Рак молочной железы (РМЖ) – это наиболее распространенный вид рака у женщин, который к тому же занимает первое место по числу смертности от злокачественных новообразований среди женского населения. Благодаря тому, что в последнее время специалисты продвинулись вперед в области выявления генетической предрасположенности к раку молочной железы, расширились методы оказания влияния на эффективность профилактики этого распространенного заболевания. Высокий генетический риск говорит о необходимости профилактики здоровых женщин, которые являются носителями некоторых мутаций.

О наследственной предрасположенности к РМЖ и роли генов в этом процессе

Одним из основных факторов риска развития РМЖ на сегодняшний день является наследственная предрасположенность, которая составляет до 10% от всех случаев заболевания. Для пациенток, имеющих наследственную предрасположенность, риск возникновения РМЖ составляет 87%, в то время как для остальных женщин этот показатель равен 12%. Большой шаг вперед в изучении наследственности РМЖ медицина сделала в 1990-х гг., когда были открыты высокопенетрантные гены, отвечающие за супрессию опухолевого роста и имеющие аутосомно-доминантный тип наследования. Мутация именно этих генов в значительной мере приводит к наследственным формам РМЖ. Степень отягощенности передаваемой наследственности зависит от генетических особенностей. Наиболее высокому риску возникновения не только РМЖ, но и рака яичников (РЯ) подвержены обладательницы мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Для носителей мутаций BRCA1 он составляет 40%, BRCA2 – около 20%. При сочетании рисков РМЖ и РЯ можно увидеть, насколько велика общая вероятность возникновения онкологического заболевания у таких женщин.

Выявлению женщин с повышенным риском наследственного РМЖ способствуют следующие факторы из анамнеза или семейной истории пациентки: РМЖ или РЯ, диагностированные в раннем возрасте; многочисленные случаи обнаружения рака одной локализации у родственников; билатеральные или множественные первичные онкологические заболевания; случаи рака в двух и более поколениях; принадлежность к этносу, которому характерен повышенный риск рака и т.д. К сожалению, задача по выявлению мутаций, относящихся к повышенному риску развития РМЖ, требует больших затрат и наукоемкости. Гены BRCA1 и BRCA2 достаточно велики, а это усложняет процесс тестирования их мутационного статуса. В гене BRCA1 найдено более 1500 различных мутаций, а в гене BRCA2 – более 1800.

Проведение полного секвенирования генов для исключения всех мутаций является слишком дорогостоящей процедурой. В связи с относительно низкой распространенностью мутаций в общей популяции (0,12% для гена BRCA1 и 0,044% для BRCA2) проведение генетического исследования на наличие мутаций наследственного рака всем женщинам невозможно. Поэтому первоначально нужно определить вероятность их носительства, для чего разработано большое количество математических алгоритмов расчета (Манчестерская балльная система Penn1, Penn2, IBIS, BOADICEA, Myriad). Наиболее эффективными считаются модели с эмпирическим подходом, которые основаны на использовании клинико-генетических критериев и балльных систем. В этих моделях учитывается семейная и персональная история развития РМЖ, рака других локализаций, частота распространения мутаций в разных популяциях и этнических группах, разные виды наследования. Для оценки необходимо провести беседу с женщиной и изучить образ ее жизни, семейный анамнез и т.д. Следующим шагом программы является расчет уровня предрасположенности к наследственной форме рака. Представители какой-либо одной группы являются носителями «своих» специфических аллельных вариантов генов BRCA1 и BRCA2.

Нельзя не отметить значимость психологической составляющей при выявлении женщин, относящихся к группе риска заболевания РМЖ и РЯ. Как и во всех остальных генетических исследованиях, следует исключать дискриминацию по генетическому признаку.

Современные методы профилактики наследственного РМЖ у носителей мутаций

Для улучшения ранней диагностики РГЖ, эффективности лечения и снижения смертности в развитых странах были созданы центры генетического консультирования и тестирования, базы данных носителей мутаций; внедряются стратегии ведения лиц с высоким риском развития РМЖ; проводятся профилактические мероприятия. У каждого такого мероприятия по профилактике данного заболевания имеются свои плюсы и минусы. Комплекс определенных профилактических процедур для людей, относящихся к группе повышенного риска наследственного РМЖ, включает доскональное динамическое наблюдение для ранней диагностики рака, хирургическое вмешательство или специфическую химиотерапевтическую профилактику. Пациентам, которые являются носителями мутаций, рекомендованы регулярные осмотры у маммолога. Также с раннего возраста (35 лет) желательно использование радиологических методов при скрининге на предмет РМЖ. Женщинам, обладающим мутацией генов BRCA1 и BRCA2, а также тем, у кого риск РМЖ превышает 20%, для скрининга рекомендуется МРТ, поскольку доказано, что данный метод по сравнению с маммографией имеет видимые преимущества для раннего обнаружения РМЖ, благодаря высокой чувствительности (71–100%). Тогда как чувствительность маммографии составляет 16–40%.

В хирургические стратегии, снижающие риск, входят профилактическая двусторонняя мастэктомия, профилактическая контралатеральная мастэктомия и профилактическая двусторонняя сальпингоофорэктомия.

Благодаря профилактической двусторонней мастэктомии риск развития РМЖ уменьшается более чем на 95%. Однако она противопоказана женщинам моложе 25 лет и имеет ряд весомых недостатков. Поскольку в последнее время взгляд на лечение РМЖ значительно изменился, целесообразность проведения этой травматичной операции в каждом конкретном случае является открытым вопросом. В наши дни используют хирургические технологии, которые позволяют совместить радикализм и эстетичность операции. Не на последнем месте стоит вопрос сохранения качества жизни пациентки.

Лишение молочной железы – сильное эмоциональное потрясение для женщины. А пустота на ее месте – постоянное напоминание о страшном диагнозе. Поэтому в большинстве случаев женщины предпочитают проведение сальпингоофорэктомии. Эта процедура является менее травматичной психологически, но все-таки имеет недостаток – осложнения, связанные с гормональным дисбалансом. После оперативного вмешательства пациенткам нужно проводить заместительную гормональную терапию до достижения 50-летнего возраста. Вследствие того что большая часть случаев РМЖ, предопределенных мутацией генов BRCA1 и BRCA2, манифестирует в возрасте до 40 лет, проведение операции после 50 лет уже не имеет никакого смысла. Сальпингоофорэктомия уменьшает вероятность РЯ у женщин с риском до 90%, РМЖ у носителей мутации BRCA1 на 64% , у носителей мутации BRCA2 на 31%. Практика показывает, что большинство женщин проходят оперативное вмешательство в возрасте 35–40 лет.

Доминирующее положение сегодня занимает химиотерапия в комбинации с препаратами молекулярно-направленного действия, что является значимой и перспективной опцией профилактики наследственного РМЖ. В исследованиях доказано, что применение антагонистов рецепторов эстрогенов достоверно снижает риск развития РМЖ у женщин, относящихся с группе высокого риска. Положительный эффект профилактики РМЖ такими препаратами продемонстрировало двойное слепое рандомизированное исследование IBIS1. При профилактике BRCA-позитивного РМЖ антагонистом рецепторов эстрогенов было выявлено, что он снижает риск развития контралатерального заболевания на 70%. Антагонист рецепторов эстрогенов был использован для проведения профилактики первичного РМЖ в небольшой группе пациенток с мутацией гена BRCA. Данное исследование показало, что благодаря используемому препарату наблюдалось снижение риска на 62% у носителей мутации BRCA2, однако подобного эффекта не наблюдалось при мутации BRCA1. В то же время длительный прием таких препаратов сопровождается нежелательными побочными эффектами.

Ясно, что одного такого профилактического курса недостаточно для пожизненного снижения риска. Поэтому сейчас проводится исследование IBIS2 для изучения эффективности высокоселективного ингибитора ароматазы в профилактике РМЖ. По мнению ученых, такой препарат может снизить риск развития РМЖ более чем на 50% у женщин в постменопаузальный период, причем отрицательное воздействие на организм будет минимальным. Исследование IBIS2 планируют продолжать в течение 10 лет в 40 клинических центрах разных стран мира. В этом исследовании будут принимать участие 10 тыс. здоровых женщин постменопазуального периода, которые не принимают средства для заместительной гормональной терапии и относятся к группе повышенного риска развития РМЖ, связанного с наследственной предрасположенностью.

Особенности лечения больных РМЖ с выявленными мутациями генов BRCA1 и BRCA2

К определенным клиническим особенностям BRCA-позитивного РМЖ относятся: молодой возраст в момент манифестации заболевания, высокая степень злокачественности опухоли, формирование выраженного лимфоцитарного инфильтрата вокруг опухоли. Также BRCA1-ассоциированный РМЖ чаще встречается с медуллярным или инфильтративно-протоковым строением и в 80% случаев – с тройным негативным рецепторным статусом. BRCA1-ассоциированный РМЖ чаще имеет дольковое и тубулярно-дольковое строение и позитивен к экспрессии рецептора эстрогена. Не так давно лечение больных РМЖ почти не отличалось, независимо от наличия или отсутствия мутации. Сегодня терапия приобретает более индивидуальный характер. Различные подходы к лечению больных с наследственным РМЖ используются при выборе химиотерапии и во время хирургического вмешательства. На сегодняшний день существуют эффективные методы медико-генетического консультирования и генетического тестирования, с помощью которых можно быстро получить сведения о наличии или отсутствии у больных РМЖ мутаций генов BRCA1 и BRCA2, что позволяет избежать отсрочки начала проведения лечения и поможет модифицировать его необходимым образом.

Доказано, что в случае развития рака в одной молочной железе в возрасте до 40 лет в течение 15 лет риск развития последующего контралатерального рака у носителей мутаций достигает 58%. Сальпингоофорэктомия дает возможность снизить эту вероятность на 52%.

По результатам ранних исследований особенностей лечения РМЖ, в зависимости от вида мутации BRCA1 и BRCA2 было выявлено, что у пациенток-носительниц мутаций при использовании хирургического лечения и лучевой терапии показатель смертности был больше, чем у общей группы. Тогда как внедрение химиотерапии в процесс комплексного лечения приводило к выравниванию показателей выживаемости женщин из общей группы и пациенток из группы риска. Итак, адъювантная химиотерапия весомо улучшает прогноз больных BRCA1-ассоциированным РМЖ и поэтому должна входить в общий план лечения.

О современных методах хирургического лечения РМЖ

В последнее время медицина активно развивается в плане системного лечения РМЖ как адъювантной, так и неоадъювантной терапией. Методы хирургического лечения все больше основываются на значимости сохранения органов. 3 области претерпели изменения в отношении хирургического подхода: хирургия самой опухоли; хирургия аксиллярной области; грудная железа в целом. По результатам лечения около 1300 пациенток с инвазивным РМЖ (период наблюдения 27 лет) было выявлено, что более значимый эффект дала терапия у группы женщин с интраоперационно определяемой чистотой краев хирургической резекции. Другие исследования показали, что у пациенток с положительными лимфатическими узлами органосохраняющее лечение вместе с лучевой терапией (ЛТ) имеет больший эффект в сравнении с мастэктомией. Больные РМЖ входят в основной состав пациентов, которые нуждаются в ЛТ. Использование рентгеновского излучения в лечебных целях началось с воздействия на данную локализацию рака. ЛТ обязательно должна входить в план ведения пациентов с опухолью грудной железы. Процедуру можно разделить на группы по срокам проведения и целям. Так, существуют предоперационная ЛТ, интраоперационная, послеоперационная ЛТ, а также самостоятельная и внутритканевая ЛТ. От поставленных целей (гибель наиболее агрессивных клеток опухоли, воздействие на лимфатические узлы, достижение абластики, перевод из неоперабельной формы в операбельную и т.д.) зависят особенности проведения курсов ЛТ и ее дозы.

С помощью ЛТ контролируются субклинические опухоли, хотя большая часть опухоли не может контролироваться без применения экстремальных доз облучения, что приводит к нежелательному косметическому результату. Следует отметить, что важным условием адекватного лечения является оценка краев резекции и обеспечение их чистоты. Во время подготовки к органосохраняющему лечению нужно определять соотношение размера опухоли и размера грудной железы и на основании полученных данных соизмерять размер края, помня о том, что после предоперационной химио- или гормональной терапии он должен быть увеличен. Необходимо интраоперационно проводить цитологическое исследование мазков-отпечатков с удаленного препарата, гистологическое исследование его замороженных срезов, инструментальное исследование краев полости во время операции с получением всех результатов до зашивания раны. Если в этом есть необходимость, можно осуществить дорезку (реэксцизию) краев для обеспечения их чистоты. Таким образом, особенность хирургического лечения и выбор толщины края зависят от молекулярных особенностей опухоли и наличия факторов риска.

Хирургическое лечение местнораспространенного РМЖ

При применении селективной внутриартериальной полихимиотерапии (СВПХТ) можно эффективно реконструировать первично неоперабельную опухоль в операбельную. СВПХТ обеспечивает высокую концентрацию дозы химиопрепаратов в очаге опухоли и в зонах метастазирования. Об открывшихся возможностях с применением СВПХТ свидетельствуют многочисленные исследования и наблюдения. Разработаны новые методы катетеризации артерий. Имеется топографо-анатомическое обоснование проведения СВПХТ в бассейне внутренней грудной артерии. Начиная с 1990-х гг., накоплен большой опыт СВПХТ в неоадъювантном режиме (n=1348) у пациенток с T4b (73,3% больных), T4с (14,9%), T4d (9,5%) и T4а (2,3%). После проведения СВПХТ у 88,6% пациенток опухоль из неоперабельного состояния была переведена в операбельное. У 13,1% удалось добиться полного патологического ответа, частичного – у 75,5%.

Благодаря применению СВПХТ в паллиативном режиме (n=252) 3- и 5-летняя кумулятивная выживаемость достигала 47,4 и 31,9% соответственно.

Этот метод приводит к хорошим результатам, даже при применении простейших схем полихимиотерапии (ПХТ) в начале исследования. Значительный эффект показала СВПХТ в неоадъювантном режиме у больных, имеющих деструктивные формы РМЖ (n=136, T4cN0_2M0). Схема CMF использовалась вместе с программной криодеструкцией экзофитного компонента опухоли, которая проводилась для циторедукции и контроля гемостаза. После этого применялась ЛТ в классической дозе. После оценки ответа проводилась мастэктомия в радикальном объеме, затем назначалась адъювантная ПХТ и гормональная терапия. Пациенткам контрольной группы проводили санитарную мастэктомию в радикальном объеме, после чего назначалось аналогичное лечение. Анализ эффективности неоадъювантной терапии показал частичный ответ и стабилизацию процесса соответственно у 6, 59 и 21 пациентки исследуемой группы; в 6 случаях произошло прогрессирование заболевания. Медиана выживаемости больных исследуемой и контрольной групп составила 35,5 и 13,9 мес соответственно. Показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости в исследуемой группе составили 93,4; 77,7 и 73,0% соответственно. Средняя продолжительность времени до появления метастазов в контрольной группе составила 7,9 мес, тогда как в исследуемой – почти в 2 раза больше (14,5 мес). Итак, неоадъювантное комбинированное лечение, включающее в себя криодеструкцию опухоли и СВПХТ в бассейне внутренней грудной артерии, помогает достичь лучших результатов у пациентов с деструктивным РМЖ.

Подходы к неоадъювантной терапии РМЖ могут быть разными. При операбельном РМЖ она должна рассматриваться для всех пациенток, которым показана адъювантная ХТ, независимо от размера опухоли. С ее помощью можно прогнозировать, насколько эффективен будет адъювантный режим, и повысить возможность осуществления органосохраняющего хирургического лечения. При назначении неоадъювантной терапии учитываются возраст пациентки, сохранность менструальной функции, размеры опухоли, степень злокачественности, наличие метастазов в лимфатических узлах, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, HER2 статус. Поскольку проводимые исследования показали, что клиническая эффективность при неоадъювантной терапии достигается по-разному (у одних больных – быстро, другие нуждаются в более длительной терапии), оптимальная продолжительность неоадъювантной терапии не определена. В различных исследованиях она составила от 8 до 36 недель. Многочисленные исследования и наблюдения показали, что на сегодняшний день к основным преимуществам неоадъювантной терапии относятся увеличение частоты органосохраняющих операций (но они показаны не всем больным), возможность проводить коррекцию адъювантного лечения после радикальной операции. Самый важный фактор прогнозирования – наличие микрометастазов в лимфатических узлах после неоадъювантной терапии. Международные группы экспертов говорят о том, что возможности неоадъювантной терапии сегодня полностью не открыты и нуждаются в дальнейшем изучении.

Гормонотерапия и первичные реконструктивно-пластические операции при РМЖ

В связи с тем, что РМЖ занимает первое место в графике заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин, в последние годы, как уже было сказано выше, положены силы на разработку и внедрение альтернативных мастэктомии органосохраняющих и конструктивно-пластических операций для комбинированного и комплексного лечения РМЖ. Так как в последнее время увеличивается численность больных РМЖ, а мастэктомия влечет за собой множество значительных негативных последствий в жизни женщины, вплоть до психического расстройства, медицина пришла к выводу, что пришло время отходить от устоявшегося агрессивного хирургического метода, пересмотреть клинико-биологическую концепцию течения опухолевого процесса, разработать более эффективные методы оперативного вмешательства с лучевым и химиогормональным воздействием, совершенствовать инструментальную диагностику.

Согласно концепции B. Fisher, РМЖ по своему течению – системное заболевание, которое является при этом устойчивой и замкнутой системой взаимоотношений организма и опухоли. Такие выводы являются предпосылками для сокращения объема хирургического вмешательства. В последнее время находят все большее применение органосохраняющие операции. Однако их применение возможно для больных на ранних стадиях РМЖ с размером опухоли не более 2,5 см, учитывая все прогностические факторы. Поэтому мастэктомия сегодня остается неопровержимым реальным методом радикального вмешательства при РМЖ, а первичные реконструктивно-пластические операции – единственным методом реабилитации таких пациентов. Хотя заметен прогресс в области реконструктивно-пластической хирургии молочной железы, этот вопрос остается открытым и требует дальнейшего совершенствования.

Комбинированное лечение состоит из оперативного вмешательства с пред- или послеоперационной ЛТ на молочную железу и зоны регионарного метастазирования.

Комплексное лечение включает в себя совокупность оперативного лечения, лучевой терапии и полихимиотерапии/гормонотерапии. В основном при полихимиотерапии используются схемы CAF, AC, CMF. Неоадъювантная полихимиотерапия при локально распространенном РМЖ уменьшает опухолевый узел в молочной железе и способствует увеличению числа органосохраняющих операций.

Органосохраняющие операции в объеме резекций молочных желез не всегда могут в полной мере решить эстетическую проблему. Так, желаемый косметический результат после радикальной резекции молочной железы получили только 35% пациенток. Считается, что выходом является одномоментная реконструктивно-пластическая операция, которая требуется после удаления более 25% ткани (особенно при небольших по размеру молочных железах).

Проводилось наблюдение за 171 женщиной, больной раком I (Т1N0M0), IIА (Т2N0М0, Т1N1М0), IIБ (Т2N1М0) стадий, которые прошли через первичную реконструктивно-пластическую операцию после радикальной резекции молочной железы. У 96 больных оперативное лечение дополнено лучевым, а у 43 – и химиотерапевтическим. 5-летняя выживаемость при I стадии составила 96,1±0,3%, при IIА – 91,7±0,1%, при IIБ – 87,5±0,1%; местные рецидивы – 0%, 4,6% соответственно. Эстетические результаты: отличные – 18,0%, хорошие – 51,4%, удовлетворительные – 28,7%, неудовлетворительные – 1,9%.

В одном из отделений общей онкологии 53 пациенткам была проведена подкожная радикальная мастэктомия с сохранением кожи и сосково-ареолярного комплекса. Ранние послеоперационные осложнения наблюдались у 5 (9,4%) больных, краевой некроз кожи был отмечен у 4, у 1 больной из-за развившейся серомы в области реконструкции с последующим ее инфицированием был удален протез. Подкожная мастэктомия с первичной маммопластикой привела к хорошему эстетическому результату у 44,0% и к отличному – у 56,0%.

Существует несколько различных способов достижения наилучшего результата в области эстетики и реабилитации. Можно использовать собственную ткань пациентки (мышечные лоскуты) или вместе с эндопротезами. Также необходима дальнейшая разработка критериев отбора пациенток для выполнения подобных операций, методик оперативных вмешательств, способов ведения послеоперационного периода. Современная лучевая и полихимиогормонотерапия дают возможность расширить показания к органосохраняющим операциям, помогают уменьшить число рецидивов и увеличивают 5-летнюю выживаемость.

Таким образом, можно говорить о необходимости проведения первичных реконструктивно-пластических операций для больных РМЖ, чтобы добиться эффекта полной реабилитации и возвращения к полноценной жизни.

Список литературы находится в редакции

Подготовила Дарья Никитенко