Э. В. Супрун, д. м. н., профессор кафедры общей фармации и безопасности лекарств Института повышения квалификации специалистов фармации,
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Новый взгляд на место диуретиков в лечении артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний человека, на долю которых в целом приходится от 80 до 90% всех случаев смерти. ВОЗ рассматривает АГ как наиболее важную из потенциально предотвратимых причин смерти в мире. В июне 2013 г. были представлены новые рекомендации по лечению АГ, созданные Европейским обществом по гипертонии и Европейским обществом кардиологов (ESH/ESC).

В большинстве стран современного мира отмечается тенденция к увеличению распространенности заболеваний сердца и сосудов, АГ остается самым распространенным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности. Стандартным является выделение (и указание при формулировании диагноза) степеней дополнительного сердечно-сосудистого риска при АГ – в соответствии с Фремингемскими критериями термины «низкий», «средний», «высокий» и «очень высокий» риск означают 10-летнюю вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (смертельных и несмертельных) <15, 15–20, 20–30 и > 30% соответственно. При этом выделяют факторы сердечно-сосудистого риска, поражения органов-мишеней (ПОМ) и сопутствующие заболевания при АГ, в том числе сахарный диабет (СД).

Выбор антигипертензивной терапии. Фрамингемское исследование подтвердило, что повышение артериального давления (АД) вносит самостоятельный вклад в сердечно-сосудистый риск – при повышении систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. риск развития инсульта возрастает в 1,95 раза (Prospective Studies Collaboration, 1995).

Современные кардиологические рекомендации обращают внимание лечащих врачей на необходимость выбора гипотензивного лечения, улучшающего не только самочувствие пациентов, но и отдаленный прогноз: снижение частоты фатальных и нефатальных осложнений основного заболевания, уменьшение риска развития сопутствующих заболеваний, снижение потребности в госпитализации и сохранение работоспособности. Так, согласно рекомендациям ESH/ESC 2013 г., доказательств в пользу антигипертензивной терапии (АГТ) больных с АГ 1-й степени низкого и среднего риска крайне мало – ни одно исследование не было специально посвящено этим больным. В недавно опубликованном Кокрановском мета-анализе (2012-CD006742) выявлена тенденция к снижению частоты инсульта на фоне лечения больных с АГ 1-й степени, однако в связи с небольшим числом больных статистическая значимость не была достигнута.

Современная АГТ должна воздействовать на различные системы, участвующие в регуляции АД в организме человека: симпатоадреналовую систему, ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), обмен кальция, натрий-объем. Как и в рекомендациях ESH/ESC 2003 и 2007 гг., в новых рекомендациях сохраняется утверждение об отсутствии превосходства какого-либо класса антигипертензивных препаратов над
другими, т.к основные преимущества антигипертензивной терапии обусловлены снижением АД как таковым. В связи с этим новые рекомендации подтверждают использование диуретиков, β-блокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) в качестве начальной и поддерживающей, моно- и комбинированной терапии. Таким образом, не существует какого-либо универсального ранжирования антигипертензивных препаратов в связи с отсутствием их предпочтительности.

В настоящее время возможно использование двух стратегий терапии АГ для достижения целевого АД: монотерапия и комбинированное лечение. Количество назначаемых препаратов зависит от исходного уровня АД и сопутствующих заболеваний. Например, при АГ 1-й степени и отсутствии высокого риска осложнений достижение целевого АД на фоне монотерапии возможно примерно у 50% больных. Монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с низким или средним риском, при этом она базируется на поиске оптимального для больного препарата, и переход на комбинированную терапию целесообразен только в случае отсутствия эффекта последней. При АГ 2–3-й степени и наличии факторов высокого риска требуется комбинация из двух и более препаратов.

Ранее длительную монотерапию настоятельно рекомендовали пациентам с так называемой «мягкой» АГ, что было приемлемо для небольшой группы пациентов с низким уровнем сердечно-сосудистого риска. Результаты множества РКИ убедительно показывают, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ 1–2-й степени по классификации ВОЗ и ВНОК. Это вполне закономерно, поскольку препараты одного класса не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы и РААС, объемзависимые механизмы. Наконец, именно на фоне монотерапии возможно проявление неблагоприятных эффектов за счет более высоких доз.

Несомненным преимуществом комбинированной терапии АГ являются:

  • значительное усиление антигипертензивного действия за счет взаимного потенцирования эффекта отдельных препаратов;
  • снижение частоты нежелательных явлений за счет включения более низких доз препаратов и/или взаимной нейтрализации побочных действий отдельных компонентов препаратов;
  • высокая эффективность, включая повышение частоты ответа на лечение и частоты достижения целевых уровней АД, рациональной низкодозовой терапии в результате воздействия на несколько механизмов поддержания повышенного АД;
  • более эффективная защита органов-мишеней и, следовательно, более выраженное снижение риска осложнений;
  • простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению.

Диуретики традиционно используются для лечения АГ, причем исторически являются наиболее ранними антигипертензивными средствами. Во многих странах диуретики являются первой и основной лекарственной группой в лечении АГ – согласно действующим рекомендациям, в США диуретики предлагаются как стартовая терапия при неосложненной АГ. В настоящее время имеются убедительные доказательства, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики (ТД) снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ, являясь обязательным компонентом комбинированной АГТ, которая применяется уже на начальном этапе лечения АГ.

История применения ТД при лечении АГ начинается с 1950-х гг. Первый ТД, эффективный при приеме внутрь, – хлортиазид – был синтезирован в 1956 г., а самый современный представитель этой группы – индапамид – в 1974 г. Индапамид относится ко второму поколению ТД. Механизм его антигипертензивного действия связан с торможением реабсорбции натрия в дистальных извитых канальцах, что приводит к уменьшению объема циркулирующей крови, падению сердечного выброса и, соответственно, к снижению уровня АД. Это быстрый механизм снижения АД, который работает в первые 1–1,5 месяца лечения и не приводит к существенному изменению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). В последующем индапамид способствует уменьшению концентрации натрия и кальция внутри клеток гладких мышц сосудистой стенки, что приводит к расслаблению и дилатации (расширению) последней и снижению ОПСС – отсроченный механизм.

Доказано, что при длительной терапии индапамидом отмечаются регресс гипертрофии мышечного слоя артерий и снижение сосудистого тонуса, т.е. развивается периферическая вазодилатация. Таким образом, индапамид традиционно относят к диуретикам, учитывая тот факт, что его назначение в высоких дозах усиливает натрийурез и диурез. Однако в дозах, используемых при АГ (0,625–2,5 мг/сут), он действует в основном как артериальный вазодилататор, при этом суточный объем мочи почти не изменяется, диуретическое действие развивается при назначении в высоких дозах. Являясь слабым антагонистом кальция, индапамид оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии: усиливает защитную функцию эндотелия, предупреждает агрегацию тромбоцитов, снижает чувствительность сосудистой стенки к прессорным аминам и влияет на продукцию сосудорасширяющих простагландинов, т.е. обеспечивает комплексную вазопротекцию. В отличие от гидрохлоротиазида, который оказывает натрий- и диуретическое действие при скорости клубочковой фильтрации >30 мл/мин, индапамид оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной функцией почек, так и при любой степени почечной недостаточности (табл. 1).Основные исследования по эффективности/безопасности индапамида. Были проведены клинические исследования (NESTOR, PROGRESS, ADVANCE, HYVET, PATS и др.) по оценке антигипертензивной эффективности, органопротективных свойств и влияния на риск развития осложнений индапамида в монотерапии и в комбинации в другими антигипертензивными препаратами.

Важным компонентом антигипертензивного профиля индапамида является его эффективность при изолированной систолической АГ, в т.ч. у лиц пожилого и старческого возраста, что было продемонстрировано результатами исследования HYVET, в котором приняли участие 3845 больных, 60,5% из которых составили женщины в возрасте 83,5±3,1 года. Через 2 года наблюдения в группе индапамида отмечено достоверное снижение риска развития инсультов, смерти от сердечно-сосудистых причин и сердечной недостаточности (табл. 2). Результаты этого исследования подтверждают необходимость снижения повышенного АД у больных старше 80 лет с помощью индапамида в монотерапии или в комбинации с ингибитором АПФ.

В многоцентровом исследовании Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril (LIVE) на примере группы из 505 пациентов с мягкой и умеренной АГ и повышенной массой миокарда левого желудочка (ММЛЖ) в течение 48 недель изучалось влияние низких доз индапамида SR (1,5 мг/сут) в сравнении с эналаприлом (20 мг/сут) на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ). Масса миокарда левого желудочка определялась с помощью ультразвукового исследования сердца, которое проводилось не менее 4 раз. Проведенное исследование показало, что у больных, получавших индапамид, индекс ММЛЖ снизился достоверно значительнее по сравнению с таковым в группе эналаприла (–4,3 г/м2, p=0,049), антигипертензивный эффект был одинаковым в обеих группах. При этом оказалось, что эналаприл способствовал уменьшению толщины только задней стенки ЛЖ, в то время как индапамид уменьшал внутренний диаметр ЛЖ, а также толщину задней стенки и межжелудочковой перегородки. Данные экспериментальных исследований показали, что этот эффект индапамида обусловлен регрессом гипертрофии кардиомиоцитов и уменьшением отложения белков внеклеточного матрикса на фоне его применения. Таким образом, кардиопротекторное действие индапамида оказалось более эффективным в уменьшении ММЛЖ у больных с АГ и ГЛЖ, чем у эналаприла.

Нефропротективный эффект индапамида изучался в исследовании NESTOR с участием 570 больных АГ и СД 2-го типа. Нефропротективный эффект антигипертензивных препаратов заключается в предупреждении развития хронической почечной недостаточности (ХПН). Маркерами нефропротективного эффекта являются микропротеинурия – наиболее ранний признак нарушения функции почек, клиренс креатинина и индекс альбуминурия/креатинин (ИАК>3,4). ИАК в 3 раза выше у больных с АГ и в 9 раз выше у больных с СД и, как и микропротеинурия, является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты были рандомизированы в группы, принимающие индапамид SR 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 10 мг/сут в течение 1 года. Различий в гипотензивной эффективности между препаратами не было. ИАК у больных, включенных в исследование, составил 6,16, а скорость экскреции альбуминов – 58 мкм/мин, при этом нарушения клиренса креатинина не отмечалось. Через 1 год лечения наблюдалось снижение скорости экскреции альбуминов и ИАК до 4,03 в группе индапамида и до 3,74 – в группе эналаприла. Таким образом, антипротеинурический эффект индапамида не уступал представителю эталонного нефропротективного класса иАПФ эналаприлу (ОР 1,08; 95% ДИ 0,89–1,3)

К положительным метаболическим эффектам ТД, которые практически не обсуждаются, относится их способность повышать плотность кости, вследствие уменьшения экскреции ионов кальция с мочой. Кальций-сберегающее действие ТД делает их особенно полезными при лечении АГ у больных с сопутствующим остеопорозом (не является отдельным показанием, рассматривается как дополнительный положительный метаболический эффект). Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По данным когортного исследования с участием 7891 пациента старше 55 лет (средний возраст 68,9 лет), терапия ТД в течение года сопровождалась статистически значимым снижением риска переломов бедра по сравнению с лицами, не получавшими лечения диуретиками. Однако через 4 мес после прекращения терапии риск переломов соответствовал таковому до лечения. Учитывая кальций-сберегающее действие ТД, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда у больных АГ в сочетании также с мочекаменной болезнью (нефролитиазом). Кальций-сберегающий эффект ТД может быть полезным также при некоторых формах мочекаменной болезни.

В новых Европейских рекомендациях по лечению больных АГ появился раздел, который призывает по-новому оценить возможности АГТ в долгосрочной перспективе. Речь идет об учете метаболических эффектов АГТ. Одни классы препаратов, усугубляя метаболические нарушения (липидного и углеводного обмена), довольно часто встречающиеся при АГ, могут повысить риск развития СД 2-го типа, другие классы метаболически более благоприятны.

При применении ТД могут развиться нарушения липидного и углеводного обмена и гиперурикемия. Наибольшее клиническое значение имеет диабетогенный эффект ТД – потеря внеклеточного и внутриклеточного калия в -клетках островкового аппарата поджелудочной железы под воздействием тиазидов приводит к нарушению секреции инсулина, усилению инсулинорезистентности тканей и развития гипергликемии. При дозе гипотиазида выше 50 мг/сут риск СД 2-го типа достигал 7% (исследование MRFIT – Multiple Risk Factor Intervention Trial, 1986). Индапамид не нарушает чувствительности периферических тканей к инсулину, оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов, имеет дозозависимый эффект. На современном этапе индапамид используется в низких дозах, безопасных с точки зрения влияния на липидный обмен, а также обладает минимальным эффектом в отношении метаболизма глюкозы и липидов, т.е. метаболически нейтрален, поэтому рекомендуется для лечения больных АГ с метаболическим синдромом и/или СД.

Диуретики усиливают антигипертензивное действие всех классов антигипертензивных препаратов, поэтому они максимально подходят для комбинированной терапии. Например, в отличие от диуретиков, нерационально комбинировать
-адреноблокаторы с ингибиторами АПФ, а также с верапамилом, дилтиаземом и агонистами центральных 2-адренергических рецепторов;
-антагонисты кальция дигидропиридинового ряда – с 1-адреноблокаторами;
-иАПФ – с -адреноблокаторами и блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов.

Комбинация ТД с препаратами, ингибирующими активность РААС, наиболее рациональна: уменьшение объема циркулирующей крови вызывает компенсаторную активацию РААС, которая играет роль контррегуляторного фактора, снижающего эффективность диуретиков. Добавление иАПФ позволяет преодолеть активацию РААС и таким образом усиливает эффект диуретиков. Применение комбинации иАПФ и диуретика позволяет устранить побочные эффекты обоих препаратов. Диуретики вызывают повышение экскреции калия, тогда как иАПФ – задержку, в результате чего комбинация предотвращает развитие и индуцированной диуретиками гипокалиемии, и возможной на фоне иАПФ гиперкалиемии. Для ТД характерно развитие гиперурикемии, в то время как иАПФ способствуют ее уменьшению вследствие усиления кровотока в кортикальном слое почек и повышения экскреции мочевой кислоты. Индапамид назначался дополнительно к иАПФ периндоприлу в нескольких крупных исследованиях для усиления антигипертензивного эффекта. В исследовании PROGRESS 6105 больных АГ были рандомизированы в группы, получавшие иАПФ периндоприл или плацебо, также допускалось дополнительное назначение индапамида. Всего комбинированную терапию иАПФ+индапамид получали 1770 больных, монотерапию иАПФ – 1281 больной. На протяжении 4 лет наблюдения в исследовании PROGRESS было показано, что применение комбинации иАПФ с индапамидом у больных после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки на 28% уменьшает риск развития нового церебрального эпизода и почти на четверть – риск сердечно-сосудистых осложнений.

Большую практическую ценность более интенсивного контроля уровня АД у больных СД 2-го типа показали результаты крупнейшего международного исследования ADVANCE, в которое были включены 11 140 больных с СД 2-го типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, причем участвовали больные как с АГ, так и без нее. В результате дополнительного снижения АД на фоне фиксированной комбинации периндоприла (2 или 4 мг/сут) и индапамида (0,625 или 1,25 мг/сут) на протяжении 4,5 лет относительный риск развития главных макро- и микрососудистых событий (первичная конечная точка) достоверно уменьшился (на 9% (р=0,04)); риск смерти от сердечно-сосудистых причин – на 18% (р=0,03); риск смерти от всех причин – на 14% (р=0,03); коронарных осложнений – на 14% (р=0,02) и почечных осложнений – на 21% (р<0,0001). В этом исследовании были получены новые доказательства того, что дополнительное снижение АД у больных СД 2-го типа значительно снижает риск развития основных сердечно-сосудистых событий и уменьшает смертность. При этом были подтверждены кардио- и нефропротекторные эффекты, а также метаболическая нейтральность низкодозовой комбинированной терапии.

Применение двух препаратов, безусловно, отражается на приверженности больных к лечению. Существует два способа комбинирования лекарственных средств – с фиксированными дозами (препараты находятся в одной таблетке) или со свободными дозами (препараты назначаются в раздельных формах с разнообразными сочетаниями доз).

Преимущества использования комбинации фиксированных доз очевидны:

1) рациональное фармакодинамическое действие;
2) оптимальное органопротективное действие и уменьшение риска осложнений;
3) сокращение количества принимаемых таблеток.

Однако для практикующего врача очевидны и недостатки фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Основная проблема связана с отсутствием возможности изменения дозы или кратности приема одного из компонентов, что бывает очень актуально на этапе подбора эффективной дозировки или при изменении течения заболевания.

Преимущества использования комбинации свободных доз:

1) индивидуальный подбор дозировок лекарств;
2) возможность при необходимости отменить или заменить компоненты лекарственной комбинации на другие;
3) возможность разделения схемы приема компонентов по времени суток.

Эффективность диуретиков в улучшении прогноза АГ и снижения риска развития коронарных осложнений в первых клинических исследованиях была доказана, но оказалось меньше, чем изначально прогнозировалось. Эксперты объяснили это применением сравнительно высоких доз ТД, что влечет за собой более высокую частоту развития побочных эффектов. Особое значение имеет развитие электролитных нарушений (гипокалиемии и др.), которые могут приводить к увеличению риска возникновения аритмий и внезапной аритмической смерти. Кроме того, при монотерапии большими дозами диуретиков отмечаются такие серьезные побочные эффекты, как риск развития гиперурикемии и гипергликемии, что заставляет пациентов отказываться от их использования. Также при этом активируются контррегуляторные нейрогуморальные механизмы, ослабляющие гипотензивные свойства препаратов, что требует наращивания дозы и способствует большей выраженности побочных эффектов.

На следующем этапе в клинических исследованиях применялись низкие дозы диуретиков и особо пристально изучались их органопротективные свойства. Результаты исследований подтвердили высокую антигипертензивную эффективность низких доз индапамида (1,25–1,5 мг/сут). Так, в исследовании W. Bocker, в котором изучалось влияние высоких и низких доз индапамида на миокард, было установлено, что только низкие дозы индапамида уменьшают ММЛЖ, подавляют активность альдостерона в плазме и активность АПФ в плазме и миокарде. На фоне приема высоких доз индапамида отмечена активация РААС и отсутствие эффекта уменьшения ГЛЖ. Принципиально важным является момент, что ТД в малых дозах не вызывают отрицательных метаболических эффектов, зато усиливают эффект практически всех классов антигипертензивных препаратов.

Современные рекомендации однозначны – лечение должно начинаться с малых доз, которые при необходимости можно постепенно повышать.

К достоинствам низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов можно отнести следующие:

  • повышение приверженности пациентов к лечению;
  • уменьшение частоты нежелательных явлений за счет снижения доз компонентов;
  • уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме.

Оригинальный препарат индапамида (Les Laboratories Servier, France) известен давно и уже хорошо зарекомендовал себя в качестве антигипертензивного средства. Однако широкое использование препарата и его ретардированной формы сдерживает высокая стоимость препаратов. На фармацевтическом рынке стран СНГ появилось сразу несколько препаратов-генериков, которые производятся как отечественными, так и зарубежными фармацевтическими компаниями. При этом убедительные данные о терапевтическом соответствии этих препаратов оригинальному препарату в доступной литературе отсутствуют. Более 15 лет в странах СНГ применяется Индап® (PRO.MED.CS Praha a.s., Czech Republic). Этот лекарственный препарат соответствует всем требованиям, предъявляемым к качественным генерикам, – производится на территории Евросоюза на современном производстве, сертифицированном в соответствии со стандартами GMP и ISO, зарегистрирован в 20 странах, в том числе в 6 странах Евросоюза, имеет подтверждение био- и терапевтической эквивалентности обеим формам оригинального препарата, а также значительную доказательную базу.

Многочисленные исследования подтверждают, что современным эффективным антигипертензивным препаратом с комплексным механизмом действия, высоким уровнем эффективности в малых дозах и безопасности при длительном применении является индапамид (Индап®). Выраженные органопротективные свойства, метаболическая нейтральность, наличие широкой доказательной базы позволяют считать индапамид препаратом выбора в лечении пациентов с АГ в качестве моно- и комбинированной терапии. Низкодозовые комбинации индапамида с другими антигипертензивными препаратами приводят к синергизму лечебного эффекта без необходимости увеличения доз и ухудшения профиля безопасности антигипертензивной терапии, что особенно важно для пациентов пожилого и старческого возраста и больных с сахарным диабетом.