В. В. Поворознюк, Институт геронтологии имени Д. Ф. Чеботарева
НАМН Украины, г. Киев, Н. П. Масик, Винницкий национальный
медицинский университет имени Н. И. Пирогова, г. Винница

Интерес исследователей к возможной роли витамина D и нарушений его метаболизма в патогенезе легочных заболеваний растет. Механизмы действия витамина D заключаются во взаимодействии со специфическими рецепторами (VDR). Широкое представление VDR в органах и тканях (более 35) обусловливает, кроме основной функции, нескелетные эффекты витамина D. Так, витамин D принимает участие в регуляции иммунной, сердечно-сосудистой, репродуктивной систем и других. Угай Л.Г. и соавторы признают роль витамин D-связывающего белка (VDBPs), который, кроме транспорта и регуляции витамина D, способен вступать в реакции с внеклеточным актином и эндотоксином и действовать как макрофаг-стимулирующий фактор, а также активно влиять на течение воспалительного процесса. Кроме того, витамин D влияет на продукцию интерлейкина-2, регулирует клеточный ответ на окислительный стресс.

Обобщая данные литературы о связи уровня витамина D с функциональными параметрами легких, можно прийти к заключению о противоречивости таких результатов. Так, в исследовании Gilbert С.R. снижение уровня витамина D было найдено у 94% бывших курильщиков старше 50 лет с ХОБЛ. Аналогичные результаты продемонстрированы при анализе связи между ОФВ1 и уровнем витамина D у курильщиков старше 60 лет. Несколько иные данные получены авторами, которые не выявили зависимости между уровнем витамина D и снижением ОФВ1 у курильщиков с легкой и средней тяжестью ХОБЛ. Тогда как исследованиями Wright R.J. подтверждено положительное влияние лечения препаратами витамина D на функцию внешнего дыхания. Другими исследованиями установлена корреляционная связь D-витаминной недостаточности/дефицита и степени тяжести ХОБЛ.

Учитывая неоднозначные и противоречивые данные научной литературы, целью работы стало изучение маркеров метаболизма костной ткани у больных ХОБЛ в зависимости от возраста и стадии заболевания.

Методы исследования

Для достижения поставленной цели было проведено комплексное обследование 47 больных ХОБЛ, которые находились на лечении в ГКБ СМП Винницы в осенне-зимний (сентябрь-декабрь) период 2012 г. Критериями включения в исследование были: госпитализация в стационар по причине обострения ХОБЛ; диагноз ХОБЛ установлен не менее чем за 6 месяцев до начала исследования; возраст старше 27 лет; ОФВ1 <80% от должного и ОФВ1/ФЖЕЛ <70%; прирост ОФВ1 после ингаляции β2-агонистов короткого действия менее 12% (<200 мл) в сравнении с исходными данными. Верификация диагноза ХОБЛ базировалась на детальном анамнезе, результатах всестороннего клинико-инструментального обследования и рентгенологического исследования органов грудной клетки. Стадия ХОБЛ определялась соответственно Приказу МОЗ Украины No 128 от 19.03.2007 «Об утверждении клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности «пульмонология», сформулированных GOLD.

Критериями исключения были:

1) сочетанные заболевания органов дыхания (туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.);
2) прием системных глюкокортикоидов до госпитализации;
3) злокачественные новообразования любой локализации;
4) заболевания паращитовидных желез, в том числе в анамнезе;
5) острые или хронические воспалительные заболевания других органов и систем в фазе обострения;
6) хроническая печеночная и почечная недостаточность;
7) прием препаратов кальция и витамина D в течение последних 6 месяцев;
8) злоупотребление алкоголем (эквивалентно 20 мл чистого этанола в день);
9) прием препаратов, влияющих на метаболизм кальция;
10) заместительная гормональная терапия и ранняя менопауза (до 45 лет).

Средний возраст больных составил 53,59±12,83 года, массой 78,80±12,53 кг при росте 170,54±7,84 см. Индекс массы тела (ИМТ) был 27,17±4,07. Среди обследованных мужчин было 27 (57,45%), женщин – 20 (42,55%). 24 пациента (51,06%) курили, индекс пачка/лет у них составил (29,08±16,62). Все боль- ные были распределены на группы в зависимости от возраста и пола.?В соответствии с классификацией ВОЗ молодым считался возраст до 45 лет, зрелым – 45–59 лет, пожилым – от 60 до 74 лет, старческим – от 75 до 89 лет. Характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1. Как свидетельствуют результаты исследования, с возрастом больных увеличиваются длительность заболевания, частота обострений в год, стаж курения, а также наблюдается тенденция к увеличению массы тела этих пациентов и уменьшению их роста.?Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что нарушение метаболизма у пациентов с ХОБЛ характеризуется недостатком витамина D, подавлением выработки проколлагеновых пропептидов I типа и остеолактина, повышением C-терминальных телопептидов коллагена I типа и синтеза паратиреоидного гормона. Интенсивность этих изменений имеет прямую взаимосвязь со стадией ХОБЛ и наличием вредных привычек.

Всем пациентам определяли:

1) маркер формирования КТ – пропептид проколлагена первого типа (P1NP);
2) маркер резорбции КТ – бета-терминальный С-телопептид коллагена первого типа (β-СТх,);
3) маркеры гормональной регуляции – интактный паратгормон (ПТГ), витамин D общий (25-ОН витамин D2 и 25-ОН витамин D3).

Исследование проводили с помощью электрохемилюминесцентного метода. Данный метод позволяет измерять концентрацию исследуемого вещества в широком диапазоне с высокой точностью. Статистическую обработку базы данных проводили с помощью компьютерной программы Statistica 6.1.

Результаты и их обсуждение

В зависимости от тяжести ХОБЛ обследованные пациенты были распределены на четыре группы: ХОБЛ І стадии – 9 человек, ІІ стадии – 26 больных, ІІІ и ІV стадии – по 6 пациентов (табл. 2).Как свидетельствуют результаты исследования, с увеличением длительности болезни, частоты обострений в год и интенсивности курения наблюдается увеличение степени тяжести ХОБЛ. Отмечается тенденция к увеличению массы тела этих пациентов и уменьшению их роста.

Исследование маркеров метаболизма КТ у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания выявило следующее. Отмечалось уменьшение маркеров формирования КТ, в частности P1NP, на 82,96% у пациентов с ІV стадией по сравнению с представителями І стадии ХОБЛ. При этом статистически значимые изменения уровня пропептидов отмечены при сравнении І и ІІ (p=0,0046), І и ІІІ (p=0,045), І и ІV (p=0,002) стадий ХОБЛ (табл. 3).Содержание маркера резорбции КТ β-СТх увеличивается на 70,66% у пациентов ІV стадии ХОБЛ по сравнению с больными с І стадией (табл. 3). Выявлено статистически значимое отличие показателя при сравнении групп ХОБЛ І и ІІ стадии (р=0,037), І и ІІІ стадии (p=0,028) и ХОБЛ І и ІV стадии (p=0,018).

Согласно данным литературы, сывороточные маркеры костного метаболизма определяют с целью общей оценки активности остеобластов и остеокластов. P1NP является чувствительным маркером формирования КТ, его концентрация в крови отображает метаболическую активность остеобластов. β-СТх, как показатель активности остеокластов, является тем маркером, который характеризует резорбцию коллагена первого типа в кости. Полученные нами результаты свидетельствуют о выраженной активации остеокластов и угнетении активности остеобластов при ХОБЛ, которые нарастают параллельно увеличению степени тяжести болезни. Подтверждением вышесказанному являются установленные нами корреляционные связи между стадией ХОБЛ и β-СТх (r=0,37, p<0,05) и P1NP (r= –0,40, p<0,05).

Также наблюдалось колебание уровней маркеров гормональной регуляции в зависимости от стадии ХОБЛ. Концентрация ПТГ изменялась от 37,17±17,91 до 41,68±14,10 пг/мл у пациентов І и ІV стадии ХОБЛ соответственно, (p=0,031) (табл. 3). Уровень ПТГ выше нормальных значений имели 4,26% больных ХОБЛ, причем в 97,87% случаев – на фоне дефицита витамина D. Этот факт можно расценить как вторичный гиперпаратиреоз, развитие которого подтверждается исследованиями других авторов.

Так, Поворознюк В.В., Балацькая Н.И., определив содержание ПТГ в сыворотке крови 1235 жителей Украины, выявили в 11,9% случаев повышение его уровня, причем в 92,5% из них – на фоне дефицита витамина D. Авторы считают, что дефицит витамина D способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза. Низкое содержание витамина D с развитием вторичного гиперпаратидизма и снижение минеральной плотности КТ в 64% случаев курильщиков наблюдали в исследовании Gilbert С.R.

Результаты проведенного нами исследования показали, что ни у одного больного ХОБЛ не определялась концентрация витамина D в сыворотке крови в пределах нормы, в 2,13% отмечались недостаточность, а в 97,87% – дефицит витамина D. Следует отметить, что тяжелая форма дефицита витамина D встречалась в 48,94 % больных ХОБЛ. При этом статистически значимые изменения уровня витамина D отмечены при сравнении І и ІV стадии ХОБЛ (p=0,006) (табл. 3). Учитывая участие витамина D в регуляции уровней кальция и фосфатов в крови для обеспечения процессов костного ремоделирования, то есть для нормальной работы остеобластов и остеокластов, установленный дефицит витамина D у больных ХОБЛ подтверждает изменение активности этих клеток снижение темпов формирования КТ и повышение ее резорбции.

Полученные данные свидетельствуют о том, что с увеличением стадии ХОБЛ, следовательно, и усилением тяжести болезни, отмечается снижение образования маркеров формирования КТ и увеличение маркеров ее резорбции. Эти процессы происходят на фоне дефицита витамина D. В результате такого дисбаланса создаются благоприятные условия для развития остеопении и остеопороза. Нами установлены корреляционные связи между уровнем витамина D, стадией ХОБЛ (r= –0,38; p<0,05) и степенью легочной недостаточности (r= –0,44; p<0,05).

Изучение маркеров метаболизма КТ у больных ХОБЛ в зависимости от возраста установило увеличение содержания P1NP на 66,78% в группе обследованных возрастом до 45 лет по сравнению с группой больных 75 и старше (p<0,001). Также нами установлена корреляционная связь возраста с P1NP (r= –0,46; p<0,05). При этом уровень маркера резорбции КТ – β-СТх увеличивался на 91,62% у больных старческого возраста по сравнению с молодыми людьми (p<0,001) (табл. 4).Содержание ПТГ возрастает на 119,39% у людей старческого возраста по сравнению с молодыми больными ХОБЛ (p<0,0001). У всех молодых пациентов отмечался дефицит витамина D, причем у 23,08 % установлена тяжелая форма дефицита. Среди больных пожилого возраста тяжелый дефицит витамина D диагностирован у 69,23% лиц, тогда как среди людей старческого возраста – в 100% случаев (табл. 4).

При анализе показателей метаболизма КТ у больных ХОБЛ разного возраста нами установлено достоверное снижение маркеров формирования и повышение маркеров резорбции костной ткани у больных пожилого и старческого возраста по сравнению с молодыми лицами. Эти процессы происходят на фоне тяжелой формы дефицита витамина D и повышения уровня ПТГ. Такие изменения показателей костного метаболизма могут быть обусловлены тем, что ПТГ, регулируя активность и скорость образования остеокластов и остеобластов, костного коллагена, усиливает остеолиз за счет активизации костной резорбции. В свою очередь, дефицит витамина D, как гипоксия и гиперпродукция ПТГ, стимулирует активность остеокластов с одной стороны и приводит к угнетению синтеза коллагена – с другой.

Выявленные нарушения метаболизма КТ у пациентов пожилого и старческого возраста, по нашему мнению, являются следствием глубоких возрастных изменений внутренних органов, хронического воспалительного процесса в органах дыхания и истощением депо витамина D в результате длительного течения болезни.

Нами сопоставлены уровни маркеров формирования и резорбции кости в зависимости от наличия причинных факторов ХОБЛ, в частности, курения. Различий в группах сравнения по показателям возраста, длительности заболевания, частоты обострений, уровней P1NP, витамина D и ПТГ выявлено не было (p>0,05). Достоверно отличались лишь значения β-СТх. Среди курильщиков уровень β-СТх был на 6,04% выше по сравнению с некурящими (p<0,05). Как продукт деградации коллагена, который составляет более 90% органического матрикса кости, β-СТх являются специфическими маркерами, уровень которых увеличивается у пациентов с повышенной костной резорбцией. Повышение содержания β-СТх подтверждает влияние табачного дыма на костный метаболизм с активацией процессов костной резорбции.

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют, что нарушения метаболизма костной ткани у больных ХОБЛ старше 45 лет происходят на фоне тяжелой формы дефицита витамина D, угнетения продукции пропептидов проколлагена первого типа, повышенного образования бета-терминальных С-телопептидов коллагена первого типа и паратиреоидного гормона. Интенсивность этих изменений находится в прямой зависимости от возраста больных и стадии ХОБЛ. Развитие патологического процесса при ХОБЛ изменяет активность клеток: в одних случаях снижаются темпы формирования КТ, а в других увеличивается активность остеокластов и повышается резорбция КТ. Такое состояние метаболизма, при котором нарушаются как процессы формирования, так и резорбции КТ, лежит в основе развития остеопороза у больных ХОБЛ. Проведенные исследования дают основание утверждать, что нарушения метаболизма КТ являются следствием сочетания двух взаимно отягощающих факторов: возрастных изменений в организме и системного действия ХОБЛ. Учитывая то, что первые признаки этих нарушений диагностируются у больных зрелого возраста, можно утверждать, что фактор ХОБЛ является ведущим.

Выводы

1. Интенсивность нарушения метаболизма костной ткани у больных ХОБЛ связана с рядом факторов и возрастает с увеличением стадии и тяжести ХОБЛ, возрастом пациентов, длительностью болезни, наличием неблагоприятных этиологических факторов.
2. У больных ХОБЛ выявленный дисбаланс процессов костного метаболизма, связанный с нарушением как формирования костной ткани, так и ее резорбции, находится в прямой зависимости от стадии заболевания. Уровень маркеров формирования (P1NP) снижается на 82,96% и маркеров резорбции (β-СТх) увеличивается на 70,66% у пациентов ІV стадии ХОБЛ по сравнению с больными І стадии (p<0,05). Эти процессы сочетаются с дефицитом витамина D, который диагностирован в 97,87% больных ХОБЛ. Следует отметить, что тяжелая форма дефицита витамина D встречалась в 44,44% больных І стадии ХОБЛ и в 83,33% – ІV стадии ХОБЛ (p<0,05).
3. Установлена связь маркеров гормональной регуляции костного метаболизма в зависимости от возраста больных. При повышении уровня паратгормона на 119,39% у людей старческого возраста по сравнению с молодыми больными ХОБЛ (p<0,0001) снижается уровень витамина D. Тяжелая форма дефицита витамина D диагностирована у 69,23% лиц пожилого и в 100% старческого возраста, тогда как у молодых пациентов – в 23,08% случаев.
4. На фоне дефицита витамина D и повышенного уровня паратгормона отмечается достоверное снижение маркеров формирования (на 21,50%) и повышение маркеров резорбции костной ткани (на 42,77%) у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста по сравнению с молодыми людьми (p<0,05), что подтверждает нарушение процессов костного ремоделирования при ХОБЛ.

Список литературы находится в редакции