Д. Б. Сапрыгин, д. м. н., профессор, Российская Ассоциация
медицинской лабораторной диагностики, Российская медицинская
академия последипломного образования, Российско-швейцарская
лаборатория «Юнимед Лабораториз»

Для специалистов лабораторной диагностики всего мира одной из важнейших задач является тесный контакт с врачами-клиницистами и глубокое понимание задач последних. В этой статье будет рассмотрен один из аспектов данной проблемы с позиции современной индивидуализированной кардиологии – ожидания кардиологов от лабораторной диагностики в связи с бурным развитием и терапевтических методов ведения больных, и интервенционных методов лечения.

Известно, что среди причин летальности в индустриально развитых странах 53,7% (по данным 2011 г.) занимают сердечно-сосудистые заболевания. Однако благодаря применению чрескожной ангиопластики, современной гиполипидемической терапии наблюдается снижение данного показателя, особенно среди людей трудоспособного возраста (до 65–70 лет).

Прогрессирующий атеросклероз считается одним из важнейших факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так, клинической формой атеросклероза является коронарная, или ишемическая болезнь сердца, которая влечет за собой развитие острого коронарного синдрома (ОКС), нестабильной стенокардии, инфарктов миокарда, а также может стать причиной внезапной смерти. Другими последствиями атеросклероза являются артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, становящиеся предпосылками развития хронической сердечной недостаточности, а также нарушения мозгового кровообращения, инсультов и атеротромбозов.

Атеросклероз – это системная, хроническая патология, сопровождающаяся развитием эндотелиальной дисфункции при активном вовлечении в процесс воспалительного и иммунного компонентов – от формирования начальных изменений (детский возраст) до возникновения возможных фатальных событий (ОКС, инсульт и др.).

К факторам риска развития атеросклероза относятся:

1) немодифицируемые:

— возраст;
— пол;
— семейный анамнез;
— генетические факторы;

2) модифицируемые:

— артериальная гипертензия;
— курение;
— дислипидемия и другие биохимические факторы;
— кардиометаболический синдром;
— диабет;
— ожирение;
— атерогенная диета;
— малоподвижный образ жизни;
— алкоголизм.

В масштабных эпидемиологоческих исследованиях (мультицентровых) была показана отчетливая корреляция между концентрацией общего холестерина в крови и уровнем смертности от ишемической болезни сердца (Framingham Study) (см. рисунок).В процессе своего развития атеросклероз проходит несколько этапов. Первым этапом является образование липидных пятен: проникновение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в интиму артерий, их захват и удержание протеогликанами – гиперплазия интимы; окислительная модификация липидов; миграция клеток воспаления (моноциты, Т-лимфоциты) в интиму артерий; превращение макрофагов в «пенистые» клетки. Процесс этот достаточно медленный, протекает локально и клинически ( до определенного этапа) может никак не проявляться. На втором этапе происходит формирование атеросклеротической бляшки – переход липидного пятна в атерому: миграция гладкомышечных клеток из медиального слоя артерий; «всплески» пролиферации гладкомышечных клеток и их гибель (апоптоз); разрушение межклеточного матрикса; образование фиброзной покрышки. Интима артерии утолщается, в ней накапливаются гладкомышечные клетки и синтезируемое ими межклеточное вещество (из которого образуется фиброзная покрышка). Фиброзные бляшки резко сужают просвет сосуда.

Большую проблему представляют так называемые «ранимые» бляшки. Они характеризуются укороченными сроками развития, содержит большое количество липидов, занимают небольшую часть окружности сосуда и часто не вызывают гемодинамически значимого сужения артерий и, таким образом могут не выявляться при коронароангиографии. Тонкая покровная капсула характеризуется высокой ранимостью, в силу чего вероятность эрозии и разрыва незрелой бляшки значительно выше, чем зрелой. Клинически такая ситуация проявляется как ОКС.

Патогенез атеросклероза очень сложен, в нем участвует множество компонентов и гуморального, и клеточного характера, значение многих из которых остается до сих пор не выясненным.
Как известно, структуру липопротеинов различного класса составляют холестерин и триглицериды (водонерастворимые компоненты), транспортируемые в комплексе с фосфолипидами и специфическими белками – аполипротеинами, что делает их растворимыми и позволяет связываться с соответствующими рецепторами в различных клеточных структурах (гепатоциты, мышечные клетки и, возможно, эндотелий).

Внимание липидологов и кардиологов-терапевтов сейчас привлечено к ЛПНП, и от лаборатории в настоящее время требуется разработка новых и использование уже име- ющихся технологий, позволяющих оценить вклад ЛПНП в развитие атеросклероза и его прогрессирование.

Особый интерес в плане применения липидснижающей терапии представляют пациенты с наследственными (генетически обусловленными) дислипидемиями:

— семейная гиперхолестеринемия (гомозиготная и гетерозиготная формы);
— полигенная гиперхолестеринемия;
— семейная комбинированная гиперлипопротеинемия;
— семейная гипертриглицеридемия;
— наследственный дефект апопротеина В-100;
— гиперхолестеринемия, обусловленная повышенным уровнем липопротеинов (а).

Важным методом в выявлении семейной гиперхолестеринемии (СГ) является генетический анализ. Основные гены, ассоциированные с СГ, – рецептор ЛПНП, рецептор апопротеина В, пробелок конвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9). В настоящее время современные биочиповые технологии и соответствующие анализаторы детектируют 20 мутаций, влияющих на функцию этих трех генов.

В последние 15–20 лет были продемонстрированы весьма впечатляющие результаты снижения риска фатальных осложнений атеросклероза при применении статиновой терапии (ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы). Препараты данной группы блокируют синтез холестерина в печени и увеличивают количество рецепторов к ЛПНП, что способствует выведению ЛПНП из кровотока. Статины снижают уровень холестерина и ЛПНП на 25% и снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, как при первичной, так и при вторичной профилактике (на 25–45%). В схему современной гиполипидемической терапии также входят ингибиторы кишечной абсорбции холестерина (избирательно блокируют процесс абсорбции холестерина в эпителии тонкого кишечника, рекомендуются для применения у больных гомозиготной СГ), фибраты, никотиновая кислота и ее производные, экстракорпоральная терапия (эферез).

Липидологи пришли к выводу, что риск прогрессирования атеросклероза в большей степени связан с количеством циркулирующих в крови атерогенных частиц, нежели с концентрацией холестерина. В частности, одним из основных показателей эффективности гиполипидемической терапии является апопротеин В. Соответственно, рекомендуется заменить определение общего холестерина и холестерина ЛПНП прямым измерением концентрации апопротеина В. Сильным прогностическим фактором развития ишемической болезни сердца, в свою очередь, является соотношение апопротеина В и апопротеина А1.

Стандартная программа оценки липидного профиля, включающая определение холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП и ЛПНП, не выявляет около 50% дислипопротеинемий. Поэтому расширенная программа включает в себя также определение апопротеинов А1, апопротеинов В, липопротеинов (а), электрофорез липопротеинов, а также генетический анализ.

В руководстве от 2013 г. (American College of Cardiology/American Heart Association) указано, что у мужчин и женщин в возрасте 49–70 лет с риском сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных атеросклерозом, 7,5% и выше должны применяться значительные дозы статинов; такая же интенсивная терапия статинами рекомендована для всех пациентов с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца и без них с уровнем холестерина ЛПНП выше 4,94 ммоль/л, а также всем больным сахарным диабетом 2-го типа от 40 до 75 лет.

Данные рекомендации вызвали большие споры среди специалистов, что привело к появлению уже в 2014 г. общих рекомендаций по лечению дислипидемий (Международное общество атеросклероза). В данном документе вразрез с вышеозначенными рекомендациями указано, что целевым показателем эффективности гипохолестериновой терапии является холестерин не-ЛПВП – основная форма атерогенных холестеринов (ЛПНП и ЛПОНП). Наряду с холестерином не-ЛПВП может быть рекомендовано определение холестерина ЛПНП, хотя его определение менее информативно. Также в данных рекомендациях отмечено, что холестерин не-ЛПВП как предиктор эквивалентен определению апопротеина В.

Среди факторов риска, не относящихся к липидам, – С-реакитивный белок (СРБ), фибриноген, липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, гомоцистеин, микроальбуминурия. СРБ состоит из 5 субъединиц и относится к пентраксинам. Свое название белок получил еще в 1930 г. благодаря способности связывать С-полисахарид пневмококков. СРБ является важнейшим иммуномодулятором, активирующим комплемент, нейтрофилы и моноцитарно-макрофагальную систему. В настоящее время повышенный уровень СРБ является дополнительным показанием к назначению гиполипидемической терапии (плейотропный эффект) даже у пациентов с низким уровнем холестерина ЛПНП и апопротеина В. Контроль эффективности профилактики инфаркта миокарда при применении аспирина или статинов может быть осуществлен путем мониторирования уровня СРБ.

Американский ученый-педиатр Джон Грефсказал:«Если диагноз основан на лабораторных данных, врач должен быть уверен в надежности метода и в качестве выполнения исследования». Поэтому для кардиолога, мониторирующего пациента, находящегося на терапии статинами, важен высокий уровень качества лабораторной диагностики путем осуществления внутреннего и внешнего контроля качества и внедрения в практику клинических лабораторий системы управления качеством – менеджмента качества – СМК (в рамках международных стандартов ISO 2001–2012 или ISO 15189).