М.Н. Валивач, заведующий отделением цитоморфологии
Павлодарского областного диагностического центра

Несколько лет назад в Павлодаре планировался международный проект по исследованию возможного токсического влияния ртути на население в результате техногенного загрязнения. По ряду причин проект не состоялся. Тем не менее, нам кажется полезным опубликовать обзор литературы и наши предложения по проекту. Эти данные могут быть интересны другим исследователям.

Пути поступления

Поступление ртути в организм может происходить посредством употребления контаминированной пищи, воды и воздуха (IPCS, 2000, WHO Food Additives Series: 44). Однако в общей популяции в обычных условиях основным путем поступления является пищевой, чаще всего – через употребление рыбы и в меньшей степени – употребление других продуктов (IPCS, 2000, WHO Food Additives Series: 44). В рыбе ртуть содержится в форме метилртути, а в других продуктах чаще всего присутствует как элементарная ртуть (IPCS, 2000, WHO Food Additives Series: 44; Clarkson T.W. et al. 1988; U.S. Environmental Protection Agency (EPA),1984). При оральном поступлении 94–95% метилртути подвергается всасыванию в кровь (Aberg B.L. et al., 1969). Неорганические соединения ртути всасываются в кишечнике в гораздо меньшей степени. Piotrowski et al. (1992) сообщают, что у крыс при однократном поступлении хлорида ртути всасывание через кишечник составляет от 3 до 6,5%. По данным Elinder et al. (1988), всасывание в кишечнике составляет менее 10%. Эксперты ВОЗ предлагают для расчетов поступления ртути в организм человека принимать показатели абсорбции из кишечника в кровь, равные 7% неорганических соединений ртути. Принять степень абсорбции неорганических соединений ртути за 7% предлагает также U.S. EPA (1987).

Поступление ртути с воздухом в общей популяции считается незначительным (WHO, 1990) и связано в основном с неорганическими соединениями ртути (за исключением ингаляции паров ртути в результате профессиональной деятельности) (Clarkson T.W. et al. 1988; U.S. Environmental Protection Agency (EPA), 1984). Пары ртути при ингаляционном поступлении легко абсорбируются в кровь и распределяются по всем органам (Hursh et al., 1976). Эле- ментарная ртуть легко проникает в мозг, где окисляется и задерживается, так как способность неорганических соединений ртути проходить через гематоэнцефалический барьер низкая (Hargreaves R.J. et al., 1988). Неорганические соединения ртути попадают в легкие в форме частиц, которые удаляются с помощью мукоцилиарного клиренса (Friberg & Nordberg, 1973). Согласно модели дыхательного тракта МКРЗ (ICRP Publication 66, 1993), большая часть малорастворимых частиц, поступивших в дыхательные пути за счет ингаляции, посредством механизмов мукоцилиарного клиренса перемещается в носоглотку, а затем проглатывается. Следовательно, ингаляционное поступление неорганических соединений ртути можно расценивать как приблизительно равное оральному (пищевому) поступлению.

Попадание ртути в организм с водой в общей популяции также незначительно (WHO, 1990, IPCS, 2000) и связано в основном с неорганической ртутью (Hg++) (Clarkson T.W. et al. 1988, U.S. Environmental Protection Agency (EPA), 1984). Однако анаэробные бактерии в воде могут преобразовывать неорганическую ртуть в метилртуть (Committee to. 1991), которая отличается высокой токсичностью. Эту возможность также нужно иметь в виду в определенных ситуациях.

Описывается также поступление ртути через кожу (Hursh и соавт., 1989), однако этот путь не может быть сколько-нибудь значимым в рассматриваемой нами ситуации.

Таким образом, ингаляционное поступление паров ртути в исследуемой популяции является маловероятным, но, тем не менее, требующим уточнения посредством повторных замеров концентраций ртути в воздухе.

Большая часть ртути, находящейся в поверхностных слоях почвы на промплощадке, представлена в форме неорганических соединений (Илющенко М.А., устное сообщение на рабочем совещании в Павлодаре, 2004). Следует оценить возможность ингаляционного поступления неорганической ртути с пылью, приносимой с промплощадки. То есть произвести сбор пыли из воздуха в изучаемых населенных пунктах на высоте, доступной для ингаляции, и исследовать ее на содержание соединений ртути.

Значительную часть питания сельских жителей составляют продукция собственных огородов, молоко и мясо от собственных домашних животных. В этом отношении предстоит произвести замеры содержания ртути в этих продуктах и, при возможности, определить ее химические формы. Необходимо также подвергнуть анализу как рацион питания у отдельных членов исследуемых групп, так и усредненный рацион у населения изучаемых населенных пунктов в целом.

Рыба никогда не была основным продуктом питания в изучаемых населенных пунктах (за возможным исключением отдельных семей, занимающихся рыболовством). Тем не менее, поступление ртути с рыбой в форме метилртути представляет серьезную опасность, так как метилртуть почти полностью всасывается и является наиболее токсичным соединением ртути. На стол жителей исследуемых сел рыба может поступать из реки Иртыш, а также из множества степных озер, включая озеро, использовавшееся для сбросов «Химпромом». Есть неофициальные сведения, что на данном озере производится лов рыбы для продажи. Необходимо установить количество потребляемой рыбы у членов когорты, а также источники поступления этой рыбы, исследовать содержание ртути в рыбе.

Население исследуемых сел чаще всего получает питьевую воду и воду для приготовления пищи из собственных колодцев. Данные о возможном содержании ртути в колодцах села Павлодарского противоречивы. Необходимо оценить содержание ртути в колодцах всех членов исследуемых групп. При возможности, желательно также оценить, в какой форме ртуть присутствует в питьевой воде.

О расчете поступления

Расчет поступления ртути в организм может производиться двумя способами. Первый основан на измерении содержания ртути и ее органических и неорганических соединений в воздухе, в воде питьевой и применяемой для приготовления пищи, в продуктах питания. Далее количество ртути в каждой из ее форм и по каждому пути поступления умножается на соответствующий коэффициент абсорбции. Второй способ основан на измерении концентраций ртути в биологических средах организма и расчетах поступления по результатам этих замеров.

Предлагаемый расчет поступлений за день через дыхательные пути

Измерить средние концентрации ртути в воздухе на открытом пространстве и в помещении. Для этого два раза в месяц производить замеры концентраций ртути в воздухе и в помещениях на территории исследуемых поселков на протяжении 3 лет. Получить средние арифметические значения.

При возможности определить распределение ртути в воздухе по ее химическом формам.

Определить средние сезонные показатели запыленности воздуха на высоте 150–180 см от уровня грунта (для лета, осени, зимы и весны). Для этого на протяжении 3 лет производить замеры в изучаемых поселках каждые 2 недели.

Определить среднее пребывание на открытом воздухе и в помещении для каждого члена исследуемых групп в различное время года.

Определить физическую активность каждого члена когорты на протяжении суток при пребывании на открытом воздухе по критериям МКРЗ (Публикация 66). Определить средний объем вдыхаемого и выдыхаемого воздуха на открытом воздухе и в помещении для каждого члена группы по критериям МКРЗ (Публикация 66).

Определить количество элементарной ртути, проходящее через органы дыхания за день.

Определить количество неорганических соединений ртути, ингалируемое за сутки с пылью.

Определить количество органических соединений ртути, ингалируемое за сутки с пылью.

При расчетах суточных поступлений от ингаляции органических и неорганических соединений в виде частиц (с пылью) исходить из допущения, что мукоцилиарный клиренс приводит к очистке органов дыхания и проглатыванию основной массы корпускулярного материала (МКРЗ. Публикация 66). То есть дальнейшие расчеты производить как при пищевом поступлении (см. ниже).

При расчете поступлений от паров ртути исходить из допущения, предлагаемого экспертами ВОЗ, что 80% ингалируемых паров ртути задерживается в организме (WHO (1991) Environmental Health Criteria 118).

Таким образом, расчет ежедневных поступлений от ингаля- ции элементарной ртути производить по следующей формуле:

IDIv = (Cod×Vod+Cid×Vid)×rf,

где
IDIv – ежедневное поступление от ингаляции паров ртути;
Cod – концентрация паров ртути в воздухе на открытом пространстве;
Vod – объем суточной вентиляции на открытом пространстве;
Cid – концентрация паров ртути в воздухе в закрытом помещении;
Vid – объем суточной вентиляции в закрытом помещении;
rf – коэффициент задержки, то есть та часть ингалируемой элементарной ртути, которая задерживается в организме. Принять за 0,8 в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ.

Предлагаемый расчет поступлений за день через желудочно- кишечный тракт

Для этого расчета необходимо знать количество ртути, поступающей в кишечник в трех химических формах: элементарной ртути, неорганических соединений ртути и органических соединений ртути. Разделение на три химические формы необходимо в связи с тем, что они имеют различные коэффициенты всасывания в кровь). Коэффициент всасывания в желудочно-кишечном тракте органической ртути (метилртути) – 0,95 (Aberg B.L., et al., 1969, Ginsberg and Toal, 2000). Для неорганических соединений ртути применяется коэффициент 0,07 (U.S. EPA. 1987. October 26–27). Всасывание элементарной ртути в желудочно-кишечном тракте настолько незначительное (Berlin M., 1986), что им обычно пренебрегают в расчетах.

Таким образом, расчет поступления через ЖКТ возможен при наличии данных о содержании отдельных химических форм ртути в продуктах питания у данного индивида. Предлагается подвергнуть исследованию местную питьевую воду и следующий перечень местных продуктов: картофель, лук, капуста, морковь, свекла, огурцы, помидоры, молоко, мясо (баранина, свинина, говядина, курятина), яйцо куриное, коровье молоко. В отношении этих продуктов произвести опрос членов группы для установления среднего ежедневного употребления. Произвести отбор проб данных продуктов для измерения общего содержания ртути, а также, при возможности, количественного установления ее химических форм, а именно элементарной ртути, неорганических соединений и органических соединений ртути.

Более подробный материал собрать в отношении употребления рыбы. Традиционно у обследуемого населения рыба не является частым продуктом питания за исключением лиц, профессионально занимающихся рыболовством. Употребляться может рыба привозная, рыба из реки Иртыш, а также рыба из степных озер, включая озеро, использовавшееся для сбросов Химпромом. Предлагается договориться с членами группы о том, чтобы всякий раз, приобретая рыбу, они старались установить ее происхождение, отбирали и замораживали ее образцы для дальнейших замеров и регистрировали употребленное количество рыбы. Сбор данной информации производить на протяжении 3 лет. В полученных образцах произвести измерение общего содержания ртути, а также, при возможности, количественное установление ее химических форм, а именно элементарной ртути, неорганических соединений и органических соединений ртути.

На основе полученных данных рассчитать ежедневное употребление элементарной ртути, неорганических соединений ртути и органических соединений ртути. Не производить расчетов поступления от элементарной ртути в связи с ее незначительным всасыванием в кишечнике. Добавить в расчет поступление неорганических и органических соединений ртути от проглатываемой пыли (см. выше). Расчет поступления в кровь в результате абсорбции в ЖКТ произвести следующим образом.

Абсорбция в кровь из кишечника неорганических соединений ртути:

IDGnohg = DAnohg×0,07,

где
IDGnohg – ежедневное поступление неорганических соединений ртути через ЖКТ;
DAnohg – количество неорганической ртути, ежедневно поступающее в ЖКТ (расчет данного показателя см. выше);

0,07 – коэффициент всасывания неорганических соединений ртути.

Абсорбция в кровь из кишечника органических соединений ртути:

IDGohg = DAohg×0,95,

где
IDGohg – ежедневное поступление органических соединений ртути через ЖКТ;
DAohg – количество органической ртути, ежедневно поступающее в ЖКТ (расчет данного показателя см. выше);
0,95 – коэффициент всасывания органических соединений ртути.

Окончательный расчет ежедневного поступления ртути в организм:

TDIhg = IDIv + IDGnohg + IDGohg,

где
IDIv – ежедневное поступление от ингаляции паров ртути;
IDGnohg – ежедневное поступление неорганических соединений ртути через ЖКТ;
IDGohg – ежедневное поступ- ление органических соединений ртути через ЖКТ.

Расчет ежедневного поступления ртути в организм, основанный на измерении концентрации ртути в крови

Для такого рода расчетов применяется однокамерная модель ежедневного поступления ртути, описанная Ginsberg and Toal (2000). Эта модель основана на допущении, что соотношение между концентрацией ртути в крови и общим содержанием ртути в организме является величиной постоянной. Ограничение данной модели заключается в том, что разработана она для расчета поступления только метилртути через ЖКТ. Еще одно допущение заключается в том, что концентрация ртути в крови постоянна и не подвержена колебаниям (U.S. EPA. 2004).

Однокамерная модель ежедневного поступления ртути:

где
d – ежедневное поступление с пищей (в мкг метилртути);
c – концентрация в крови (мкг/л);
b – константа выведения (дни -1) ~ 0,014 дней-1;
V – объем крови в организме (в литрах) ~ 5 литров;
A – коэффициент всасывания (безразмерная величина фракции) ~ 0,95;
f – фракция захватывающаяся кровью от всей всосавшейся дозы (безразмерная величина) ~ 0,059;
bw – масса тела (кг).

Внесем преобразования в формулу. Рассчитаем не ежедневное поступление с пищей, а ежедневную абсорбцию в кровь. Для этого уберем из формулы A. Таким образом мы сделаем модель независимой от коэффициента абсорбции, а следовательно, и от химической формы поступающей ртути.

где da – ежедневная абсорбция.

Объем циркулирующей крови в каждом случае может быть рассчитан индивидуально по массе тела (Переливание корректоров…, 2004), используя следующую формулу:

Объем крови (л) = масса тела (кг)×0,07 (л/кг).

В соответствии с рекомендацией EPA (U.S. EPA. 2004) к полученному расчету следует прилагать фактор фармакодинамической вариабельности и неопределенности, равный 3.

Пример расчета:

В крови мужчины с массой тела 75 кг, постоянно проживающего в селе Павлодарском, обнаружена концентрация ртути 30 мкг/л. Рассчитать ежедневную абсорбцию ртути.

Рассчитаем объем крови:

V = 75×0,07=5,25 литров.

da=0,33 мкг/кг/день.

бщее количество ежедневно абсорбируемой ртути составит 0,33 мкг/кг/день×75 кг = 24,74 мкг/день. Применим к этой величине фактор фармакодинамической вариабельности и неопределенности, равный 3. Получим, что ежедневно в организм исследуемого могло абсорбироваться от 2,25 до 74,22 мкг ртути.

Подгонка модели к местной ситуации с поступлением ртути

Расчет поступлений, выполненный на основе измерений количества и характера химических соединений ртути в воздухе, воде и продуктах питания, будет сравниваться с расчетом поступлений на основе измерения концентрации ртути в крови. Если будет выявлено значительное несовпадение, то необходима подгонка модели к реальной ситуации. Это означает уточнение коэффициентов абсорбции для различных химических форм ртути, фракции, захватывающейся кровью, от всей всосавшейся дозы и константы выведения (элиминации).

Для установления фракции, захватывающейся кровью, будут дополнительно необходимы результаты замеров патологоанатомических материалов (см. ниже).

Подгонка модели поступления ртути является необходимым шагом для дальнейшего мониторинга состояния здоровья населения загрязненных территорий.

Обоснование необходимости исследований патологоанатомических материалов

Распределение ртути по органам человека зависит от химических форм ртути, дозовой нагрузки и продолжительности поступления. Исследование концентраций ртути и ее химических форм в органах человека может дать дополнительную ценную информацию для уточнения расчетных моделей, а также для определения возможных источников поступления. Данная часть обзора касается вопросов поведения ртути в организме человека после ее абсорбции в кровь, а также возможности получения выводов о характере ртутной интоксикации на основе исследования ртути в тканях и жидкостях человеческого организма.

Распределение элементарной ртути

Элементарная ртуть, поступившая в виде паров в органы дыхания, подвергается быстрой абсорбции. В кровь поступает около 80%, после чего она быстро окисляется в Hg++ (WHO (1991) Environmental Health Criteria 118). Однако металлическая ртуть в связи с липофильностью легко проникает в ткани. За несколько минут до того, как произойдет окисление, элементарная ртуть успевает проникнуть из крови в мозг через гематоэнцефалический барьер (WHO, 1976). По данным Hursh et al. (1988), процесс проникновения элементарной ртути в мозг идет столь быстро, что 97% ее не успевает окислиться. В мозге происходит окисление металлической ртути в Hg++, которая плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, там надолго задерживается (WHO, 1976, Hargreaves R.J. et al., 1988). У японских рабочих, умерших через 10 лет после ингаляционной экспозиции к парам ртути, в мозге все еще обнаруживались существенные концентрации ртути (Takahata et al., 1970). При экспозиции к парам ртути накопление ртути в мозге примерно в 10 раз выше, чем при экспозиции к неорганическим солям (Winship, 1985).

Таким образом, металлическая ртуть постепенно превращается в неорганические соединения. Не обнаружено механизмов перехода металлической и ионной ртути в органические соединения в организме млекопитающих, но в крови людей, подвергавшихся экспозиции к парам ртути, обнаруживали также небольшое количество метилртути (Cross et al., 1978; Aitio et al., 1983). Дело в том, что значительная часть ртути выводится с желчью в кишечник, где подвергается обратному всасыванию. Возможно, в кишечнике часть неорганической ртути подвергается метилированию кишечными бактериями и поступает обратно в кровь в форме метилртути (Rowland et al., 1975). Благодаря липофильности элементарная ртуть проникает во все органы, но из-за неспособности окисленной ртути проникать из мозга обратно в кровь ее задержка происходит главным образом в мозговой ткани (Takahata et al., 1970, Winship, 1985, WHO, 2003). В других исследованиях при ингаляции паров ртути наибольшие отложения ртути наблюдали в почках (Rothstein & Hayes, 1964, Hursh et al., 1976). Преобладание отложения в одном из этих органов зависит от продолжительности и выраженности экспозиции (WHO, 2003).

Различные химические формы ртути имеют различное распределение между плазмой и эритроцитами крови. Исследование такого распределения имеет не только научное, но также и большое практическое значение, так как позволяет косвенно судить о природе ртутной интоксикации. Исследование добровольцев показало, что с однократной ингаляцией паров ртути концентрация в эритроцитах была в 2 раза выше, чем в плазме (Cherian et al., 1978). Отношение между концентрацией в эритроцитах и концентрацией в плазме у людей при ингаляции паров элементарной ртути выше, чем при поступлении неорганических солей ртути (WHO, 1991), и обычно ≥1.

Таким образом, общая закономерность распределения ртути, поступившей в элементарной форме, такова, что наибольшие ее концентрации наблюдаются в почках и головном мозге. При массивном поступлении концентрация ртути в почках будет выше, но в связи с более медленным выведением из ткани мозга при продолжительной экспозиции или в отдаленном периоде острой экспозиции концентрация ртути в мозге станет выше, чем в почках. Эти факты могут быть полезны при трактовке результатов патологоанатомических исследований.

Соотношение между концентрациями в эритроцитах крови и в плазме обнаруживает небольшое преобладание содержания ртути в эритроцитах, что отличает ингаляционное поступление элементарной ртути от интоксикации неорганическими солями ртути, при которой данное соотношение может быть <1 (WHO, 1976), а также от интоксикации метилртутью, где это отношение может быть 20:1 (Kershaw et al., 1980). Следовательно, исследование содержания ртути в эритроцитах и плазме позволяет косвенно судить о том, в какой химической форме ртуть поступает в организм (Kolev S.T., Bates N., 1996).

Распределение неорганических соединений ртути

Неорганические соединения ртути не обладают липофильностью и плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (Clarkson, 1989; Inouye & Kajiwara, 1990). Они накапливаются в печени и почках (Yeoh et al., 1986, 1989; Nielsen & Andersen, 1990) и в меньшей степени в головном мозге (WHO, 1991). У крыс после 6 недель инъекционного поступления хлорида ртути только 0,01% обнаруживался в мозге и 3% – в почках (Friberg, 1956). Самые высокие концентрации ртути у мышей после экспозиции к ее неорганическим соединениям обнаруживались в почках (Sin et al.,1983), где накапливается от 50 до 90% ртути при экспозиции к ее неорганическим соединениям (WHO, 1991).

Таким образом, в случае преобладающего поступления в организм неорганических соединений ртути следует ожидать, что концентрация ртути в почках окажется выше, чем концентрация в мозге.

Отношение концентрации ртути в эритроцитах к концентрации в плазме крови при экспозиции к неорганическим солям ртути было <1 (WHO, 1976).

Распределение органических соединений ртути

Поступившая в кровь метилртуть относительно равномерно распределяется по всему организму (Clarkson, 1972; Hansen, 1988; Hansen et al., 1989; Nielsen and Andersen, 1992; Soria et al., 1992; Suzuki et al., 1984) с более высокими уровнями в мозге и в почках (Rice, 1989b). Метилртуть имеет свойство проникать через гематоэнцефалический барьер, и ее концентрации в мозге выше, чем в почках
(Squibb K., 2004).

В исследованиях на добровольцах было показано, что употребление метилртути приводило к концентрациям ртути в эритроцитах в 20 раз более высоким, чем в плазме крови (Kershaw et al., 1980). По данным Clarkson T.W. (1989), при поступлении метилртути 90% от ее общего содержания в крови приходится на эритроциты.

В соответствии с данными экспертов ВОЗ (WHO Food Additives Series: 44), «распределение метилртути имеет следующие характеристики: высокая концентрация ртути в крови и высокое отношение концентраций эритроциты : плазма; более легкое проникновение через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, чем у других соединений, за исключением паров ртути; меньшее отложение в почках, чем у других соединений ртути».

При анамнестическом анализе ртутной интоксикации определение химической формы ртути возможно только косвенным методом, а именно посредством сравнения концентраций в мозговой и почечной тканях, а также в эритроцитах и плазме крови. Приведенные выше данные позволяют выстроить схему для логического анализа, как это показано в таблице 1.Тем не менее, вопрос распределения различных химических форм ртути по тканям и биологическим жидкостям осложняется тем, что ртуть в организме непрерывно подвергается биологической трансформации с переходом одних форм в другие. Сам процесс биотрансформации может испытывать влияние со стороны различных факторов. Например, алкоголь, подавляя окисление металлической ртути, уменьшает ее задержку в мозге (Nylander M., Friberg L., Lind B., 1987). Следовательно, у лиц, регулярно употребляющих алкоголь, распределение ртути может отличаться от такового у мало пьющих.

Биотрансформации ртути в организме

Метаболические превращения ртути в организме включают (согласно WHO (1991) Environmental Health Criteria 118):

— окисление металлической ртути в дивалентную ртуть;
— восстановление дивалентной ртути в металлическую ртуть;
— метилирование неорганической ртути;
— превращение метилртути в дивалентную неорганическую ртуть.

Элементарная ртуть в крови окисляется в ее двухвалентную форму в эритроцитах (Halbach & Clarkson, 1978). Основным ферментом, ответственным за окисление ртути, является каталаза (WHO (1991) Environmental Health Criteria 118). Превращение в двухвалентную форму происходит также в мозговой (Joselow et al., 1972) и других тканях.

Двухвалентные катионы ртути в организме человека могут восстанавливаться в одновалентную или металлическую форму (WHO, 1976; ATSDR, 1999). В частности после поступления в организм двухвалентной неорганической ртути в выдыхаемом воздухе могут появиться пары элементарной ртути, которая образовалась в результате восстановления (ATSDR, 1999).

Метаболизм метилртути напрямую зависит от ее деметилирования в тканях организма. Скорость деметилирования различна в разных тканях. В исследованиях на обезьянах Berlin et al. (1975, цитируется по WHO, 1991) краткосрочная биотрансформация в неорганическую ртуть была следующей: в печени – 20% от всей ртути, в почках – 50%, в желчи – 30–83% и в мозге менее 5%. При длительной экспозиции у макак (Mottet & Burbacher,1988) от 10 до 33% ртути в мозге были представлены в неорганической форме, а через 6 месяцев после прекращения экспозиции – 90%. То есть соотношение между неорганической и органической ртутью после экспозиции к метилртути со временем увеличивается.

В природе метилирование элементарной и неорганической ртути производят главным образом водные анаэробные микроорганизмы (Gilmore & Henry, 1991, Regnell & Tunlid, 1991). В организме эту роль может выполнять кишечная микрофлора
(Rowland et al., 1975).

Таким образом, после поступления в организм человека элементарная ртуть может переходить в неорганические и органические соединения, неорганическая ртуть – в элементарную и органическую, а органические соединения – в неорганическую и элементарную ртуть. Изменения тем более значительные, чем больше времени прошло с момента поступления. Следовательно, анализ содержания в организме химических форм ртути является недостаточным, чтобы делать выводы о химической природе поступлений. Выводы можно делать лишь на сопоставлении данных химического исследования форм ртути в биологических средах организма, данных о распределении ртути по органам и данных исследования воздуха, воды и продуктов питания.

Для установления химической природы ртутных поступлений у общего населения территорий вблизи промплощадки «Химпрома» предлагается использовать следующие данные:

— определение общей концентрации ртути и ее химических форм в воде и основных продуктах питания членов исследуемых групп;
— определение содержания ртути в цельной крови, в эритроцитах и плазме у членов исследуемых групп;
— определение общего содержания ртути в коре головного мозга и в корковом веществе почек на трупном материале;
— определение содержания метилртути в коре головного мозга на трупном материале.

Токсические механизмы ртути

Основным механизмом токсического действия ртути на организм человека и животных считается ее способность вступать в связь с тиоловыми (сульфгидрильными) лигандами (Rothstein, 1970). Ртуть вступает в связь с тиоловыми группами ферментов, нарушая их функцию (Joselow et al., 1972, Zalups R.K., 2000). Соединения ртути вступают в химическое взаимодействие со многими клеточными компонентами, включая энзимы, белки мембран, нуклеиновые кислоты (Kolev S.T., Bates N., 1996).

Ртуть снижает толерантность клеток к оксидативному стрессу за счет ингибирования энзимов с антиоксидантными свойствами, таких как глютатион пероксидаза, глютатион дисульфид редуктаза, каталаза и супероксид-дисмутаза (Gstraunthaler et al., 1983; Fukino et al., 1984). Глютатион и богатый глютатионом энзим глютатионпероксидаза являются одними из главных средств антиоксидантной защиты организма (Meister A., Anderson M.E., 1983). Ртуть вызывает значительное снижение синтеза глютатиона и активности глютатионпероксидазы, что приводит к оксидативному повреждению органов (Hussain S. et al., 1997, Stohs S., Bagchi D., 1995, Zalups R., Lash L., 1997). То есть ртуть оказывает повреждающее действие не напрямую, а за счет усиления способности других агентов вызывать перекисное окисление липидов (Fukino et al., 1984, Gstraunthaler et al., 1983).

Одним из энзимов, функция которых нарушается ртутью, является холинацетилтрансфераза, принимающая участие в синтезе нейромедиатора ацетилхолина. Ингибирующее действие ртути может приводить к дефициту ацетилхолина и нарушению двигательных функций (Diner B., 2004).

Глютатион играет роль не только в антиоксидантной защите, но также в экскреции ртути в кишечник с желчью (Ballatori N., Clarkson T.W., 1984, Ballatori N., Clarkson T.W., 1985, Gregus Z., Varga F., 1985, Gregus & Varga, 1985; Refsvik & Norseth, 1975; Ohsawa & Magos, 1974; Urano et al., 1988, Thomas & Smith, 1982, Kerper et al., 1992). Элиминация ртути из организма человека на 90% связана c экскрецией с желчью и лишь на 10% с мочой (Lorscheider F.L. et al.,1995).

Помимо связывания с энзимами, неорганические соли ртути при поступлении в больших концентрациях вызывают преципитацию белков (Kolev S.T., Bates N., 1996). При остром оральном поступлении это проявляется серым окрашиванием слизистой рта, глотки и кишечника, болями в животе, тошнотой и рвотой (Gilman A.G. et al., 1985). Прямой контакт тканей с солями ртути может привести к их некрозу (Kolev S.T., Bates N., 1996).

В почках ртуть вызывает два типа повреждений (Kolev S.T., Bates N., 1996): аутоиммунную реакцию против клубочков с развитием нефротического синдрома и поражение почечных канальцев. В опытах на животных развитие аутоиммунного гломерулонефрита при ртутной интоксикации зависело от линии исследуемых животных (WHO, 1991), то есть для возникновения аутоиммунных реакций требуется не только токсическое воздействие ртути, но и наследственная предрасположенность (Via C.S., 2003).

Накопление ртути в почках приводит к повреждению и некрозу дистальных и средних сегментов почечных канальцев (Berlin, 1986). Исследования нефротоксичности хлорида ртути на мышах (NTP, 1993) продемонстрировали повреждения почечных канальцев, тяжесть которых зависела от дозы ртути. Нефротоксический эффект проявлялся в увеличении массы почки, расширении канальцев, образовании гиалиновых цилиндров, утолщении канальциевой базальной мембраны, вакуолизацией эпителия канальцев и тубулярном некрозе.

В подробном обзоре механизмов нефротоксического действия ртути Rudolfs K. Zalups (2000) в числе основных повреждающих факторов упоминается формирование химических связей ионов ртути с сульфгидрильными группами ферментов, ответственных за защиту клеток от оксидативного стресса, таких как супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза, глютатион-дисульфид редуктаза. В результате снижения активности этих защитных энзимов клетки почечного эпителия становятся чувствительными к повреждающему действию свободных радикалов.

Некроз почечных канальцев характерен для тяжелой острой ртутной интоксикации. Он проявляется преходящей полиурией, альбуминурией, цилиндрурией, гематурией, затем анурией и в смертью в связи с азотемией и почечным ацидозом, либо наступает улучшение через 10–14 дней (Gosselin R.E. et al., 1984, Gilman A. G. et al., 1985, Doull J. et al. 1986, Friberg L. еt al., 1986). При хроническом контакте с ртутью в условиях производства, редко наблюдаются признаки нарушенной функции почек (Hayes, Wayland J., 1982, Clayton G.D., Clayton F.E., 1993–1994). В частности, при исследовании таких маркеров поражения канальцев, как бета-микроглобулин и ретинол-связывающий протеин в моче у 84 экспонированных работников, не было обнаружено разницы при сравнении с 79 неэкспонированными работниками (Clayton G. D., Clayton F. E., 1993–1994).

Воздействие ртути на печень может быть как острым, так и хроническим. После подкожной инъекции 8 мг/кг метилртути у крыс в первый день развивалась дегенерация цитоплазмы гепатоцитов (Desnoyers & Chang, 1975). Аналогичные гистологические изменения отмечались у кошек при длительном употреблении рыбы с содержанием метилртути 0,3–0,5 мг/кг (Desnoyers & Chang, 1975). При ингаляционной экспозиции к парам ртути 28,8 мг/м3 продолжительностью до 30 часов в печени отмечались патологические изменения от умеренных до некротических (Ashe et al., 1953). Ингаляционная экспозиция кроликов к парам ртути с концентрацией 6 мг/м3 7 часов в день 5 дней в неделю на протяжении 1–11 недель приводила к умеренным патологическим изменениям в печени при экспозиции до 5 недель и к дегенерации и некротическим изменениям при более длительной экспозиции (Ashe et al., 1953).

У ребенка с острым ингаляционным отравлением парами ртути клинические проявления включали гепатоцеллюлярные нарушения (Jaffe et al., 1983). У мужчины 35 лет, погибшего в результате острого отравления парами ртути, отмечалась гепатомегалия и центральная лобулярная вакуолизация по данным вскрытия (Kanluen & Gottlieb, 1991; Rowens et al., 1991). После употребления смертельной дозы хлорида ртути у мужчины 19 лет также наблюдалось увеличение печени (Samuels et al., 1982). При хронической ртутной интоксикации у 6 больных Klaassen (1980) наблюдал повышенное содержание в крови щелочной фосфатазы. Тем не менее, клинически проявляющиеся изменения со стороны печени не являются характерными при хроническом поступлении малых доз ртути. При исследовании 1500 жителей города Tsunagi, территории, контаминированной метилртутью, не было выявлено повышенной частоты заболеваний печени в сравнении с жителями незагрязненных территорий Японии (Futatsuka et al. 2000).

Среди множества нарушений метаболизма, вызванных ртутью, особое место занимают нарушения порфиринового обмена. Woods J.S. et al. (1993) считают их биологическими маркерами ртутной интоксикации. Порфирины – это промежуточные продукты синтеза гема. Синтез гема может нарушаться под действием ряда факторов, в частности при интоксикации тяжелыми металлами, включая свинец, ртуть и мышьяк (Fowler B. A., 2001), что приводит к накоплению порфиринов и может быть зарегистрировано при исследовании порфиринов крови и мочи. Уже много лет в качестве стандартных тестов используются исследования порфиринов для доказательства свинцовой интоксикации (Piomelli et al., 1987). По данным Woods J.S. et al. (1993), при ртутном поражении почек можно обнаружить не только повышение уровней порфиринов в крови и моче, но также их профиль, характерный для ртутного поражения почек. У лиц с повышенной экскрецией ртути с мочой также регистрировалась повышенная экскреция 4- и 5-карбоксил порфиринов и прекопропорфирина (Woods J.S. et al., 1993). Возможно, что накопление знаний в этой области позволит выработать стандартную методику специфической количественной оценки нефротоксических эффектов ртути (Fowler B.A., 2001).