А. Л. Верткин, д. м. н., профессор, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, г. Москва,
Х. А. Шахманаев, главный врач Карабудахкентской центральной
районной больницы, Дагестан

В течение длительного времени как за рубежом, так и в нашей стране в понятие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) вкладывался разный смысл. При применении его в единственном числе под термином следовало понимать далеко зашедшую стадию нарушения бронхиальной проходимости. Если аббревиатура ХОБЛ расшифровывалась как «хронические обструктивные болезни легких», то термин трактовался как собирательное понятие, включающее хронические, экологически опосредованные заболевания дыхательной системы с преимущественным вовлечением дистальных отделов дыхательных путей с частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующиеся прогрессированием и нарастающей хронической дыхательной недостаточностью. Поэтому расширенное толкование ХОБЛ включало целую группу заболеваний, отличающихся как по клиническим проявлениям, так и по патогенезу (хронический обструктивный бронхит, эмфизема, тяжелые формы бронхиальной астмы, хронический облитерирующий бронхиолит, муковисцидоз, биссиноз). В 1995 г. Американской торакальной ассоциацией было предложено определение, способствующее пониманию ХОБЛ как самостоятельной нозологической формы и проведению объективных эпидемиологических исследований.

Для ХОБЛ очень характерны нарушения гормонального статуса, многие из которых до сих пор недостаточно изучены, а потому плохо выявляются в рутинной клинической пульмонологической практике.

Большинство исследований посвящено динамике соматотропина, ИФР-1, тиреоидных и половых гормонов при ХОБЛ, и полученные данные крайне противоречивы. Одни авторы сообщают об уменьшении синтеза соматотропина и ИФР-1 при ХОБЛ, другие – об увеличении их синтеза.

До сих пор проведено всего несколько исследований, пока не доказавших участие гормона роста (соматотропина) в патогенетических механизмах ХОБЛ.

Распространенность дисфункций щитовидной железы при ХОБЛ и их роль в легочной функции пока также не до конца изучены. До сих пор нет достоверных доказательств того, что функция щитовидной железы последовательно нарушается при ХОБЛ, например, у пациентов с тяжелой гипоксемией. Поэтому нужны дальнейшие интенсивные исследования.

Эпидемиологические данные о частоте андрогенного дефицита у мужчин с ХОБЛ противоречивы. По одним данным, андрогенный дефицит выявляется у 22–69% мужчин с ХОБЛ и тесно связан с другими нелегочными проявлениями ХОБЛ, например, с остеопорозом, депрессией, дефицитом количества и качества мышечной ткани (саркопенией), а также с ночным апноэ.Несколько исследований сообщили о результатах применения анаболических стероидов при ХОБЛ. Хотя многие исследователи обнаружили более высокую частоту андрогенного дефицита у мужчин с ХОБЛ по сравнению со здоровой популяцией, тем не менее, они полагают, что доказательных данных об истинной распространенности, причинах или функциональных последствиях для бронхолегочной системы мужского гипогонадизма пока недостаточно.

Однако при этом системные глюкокортикоиды уже сегодня рассматриваются как терапия ХОБЛ, приводящая к формированию или усугублению уже имеющегося, но вовремя не диагностированного андрогенного дефицита, частота которого при использовании этого метода фармакотерапии ХОБЛ достоверно существенно увеличивается.

В целом имеющиеся данные позволяют предполагать, что дефицит анаболических (в том числе половых) гормонов у мужчин может рассматриваться как предиктор уменьшения массы и силы мышечной ткани, т.е. саркопении. Это касается, очевидно, и дефицита качества и количества скелетных мышц грудной клетки и мышц бронхолегочного тракта, обеспечивающих адекватную дыхательную функцию легких.

У мужчин с ХОБЛ частой находкой является легочная гипертензия на фоне системного атеросклероза, которая ассоциируется с такими гормональными нарушениями, как кортикостеронемия, гиперэстрогенемия, андрогенный дефицит (гипогонадизм) и увеличенный синтез серотонина и норадреналина.

По данным Akbas T. еt al. (2010), мужчины с ХОБЛ, находящиеся на программе легочной реабилитации, имеют низкий уровень тестостерона и ТТГ и высокий уровень пролактина, но только в отношении ТТГ и пролактина было получено достоверное различие с контрольной группой. Кроме того, у всех означенных пациентов оказался повышен уровень С-реактивного белка крови. Смертность составила 9,5%. У мужчин выявлена достоверная корреляция между уровнем эстрадиола Е2 крови, продолжительностью неинвазивной механической вентиляции и длительностью пребывания в больнице. Как мужчины, так и женщины с ХОБЛ подвержены существенным нарушениям в нейроэндокринной оси регуляции синтеза основных гормонов, которые частично ликвидируются при активном лечении легочного заболевания.

Напротив, Laghi F. еt al. (2005) не нашли достоверной связи между гипогонадизмом и клиническим течением ХОБЛ у мужчин, и, по их мнению, гипогонадизм не ухудшает выраженность респираторных симптомов и качество жизни у мужчин с ХОБЛ старше 54 лет.

В исследовании Karadag F. et al. (2007) приняли участие 103 пациента с ХОБЛ (83 амбулаторных и 20 госпитализированных больных), еще 30 человек составили контрольную группу. Уровни тестостерона и ДГЭА-С у всех больных с ХОБЛ оказались ниже, чем в контрольной группе. Уровни ЛГ, ФСГ в крови повышались при ухудшении течения ХОБЛ. Уровни тестостерона и ДГЭА-С были достоверно ниже у больных с тяжелой формой ХОБЛ, у пациентов с серьезной гипоксией (PaO2 <60 мм рт. ст.) и гиперкапнией. Уровень циркулирующих в крови цитокинов ИЛ-6 и ФНО-α был устойчиво выше в группе легкой ХОБЛ по сравнению с контролем. Не выявлено никаких корреляций между уровнями половых гормонов и цитокинов у больных с ХОБЛ. Однако, по мнению авторов, при своевременной коррекции и стабилизации ХОБЛ уровень половых гормонов у некоторых пациентов в течение месяца может вернуться к исходным показателям.

Тем не менее для большинства авторов дефицит тестостерона у мужчин с ХОБЛ является наиболее клинически значимой гормональной проблемой данной категории пациентов, хотя их взаимоотношения представляются многофакторными, и потому не до конца понятными. Ранние работы Semple P. et al. (1980) показали, что снижение уровня тестостерона крови у мужчин с ХОБЛ может быть связано с артериальной гипоксией яичек на фоне ХОБЛ, т.е. речь идет о периферическом механизме андрогенного дефицита (первичном гипогонадизме). Позднее эта же рабочая группа авторов доказала, что системная гипоксия на фоне ХОБЛ подавляет функцию гипоталамуса или гипофиза или сразу обоих, но данное угнетение функции обратимо, т.е. речь идет о формировании при ХОБЛ центрального механизма андрогенного дефицита (вторичного и третичного гипогонадизма). Кроме того, при обследовании мужчин с гипоксией, связанной с идиопатическим легочным фиброзом, выявлена достоверная связь между концентрацией тестостерона сыворотки и напряжением кислорода в артериальной крови (p<0,05). У 37,5% пациентов выявлено снижение уровня ЛГ в крови. У большинства мужчин имела место эректильная дисфункция. Эти находки были расценены как негативное влияние гипоксии, связанной с ХОБЛ, на функцию гипоталамо-гипофизарнотестикулярной оси. По мнению А.Г. Корнейко и соавт. (1989), пациенты с хроническим бронхитом в возрасте 18–45 лет имеют пониженный уровень тестостерона по сравнению со здоровыми мужчинами того же возраста, а также повышенный уровень ЛГ,что может указывать напервичный характер гипогонадизма.?Некоторые исследования показали, что пациенты с гипоксемией на фоне ХОБЛ имеют более низкий уровень тестостерона и более высокий уровень ГСПС, чем здоровые мужчины, что предполагает уменьшение уровня биодоступного (свободного) тестостерона в клетках-мишенях (клинический андрогенный дефицит).

Уровень общего и свободного тестостерона у мужчин с ХОБЛ достоверно ниже, чем у здоровых мужчин, и уменьшается по мере усиления степени тяжести ХОБЛ (уменьшения дыхательного объема легких). При этом уровни половых гормонов положительно коррелируют с парциальным давлением кислорода в крови PaO2 у больных с ХОБЛ, независимо от ее стадии.

По имеющимся данным, уровень тестостерона у больных раком легких достоверно ниже, чем у здоровых мужчин, однако при сравнении его с показателями мужчин с ХОБЛ достоверного различия некоторыми авторами не получено.
У мужчин с более тяжелой стадией ХОБЛ (более низким дыхательным объемом легких) выявляется обратная корреляция между уровнем общего тестостерона и таким маркером системного воспаления, как С-реактивный белок. Таким образом, системное воспаление на фоне ХОБЛ может быть потенциальной причиной андрогенного дефицита, что ведет к дальнейшему прогрессированию основного заболевания.

Интенсивность нарушений метаболизма половых гормонов у мужчин четко коррелирует со стадией ХОБЛ. Развивающиеся у этих пациентов гиперэстрогенемия и андрогенная недостаточность указывают на безусловную важную патогенетическую роль дисбаланса половых гормонов в механизмах прогрессирования ХОБЛ.

Мужчины с умеренной степенью тяжести ХОБЛ имеют более низкую концентрацию общего, свободного тестостерона и ДГЭА, чем курильщики с хроническим бронхитом и больные с легкой степенью ХОБЛ. Уровень андростерона в крови положительно коррелирует с форсированным экспираторным объемом у каждого второго пациента и отрицательно – с длительностью стажа курильщика и выраженностью кашля.

Самое последнее крупное обсервационное исследование ECLIPSE (2012) показало, что низкий уровень тестостерона является независимым предиктором повышенного риска смертности мужчин, особенно с ХОБЛ. В исследование, которое было проведено в 46 центрах 12 стран, было включено 1296 мужчин с ХОБЛ согласно критериям Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), а длительность исследования составила 3 года. Уровень общего тестостерона в крови определялся новым методом жидкостной тандемной хроматоспектрометрии, а уровень свободного тестостерона – наиболее точным из существующих методом равновесного диализа. Средний уровень общего тестостерона у мужчин с ХОБЛ составил 439 нг/дл, средний уровень свободного тестостерона – 206 пкмоль/л. Уровень общего тестостерона строго коррелирует с более высоким ИМТ, возрастом пациента и более низким жизненным общим объемом легких. Для пациентов со стадией II ХОБЛ низкий уровень тестостерона является более достоверным предиктором смертности, чем для других стадий ХОБЛ. Частота госпитализаций по поводу ХОБЛ достоверно связана с возрастом мужчины и жизненным объемом легких.

Безусловный и доказанный негативный вклад в формирование андрогенного дефицита у мужчин с ХОБЛ вносит терапия глюкокортикоидами.

MacAdams M.R. et al. (1986) при исследовании андрогенного статуса у 16 пациентов в возрасте 60–70 лет с ХОБЛ, получающих глюкокортикоидную терапию, выявили снижение уровня общего тестостерона у 14 из них (87,5%). Уро- вень общего тестостерона крови находился в достоверной отрицательной связи с дозой глюкокортикоидов (r=-0,78). Уровень ГСПС при этом существенно не изменялся. Базальный уровень гонадотропинов не был повышен, и их секреторный ответ на стимуляцию ГнРГ оказался сохраненным. Авторы сделали вывод, что снижение уровня тестостерона у мужчин с ХОБЛ, получающих глюкокортикоидную терапию, связан с нарушением гипоталамической секреции ГнРГ.

Kamischke A. еt al. (1998) в ходе перекрестного когортного исследования обследовали 36 мужчин с ХОБЛ, 16 из которых получали пероральную терапию глюкокортикоидами (10 мг/сутки преднизолона). Пациенты независимо от вида терапии не имели различий по возрасту, стажу курения и дополнительной терапии. Больные, получавшие глюкокортикоиды, характеризовались худшими показателями теста 6-минутной прогулки по сравнению с пациентами без терапии глюкокортикоидами. Уровень общего тестостерона крови оказался погранично-низким (<12 нмоль/л) у 15 из 36 пациентов, но не коррелировал ни с одним параметром функционального состояния легких. Уровень свободного тестостерона был снижен у 25 из 36 пациентов, включая всех пациентов, получавших глюкокортикоиды. У всех 16 пациентов, получавших глюкокортикоиды, уровень свободного тестостерона достоверно коррелировал с дозой глюкокортикоидов (r=-0,504; p=0,007) и ИМТ (r=0,241; p=0,037). Авторы сделали вывод, что терапия ХОБЛ глюкокортикоидами может приводить к гипогонадизму у мужчин, что требует исследований по возможности применения препаратов тестостерона у этой категории пациентов.

В нашем исследовании показано, что наличие у пациента с ХОБЛ нераспознанного андрогенного дефицита сопровождается более тяжелым клиническим течением ХОБЛ и ее коморбидной патологии, так как андрогенный дефицит у этих пациентов склонен к прогрессирующему течению как в силу возрастной физиологии эндокринной системы, так и вследствие усугубления негативных системных эффектов основного заболевания (ХОБЛ), особенно при его длительной суб- или декомпенсации или недостаточно правильной и полноценной компенсации, так и в силу некоторых других, в том числе ятрогенных, причин.