступает неселективным НПВП, но в то же время характеризуется лучшей переносимостью и безопасностью. Частота НЯ в целом и гастроинтестинальных побочных эффектов в частности, как и частоты выбывания пациентов из исследований в связи с их развитием, были достоверно ниже в группе мелоксикама по сравнению с традиционными НПВП. Риск развития НПВП-гастроэнтеропатии (желудочно-кишечные язвы, перфорации и/или кровотечения) при применении мелоксикама оказался почти в 2 раза ниже, чем при лечении неселективными НПВП (ОР 0,53; 95% ДИ 0,29–0,97).

Мовалис в неврологической практике

Мовалис является эффективным анальгетиком, поэтому он широко применяется при синдроме боли в нижней части спины (СБНС). Возможность его использования в данной клинической ситуации изучена в нескольких зарубежных исследованиях.

Эффективность и безопасность препарата Мовалис в лечении пациентов с СБНС оценивали в многоцентровом исследовании, проведенном в 50 клиниках 15 регионов РФ (В.В. Алексеев и соавт., 2008). В исследовании принял участие 761 больной (средний возраст – 49±13,5 года). Все пациенты впервые или повторно обратились к неврологу с жалобами на боль в пояснице.

При первичном осмотре радикулопатия была выявлена в 25,6% случаев, люмбоишиалгия – в 74,4%. Средняя длительность обострения на момент включения в исследование составила 1 мес. Мовалис назначали сначала в виде инъекций (в течение 3 дней по 15 мг/сут), после чего рекомендовали прием этого препарата в таблетированной форме (15 мг/сут) до достижения стойкого клинического эффекта (купирования боли). Курс лечения составил от 2 до 4 недель.

Уже после первой инъекции Мовалиса у пациентов было отмечено существенное уменьшение выраженности боли (спонтанной и во время движения) и улучшение функции поясничного отдела позвоночника. После перехода к пероральному приему этого препарата положительная тенденция полностью сохранялась, и по окончании 2–4-недельного курса повторное обследование пациентов в подавляющем большинстве случаев показало достоверное клиническое улучшение. Побочные эффекты терапии отмечены у 4,7% пациентов, однако ни один из них (головокружение, головная и абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, диарея, повышение артериального давления) врачи не смогли достоверно связать с приемом мелоксикама.

Исследователи оценили результат терапии Мовалисом как «очень хороший» в 41% случаев, «хороший» – в 50%, «удовлетворительный» – в 7%, «неудовлетворительный» – у 2% пациентов. Пациенты оценили эффект от лечения Мовалисом следующим образом: «хороший» – 78%, «удовлетворительный» – 21%, «неудовлетворительный» – 1%.

Для участия во втором этапе исследования (оценка отдаленных эффектов терапии через два года) из предыдущей выборки отобрали 362 пациента (средний возраст – 51,5±14,3 года). Радикулопатия была диагностирована у 11,6% больных, люмбоишиалгия – у 88,4%. При сборе 2-летнего катамнеза у всех пациентов оценивали частоту обострений, их длительность, а также интенсивность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Полученные данные сравнивали с результатами исходного опроса, проведенного перед включением пациентов в первый этап исследования.

Через два года отмечено достоверное и сопоставимое снижение частоты, длительности обострений и интенсивности боли по ВАШ у больных как с радикулопатией, так и с люмбоишиалгией по сравнению с исходными данными (до лечения препаратом Мовалис). Важно отметить, что повторный курс медикаментозной терапии по поводу обострений дорсалгии в течение двух лет после проведенного курса лечения мелоксикамом проходил всего 31 пациент.

Подобные результаты дали авторам основание утверждать, что эффективность проведенной противовоспалительной терапии не является специфической для какого-либо одного компонента дорсалгии и влияет как на первичную, так и на вторичную гипералгезию, разрывая порочный круг периферической сенситизации. При этом обострения, развившиеся в течение периода наблюдения у некоторых пациентов, можно объяснить преобладанием и закреплением у них механизмов центральной болевой сенситизации. Очевидно, чтобы повлиять на психогенный компонент формирования боли, схему лечения этих пациентов целесообразно дополнить нейролептическими средствами.

Оценке эффективности и переносимости ступенчатой терапии СБНС с использованием препарата Мовалис в виде инъекционной и таблетированной лекарственной формы было посвящено также исследование Е.Г. Филатовой и соавт. (2008). В нем приняли участие 30 пациентов в возрасте от 27 до 64 лет (средний возраст – 43,2 года) с первичным острым или подострым СБНС. Мовалис назначали в дозе 15 мг/сут внутримышечно в течение 5 дней, затем в дозе 15 мг однократно перорально. Длительность лечения составила 2 нед. Наряду с приемом Мовалиса пациенты получали стандартную комплексную терапию (сосудистые препараты, витамины, физиотерапию, массаж).

Клинико-неврологическое обследование пациентов показало, что рефлекторный мышечно-тонический синдром (МТС) в виде напряжения и болезненности при пальпации паравертебральных мышц, а в некоторых случаях и грушевидной мышцы, наблюдался в 100% случаев. У 5 (17%) больных наряду с МТС выявлены клинические признаки радикулопатии корешков L5 и S1 в виде выпадения коленного или ахиллова сухожильных рефлексов, снижения болевой и тактильной чувствительности в зоне иннервации соответствующего корешка, парестезии, слабости в мышцах стопы (два случая). При рентгенологическом исследовании признаки дегенеративно-дистрофических изменений различной степени выраженности определялись у всех пациентов (признаки остеохондроза выявлены в 100% случаев).

Нейровизуализационные исследования (компьютерная или магнитно-резонансная томография) поясничного отдела позвоночника проведены 10 пациентам (пяти – с радикулопатией и пяти – с МТС). На всех снимках выявлены протрузии дисков и/или грыжи различной степени выраженности, однако при радикулопатии грыжи имели большую величину (7–10 мм), сдавливали корешок или жировую клетчатку, а у одного пациента имелись признаки стеноза позвоночного канала.

Исследование показало, что использование препарата Мовалис высокоэффективно при остром и подостром СБНС. Результат лечения оценен пациентами как «хороший», «очень хороший» или «отличный» в 93% случаев, как «удовлетворительный» – в 7%, отрицательную оценку не поставил ни один пациент. Инъекции Мовалиса в дозе 15 мг/сут оказывали выраженное обезболивающее действие у пациентов с СБНС уже на 5-й день терапии, что приводило не только к уменьшению болевого синдрома, но и к увеличению подвижности в поясничном отделе позвоночника, повышению трудоспособности и улучшению качества жизни пациентов.

Повышение порога болевой чувствительности у больных коррелировало с терапевтическим эффектом препарата, что свидетельствует о влиянии Мовалиса на активность ноци- и антиноцицептивных систем. Препарат хорошо переносился, побочные эффекты наблюдались только у двух больных (абдоминальная боль, купированная приемом ранитидина, и обострение холецистита). Также авторы установили, что существенное влияние на эффективность лечения СНБС оказывает эмоциональное состояние пациента, что необходимо учитывать в комплексном лечении данной патологии и наряду с НПВП назначать психотропные средства.

Изучению роли мелоксикама в комплексной терапии СБНС было посвящено и недавно опубликованное проспективное исследование C. Gonzalez Maza et al. (2010). В нем приняли участие 240 пациентов с хронической болью в нижней части спины, которым назначали комплексную схему лечения, состоящую из миорелаксанта (тетразепам), кортикостероида (бетаметазон) и одного из НПВП (тиапрофеновая кислота, пироксикам или мелоксикам).

Курс лечения в среднем составил 3 месяца. В группах тиапрофеновой кислоты и мелоксикама уменьшение выраженности болевого синдрома по ВАШ составило 6 баллов (с 8 до 2), в группе пироксикама – 5 баллов (с 7 до 2). В то же время частота нежелательных гастроинтестинальных явлений была наименьшей в группе мелоксикама – 1,25 vs 2,91% и 3,75% в группах тиапрофеновой кислоты и пироксикама соответственно.

Таким образом, изложенная выше информация подтверждает, что Мовалис может быть оптимальным выбором среди НПВП, в том числе в неврологической практике (при боли в спине), так как этот препарат характеризуется высокой противовоспалительной и аналгетической эффективностью, хорошей переносимостью, низкой частотой гастроинтестинальных и кардиоваскулярных нежелательных явлений. Наличие инъекционных и пероральных лекарственных форм препарата Мовалис позволяет проводить ступенчатую терапию – быстро и эффективно купировать боль с помощью инъекций и затем продолжать терапию в течение необходимого времени в удобной для пациента пероральной форме.

Подготовила Наталья Мищенко

«Здоровье Украины», №1 (16), март 2011