В марте текущего года в городах Астана и Алматы на базе АО «Национальный научный центр хирургии им. А. Н. Сызганова» и АО «Национальный научный медицинский центр» для представителей медицинской науки и практики были проведены мастер-классы на темы: «Ведение пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы и хроническим вирусным гепатитом», «Терапевтические аспекты трансплантации печени». Мастер-классы проводил Яков Барух, профессор Университета Технион, заведующий Центром гепатологии в Институте гастроэнтерологии клиники «Рамбам» (Израиль), член AASLD и EASL.

Государственная клиника «Рамбам» – ведущий медицинский центр Израиля, расположенный в г. Хайфе, основанный в 1938 г. Центр включает в себя 45 клиник, 9 институтов, 36 стационарных отделений, 6 научно-исследовательских лабораторий. Штат клиники насчитывает более 5000 человек.

Для участия в мастер-классах приехали свыше 600 специалистов из всех регионов Казахстана, а также из стран ближнего зарубежья. Модератором мастер-классов была д .м. н. Г. М. Курманова, профессор кафедры интернатуры и резидентуры по терапии No 1 КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова. Организаторами мероприятия выступили кафедра интернатуры и резидентуры по терапии No 1 КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова и фармацевтическая компания «PRO.MED. CS Praha a.s.».

Мастер-классы профессора Я. Баруха были посвящены заболеваниям гепатобилиарной системы. В выступлении доктор затронул такие важные и актуальные на сегодняшний день темы, как холестаз в практике врача, дифференциальная диагностика патологий гепатобилиарной системы, противовоспалительная терапия гепатита С, новые препараты для лечения гепатита С. Также профессор провел анализ клинических примеров.

В первой части лекции Я. Барух детально рассмотрел вопросы этиологии и диагностики и терапии холестатического синдрома.

Любой патологический процесс в печени может сопровождаться синдромом холестаза и уменьшением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи (желчных кислот, липидов, билирубина) в крови. Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Холестаз разделяют на вне- и внутрипеченочный, острый и хронический, желтушный и безжелтушный. Внепеченочный холестаз возникает при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частая причина внепеченочного холестаза — камни общего желчного протока. Внутрипеченочный холе- стаз развивается при отсутствии обструкции магистральных желчных протоков (что подтверждается при холангиографии). Холестазом (гепатоцеллюлярным или канальцевым) может сопровождаться любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов или желчных канальцев). В некоторых случаях этиологические факторы поражения печени известны (лекарства, вирусы, алкоголь), в других – нет (первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ)). При ряде заболеваний (склерозирующий холангит, гистиоцитоз X) поражаются как вне-, так и внутрипеченочные протоки.

Клинические проявления холестаза однотипны независимо от этиологии и механизмов его развития. В основе их формирования лежат три фактора: а) избыточное поступление элементов желчи в кровь; б) уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике; в) воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.

При регургитации желчи в кровь появляются такие симптомы, как кожный зуд, желтуха, ксантомы, ксантелазмы, темная моча, а также системные поражения: острая почечная недостаточность, развитие острых язв и эрозий в желудке, кровотечения, повышенный риск развития эндотоксемии и септических осложнений. Кожный зуд связывают с повышением уровня желчных кислот в крови.

Постоянное присутствие избыточного количества компонентов желчи в гепатоцитах и канальцах приводит к их некрозу и развитию признаков печеночно-клеточной недостаточности. Если холестаз не разрешается, то через 3–5 лет формируется цирроз печени (ЦП) с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии.

При холестазе изменяются биохимические показатели крови: повышается содержание холестерина, билирубина, желчных кислот, возрастает ферментативная активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП). В норме эти ферменты синтезируются гепатоцитом и экскретируются желчью, т. е. концентрация их в желчи значительно выше, чем в крови или в содержимом гепатоцитов. При нарушении оттока желчи, но продолжении ее образования неизбежно наступает холемия, т. е. повышение содержания элементов желчи в крови, в том числе ЩФ. Этим же объясняется повышение содержания в крови желчных кислот, холестерина, прямого билирубина, ГГТП. Эти биохимические проявления характерны для любого холестаза – и внутрипеченочного (хронический гепатит, ЦП), и внепеченочного (механическая желтуха, склерозирующий холангит). Поэтому биохимические сдвиги не помогают в дифференциальной диагностике этих заболеваний.

Конъюгированная гипербилирубинемия является специфичной для холестаза в том случае, если одновременно отмечается повышение уровня ЩФ. Однако гипербилирубинемия выявляется не постоянно, и ее наличие свидетельствует о тяжелом поражении гепатоцитов или желчных протоков. В то же время нормальный уровень билирубина не исключает холестаз.

Гиперхолестеринемия является частым, но не постоянным признаком холестаза. Помимо холестаза она свидетельствует о сохранности синтетической функции гепатоцитов. При выраженных паренхиматозных поражениях печени, а особенно при развитии ЦП, содержание холестерина в крови падает. Низкий уровень холестерина при холестатических поражениях печени является неблагоприятным прогностическим признаком. При внутрипеченочном, также как и при внепеченочном, холестазе отмечается гиперлипидемия за счет липопротеидов низкой плотности.

Продолжая выступление, Яков Барух детально описал морфологические изменения печени, характерные для тяжелых холестатических заболеваний – ПБЦ и ПСХ, также приводящего к вторичному билиарному ЦП.

Лечение холестаза в основном патогенетическое. Оно направлено на улучшение транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до просвета кишки, что способствует уменьшению клинических проявлений.

Наиболее эффективным средством при холестазе является урсодезоксихолевая кислота (УДХК/УРСО- САН). Этот препарат, являющийся гидрофильной желчной кислотой, не токсичен, в отличие от гидрофобных желчных кислот. При приеме УДХК по механизму обратной связи уменьшается продукция собственных токсичных желчных кислот, т. е. они «вытесняются» УДХК, и зуд уменьшается.

Докладчик напомнил, что впервые УДХК была обнаружена в желчи бурого медведя (что нашло отражение в ее названии: ursus – медведь) китайскими медиками, которые на протяжении многих веков применяли желчь бурого медведя для лечения различных заболеваний, в том числе для лечения желчнокаменной болезни. В процессе лечения этого заболевания отмечено улучшение печеночных биохимических показателей, что послужило основанием расширения терапевтических возможностей УДХК и назначения ее при холестатических заболеваниях печени.

УДХК считают препаратом выбора при лечении многих холестатических заболеваний печени, в частности ПБЦ. Ее длительный прием приводит к уменьшению зуда, желтухи, асцита, снижению билирубина и трансаминаз. На фоне терапии УДХК значительно дольше не требовалась трансплантация печени больным ПБЦ, а у пациентов, перенесших трансплантацию, процесс приживления происходил в более короткие сроки. В мультицентровых испытаниях в США наблюдаемая выживаемость пациентов с ПБЦ после двух лет терапии УДХК значительно превосходила прогнозируемую.

Гость из Израиля дал оценку эффективности УДХК для лечения большинства хронических холестатических заболеваний, подчеркнув, что способность лечить холестаз считается наиболее ценным свойством этого лекарственного средства.
УДХК является конкурентом токсичных желчных кислот при абсорбции в тонкой кишке, а также на мембране гепатоцитов и холангиоцитов. Считается, что положительное влияние УДХК на течение хронического холестаза прежде всего связано со снижением повреждения холангиоцитов токсичными желчными кислотами (за счет подавления их секреции и уменьшения пула путем снижения их всасывания в подвздошной кишке).

Кроме того, УДХК стимулирует транспорт желчных кислот и органических анионов в гепатоцитах и холангиоцитах. Она влияет на ряд процессов, связанных с белками-транспортерами гепатоцита: их транскрипционную регуляцию; включение в апикальную мембрану; фосфорилирование и дефосфолирирование в местах действия – а также воздействует на процессы экзоцитоза (путем активации кальций-зависимой альфа-протеинкиназы) и экспрессию транспортных систем в билиарном эпителии (бикарбонатный холерез).

Собственно цитопротективное действие УДХК при холестазе определяется ее способностью, образуя двойные молекулы, взаимодействующие с липофильными мембранными структурами, встраиваться в клеточную мембрану, повышая устойчивость к токсическим воз- действиям гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта.

Иммуномодулирующие свойства УДХК обусловлены преимущественно снижением пула токсичных желчных кислот, которые при холестазе индуцируют экспрессию молекул HLA I и II классов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, что способствует их распознаванию с последующей деструкцией цитотоксическими Т-лимфоцитами. Длительный прием УДХК угнетает экспрессию HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализует активность цитотоксических Т-лимфоцитов, влияет на экспрессию дипептидилпептидазы-4 и образование интерлейкина-2, уменьшает повышенное содержание эозинофилов, снижает синтез иммунокомпетентного IgM в сочетании с уменьшением продукции аутоантител.

Дополнительными механизмами воздействия УДХК могут служить ингибирование апоптоза холангиоцитов и гепатоцитов и антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени.

Антифибротический эффект УДХК обусловлен снижением содержания активаторов фиброгенеза и непосредственным угнетением активности звездчатых клеток. Предполагается влияние УДХК на индукцию цитохрома CYP3A4, что должно иметь значение для метаболизма желчных кислот и многих ксенобиотиков. Доза УДХК 13–15 мг/кг/сут при большинстве холестатических заболеваний имеет преимущество по биохимическому ответу. Имеются данные о положительном влиянии УДХК на лекарственный холестаз, обусловленный гепатотоксичными препаратами.

Европейская ассоциация по изучению болезней печени (EASL) при лечении холестатических заболеваний рекомендует обязательное назначение УДХК в качестве базисной терапии при ряде болезней печени: ПБЦ, ПСХ, муковисцидозе, прогрессирующем внутрисемейном холестазе 3-го типа, внутрипеченочном холестазе беременных – и обсуждает ее назначение при лекарственном холестазе и доброкачественном внутрисемейном холестазе.

Вторую часть мастер-класса профессор посвятил эпидемиологии гепатита С, схемам терапии и новым препаратам для лечения данного заболевания.

Гепатит С – довольно распространенное заболевание. Ежегодно выявляется около 6 млн случаев заражения вирусом гепатита С. И с каждым годом эта цифра увеличивается. Около 150 млн человек хронически инфицированы и подвергаются риску развития цирроза или рака печени. В Израиле 2% населения инфицированы гепатитом С.

В настоящее время проблема № 1 – диагноз острой инфекции часто не ставится, так как большинство инфицированных людей не имеют каких-либо симптомов и не подозревают, что являются носителями вируса гепатита С. Вторая проблема – в разных странах лечение гепатита С проводится по национальным стандартам, утвержденным в этих странах. Сложившаяся ситуация в перспективе приведет к росту количества больных с фиброзом и циррозом печени.

В основе лечения гепатита С лежит комбинированная противовирусная терапия на основе интерферона и рибавирина. Применение интерферона не может гарантировать полного выздоровления, однако позволяет предотвратить развитие цирроза и рака печени. Эффективность лечения значительно повышается, если используется интерферон в сочетании с рибавирином – положительное действие достигается в 40–60% случаев. Однако интерферон не всегда хорошо переносится, не все генотипы реагируют на него одинаково хорошо, многие принимающие его пациенты не доводят лечение до конца. Если пациент инфицирован вирусом 1-го генотипа, то такое лечение может быть эффективным только в половине случаев.

Благодаря научным достижения разработаны новые противовирусные препараты от гепатита С, более эффективные и лучше переносимые, чем существующие. В 2011 г. FDA одобрило применение на территории США двух новых препаратов – боцепревира и телапревира, ингибиторов протеазы NS3/4A, которая необходима вирусу для выработки функциональных белков. Однако оба препарата имеют серьезные побочные эффекты. С 2012 г. телапревир был разрешен к применению в Израиле.

Телапревир применяется в качестве дополнения к интерферону и рибавирину. При отсутствии снижения вирусной нагрузки или купирования заболевания врач принимает решение о прекращении общей терапии. Если же после первого месяца лечения вирус не определяется, то терапия продолжается, при этом телапревир отменяется после
16-й недели и продолжается прием интерферона и рибавирина.

Продолжительность терапии составляет 6 мес, но только в том случае, если вирусная нагрузка снизилась до неопределяемой величины в первый месяц (иногда лечение может продолжаться до года). В этом случае (6 мес) считается, что больной имеет самые высокие шансы на излечение – около 80%. Тем не менее возможны рецидивы заболевания. Через 6 мес после окончания терапии выполняется контрольный анализ крови; терапия считается успешной, если вирус не обнаружен. Протоколы терапии гепатита С постоянно совершенствуются.

EASL обновила рекомендации по лечению вирусного гепатита С. С февраля 2014 г. доступна печатная версия рекомендаций.

В начале текущего года Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD), Научное общество инфекционистов США и американское подразделение некоммерческой организации «Международное общество против вирусов» (International Antiviral Society) официально представили обновленные протоколы лечения гепатита С. Это первые протоколы, которые включают в себя антивирусные препараты софосбувир и симепревир, недавно одобренные FDA. Рекомендации разрабатывались группой экспертов, в которую входили в том числе представители сообщества пациентов.

Группа американских специалистов исследовала терапевтический эффект софосбувира в сочетании с рибавирином в отношении пациентов, инфицированных хронической формой гепатита С генотипов 2 и 3, которым не помогла или не подошла стандартная терапия. Применение новой комбинации лекарств позволило получить устойчивый вирусологический ответ (отсутствие РНК-вируса в крови) у 78 % пациентов уже через 3–4 мес лечения.

Вторая группа специалистов проводила испытания комбинации софосбувира, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 на ранее не получавших лечения пациентах, инфицированных хронической формой всех подтипов вируса, включая наиболее распространенный генотип 1. Через три месяца терапии устойчивый вирусологический ответ был получен у 90% инфицированных генотипом 1.

Серьезных побочных эффектов в ходе испытаний ни в первом, ни во втором случае выявлено не было. В США начаты испытания комплексной терапии софосбувиром пациентов с генотипом 1 без интерферона.

В отличие от предыдущих противовирусных препаратов, усиливавших активность иммунной системы с помощью интерферона и других веществ, действие новой группы препаратов затрагивает способность вируса гепатита С к репликации и синтезу белков.

Ингибиторы протеазы ВГС включают одобренные FDA препараты боцепревир и телапревир, а также симепревир, асунапревир, данопревир, фалдапревир, совапревир, АВТ-450 и МК-5172.

Ингибиторы полимеразы ВГС включают аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, такие как софосбувир, мерицитабин и ALS-2200 (VX-135), а также ненуклеозидные препараты, такие как делеобувир, сетробувир, АВТ-072, АВТ-333, BMS-791325 и VX- 222.

Ингибиторы NS5A

Другие типы новых препаратов, тестируемые в настоящий момент, включают блокатор микро-РНК. Софосбувир относится к классу ингибиторов РНК-полимеразы NS5B.

Американскими исследователями установлено, что применение симепревира и софосбувира в сочетании с препаратом рибавирин позволяет подавить гепатит С у 80% пациентов.

Новый препарат – комбинация препаратов софосбувир и ледипасвир – проходит клинические испытания. В течение 24-недельной терапии выявлен 95% ответ на лечение у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С.

Ученые одного из германских университетов сообщили о разработке и проведении второй фазы клинических испытаний новой методики лечения гепатита С без применения интерферона.

Интересные данные на 64-й ежегодной Конференции AASLD (2013 г.) в Вашингтоне представили японские ученые об испытаниях двойного режима терапии ВГС без интерферона и рибавирина на базе двух новых препаратов прямого действия – ингибитора комплекса репликации NS5A даклатасвира (DCV, BMS-790052) и ингибитора протеазы NS3 асунапревира (ASV, BMS- 650032). Общий устойчивый вирусологический ответ к 24-й неделе составил 85%, в подгруппе пациентов, имевших непереносимость или противопоказания к интерферону, – 87%, а в подгруппе больных, ранее не отвечавших на стандартную терапию, – 81%. Ответ не зависел значимо от наличия или отсутствия IL28B СС – гена-предиктора благоприятного ответа на терапию. Препарат с фиксированной комбинацией доз даклатасвира и асунапревира в ближайшее время будет представлен регулирующим органам Японии для одобрения к медицинскому применению.

В Германии также проходит исследование препаратов против гепатита С генотипа 1: изучаются эффективность и безопасность двух экспериментальных препаратов — фалдапревира и делеобувира.

На ежегодной встрече AASLD были представлены убедительные результаты комплексного лечения гепатита С абсолютно новыми лекарственными средствами. В исследовании эффективности комплексной терапии препаратами ABT-450/r (ингибитор протеазы NS3/4A вируса гепатита С, усиленный ритонавиром) и ABT-267 (ингибитор вирусного неструктурного белка NS5А) приняли участие больные гепатитом С генотипа 1b (с циррозом печени и без). Спустя 12 недель после завершения лечения устойчивый вирусологический ответ был отмечен у 95,2% пациентов, ранее не получавших терапии. Среди больных, не ответивших на стандартное лечение, показатель вирусологического ответа составил 90%. АВТ-450 – продукт сотрудничества двух крупных фармацевтических производителей, предназначенный для использования в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения вирусного гепатита С.

Подводя итоги, следует отметить, что доклады профессора Я. Баруха вызвали большой интерес. Присутствующие на мастер-классах гастроэнтерологи, гепатологи, инфекционисты, терапевты, семейные врачи и ВОП пополнили багаж медицинских знаний, что позволит им в дальнейшем применить все лучшие наработки и достижения зарубежной современной медицины в их практике.

Статья перепечатана с сокращениями из журнала «Человек и Лекарство»,
№ 6 (37), 2014 г.

Подготовила Айгуль Рахметова