Г .А. Дашян, В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, НИИ онкологии
им. Н. Н. Петрова Минздравсоцразвития РФ,
СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова

Рак молочной железы, развившийся на фоне беременности (РМЖРБ) – это относительно редкое явление (у 1/3000–1/10000 всех беременных женщин). У большинства онкологов и гинекологов, сталкивающихся с РМЖРБ только раз в несколько лет, сохранились неправильные представления о биологии и прогнозе заболевания. Немногочисленные исследования показали сложную ассоциативную связь беременности и рака молочной железы. Недостаток информации затрудняет принятие решения для многих женщин с РМЖРБ или желающих забеременеть после ранее леченного РМЖ. Цель этого обзора состоит в том, чтобы рассмотреть сложную ассоциативную связь между беременностью и РМЖ, обсудить варианты лечения для женщин с РМЖРБ, и проанализировать доступные свидетельства о безопасности беременности после РМЖ.

Эпидемиологическая взаимосвязь рака молочной железы и беременности

Воздействие беременности на риск последующего развития РМЖ, вероятно, связано с возрастом женщины во время первой беременности, завершившейся родами. Эпидемиологические исследования указывают, что первые роды в более раннем возрасте имеют долгосрочный защитный эффект, снижая риск развития РМЖ. Например, беременность в возрасте моложе 20 лет уменьшает вероятность развития РМЖ у женщины в течение всей жизни приблизительно на 50%. Однако беременность, скорее всего, имеет двойное воздействие на риск развития РМЖ: транзиторно увеличивает риск сразу после поздних родов (>28–30 лет) в течение 3–15 лет, но уменьшает риск в более поздние сроки. Риск развития РМЖ особенно повышается у женщин с поздней первой беременностью (≥30 лет). Таким образом, ранняя беременность (18–20 лет) имеет защитный эффект для постменопаузального РМЖ и является фактором риска для пременопаузального РМЖ, особенно для женщин с поздними первыми родами (≥30 лет). Можно предположить, что беременность увеличивает краткосрочный риск РМЖ, стимулируя рост клеток, которые подверглись ранним стадиям злокачественного новообразования (что чаще наблюдается у женщин старшего репродуктивного возраста), но ранняя беременность (до 20 лет) также обеспечивает долгосрочную защиту за счет дифференцирования нормальных маммарных стволовых эпителиальных клеток, которые потенциально могут подвергнуться неопластическим изменениям.

Учитывая, что РМЖРБ является редкой и недостаточно изученной патологией, он остается вызовом клиницистам при обосновании рекомендуемого лечения.

До сих пор бытует мнение, что беременность неблагоприятно влияет на клиническое течение РМЖ. Теоретическим обоснованием этого представления является то, что высокие уровни циркулирующих гормонов во время беременности могут стимулировать агрессивный, безудержный рост опухоли. В 1943 г. Haagensen и Stout сообщили о 20 женщинах с РМЖРБ, которые имели низкие показатели выживаемости после хирургического лечения. Исследователи пришли к заключению: «рак молочной железы, развивающийся во время беременности или кормления грудью, является настолько агрессивным, что одно хирургическое лечение не может быть достаточным для лечения таких больных». Этого взгляда придерживались также другие исследователи; в 1953 г. в обзоре, включающем данные 55 известных хирургов, Cheek показал, что выраженные гормональные изменения во время беременности являются ответственными за «повышение стадии» и плохой прогноз РМЖРБ.

Однако несколько недавних исследований, сравнивших беременных с РМЖ с небеременными больными, опровергают это мнение. У больных, соответствующих по возрасту и стадии заболевания, вне зависимости от беременности, не было отличий в показателях выживаемости.

В медицинском центре Kaiser Permanente была изучена 5-летняя общая выживаемость у беременных и небеременных женщин моложе 40 лет. Эти результаты показали, что 11 из 19 (57%) беременных больных РМЖ были живы в течение 5 лет и более, по сравнению с 87 из 155 (56%) небеременных пациенток. В похожем исследовании Petrek показал, что 10-летняя общая выживаемость больных РМЖРБ без метастазов в лимфатических узлах (N0) равнялась 77% в сравнении с 75% у небеременных больных РМЖ (p>0,05).

Другие исследования подтвердили эти данные. Теперь очевидно, что прогноз у больных РМЖ, возникшим на фоне беременности, не хуже, чем у небеременных больных РМЖ такого же возраста и стадии заболевания.

Однако, как правило, больные с диагностированным РМЖ на фоне беременности, имеют более «позднюю» стадию заболевания в сравнении с небеременными больными. Вообще у 40–50% небеременных молодых женщин с РМЖ имеется поражение подмышечных лимфатических узлов. В то же время в нескольких недавних исследованиях зарегистрированы метастазы в подмышечные лимфатические узлы у 56–89% больных РМЖРБ. В исследовании DiFronzo, у 74% больных РМЖРБ (все моложе 40 лет) наблюдалось поражение подмышечных лимфоузлов в сравнении с 37% небеременных больных такого же возраста.

И так как РМЖРБ – такое же заболевание, как РМЖ у небеременных, более «поздняя» стадия заболевания у беременных связана с поздней диагностикой.

Физиологические изменения во время беременности значительно меняют архитектуру молочной железы, и это может явиться причиной существенной задержки выявления заболевания. Из- за нормального повышения секреции эстрогенов и прогестинов во время беременности наблюдаются увеличение размеров молочной железы, пролиферация протоков и долек и подготовка молочной железы к лактации. Эти изменения глубоко меняют структуру молочной железы, приводят к повышению плотности ее ткани. Клиницист, исследующий молочные железы беременной, может принять опухолевую массу за нормальные физиологические изменения у беременных. Кроме того, эти физиологические изменения на фоне беременности потенциально могут скрыть развивающуюся опухоль.

В результате этих изменений в молочной железе во время беременности задержка диагноза происходит с высокой частотой, что, возможно, и является причиной более низкой выживаемости беременных больных РМЖ по сравнению с небеременными женщинами.

Несомненно, возрастной порог скрининга для этой категории женщин часто высок. Многочисленные исследования зарегистрировали запоздалую диагностику РМЖ во время беременности. В недавнем исследовании Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Нью-Йорк), Petrek и коллеги отметили, что более чем у 50% пациентов с диагностированным РМЖ в послеродовом периоде опухолевая масса пальпировалась во время беременности. Средний размер опухоли, выявленной в послеродовом периоде, составил 3,5 см, а диагностированной во время беременности – 2,0 см. Из этого следует, что опухоли, возможно, пальпировались и ранее, и начало лечения при более ранней стадии заболевания, возможно, сопровождалось бы более высокой частотой излечения.

Методы диагностики во время беременности

Помощь врачей первичного звена играет важнейшую роль в диагностике РМЖРБ. Обязательно, чтобы тщательный осмотр молочных желез и ультразвуковое исследование были выполнены при первичном посещении акушера-гинеколога на ранних сроках беременности прежде, чем железа станет увеличенной и «неудобной» для обследования. Регулярные осмотры железы также должны выполняться по ходу беременности. Когда врач идентифицирует клинически подозрительную доминирующую массу у беременной женщины, дискретную и отличающуюся от окружающей ткани, необходимо тщательное обследование у онколога.

Имеются 2 существенных отличия в диагностике РМЖ у беременных женщин по сравнению с небеременными. Это касается тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) и маммографии. Когда беременная женщина имеет пальпируемую доминирующую массу в молочной железе, ТАБ должна быть выполнена при первичном посещении, как и у небеременных женщин. Эта методика является самой полезной в дифференциальной диагностике кист и галактоцеле от солидных образований.

Но в случаях с солидными образованиями ТАБ может ввести в заблуждение. Сообщения о ложноположительных результатах, как полагают, связаны с гормональнозависимой клеточной атипией, наблюдаемой во время беременности.

Поэтому рекомендуется, чтобы биопсия (трепан-биопсия или эксцизионная биопсия) была выполнена своевременно, как только солидное образование выявлено.

Маммография широко используется многими врачами для оценки подозрительных образований в молочной железе. Когда имеется пальпируемое образование, маммография может быть полезной в оценке остальной части железы для исключения мультицентричности или мультифокальности, а также для выявления подозрительных изменений в противоположной железе. Однако маммография во время беременности может ввести в заблуждение и потенциально небезопасна. По данным Max и Klamer, у 6 из 8 беременных женщин с пальпируемыми очагами в молочных железах, расцененными при маммографии как нормальные, позже был диагностирован РМЖ. Это, вероятно, связано с тем, что высокая плотность молочной железы во время беременности затеняет типичное просвечивание опухолевого образования и за счет этого наблюдается высокая частота ложноотрицательных заключений.

Таким образом, у беременной женщины с подозрительным узлообразованием молочной железы маммография, интерпретируемая как нормальная, может ввести в заблуждение врача и отсрочить выполнение биопсии. Безопасное ультразвуковое исследование молочных желез у беременных характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью.

Во время беременности в случае сомнительных образований нет равноценной альтернативы биопсии. Важно, что нет никаких свидетельств об угрозе анестезии для зародыша и/или матери при биопсии. В сообщении Byrd о 134 биопсиях, выполненных у беременных женщин под общей анестезией, зарегистрирован только 1 случай эмбриональной потери. Очевидно, что биопсия под контролем ультразвукового исследования во время беременности безопасна и позволяет достоверно диагностировать РМЖ.

Первичное лечение рака молочной железы во время беременности

Планирование лечения больных РМЖРБ требует мультидисциплинарного подхода. Необходимо учитывать пожелания больной, взвесить риск/пользу как для беременной, так и для плода. Для этого может потребоваться коллегиальное обсуждение команды онкологов, акушеров и неонатологов, а также активное участие пациентки и ее супруга.

Лечение РМЖРБ, как правило, зависит от стадии заболевания, а также гестационного возраста плода.

Основным методом лечения больных РМЖРБ ранних (операбельных) стадий является модифицированная радикальная мастэктомия. Для больных с воспалительной формой РМЖ или большой опухолью возможно проведение неоадъювантной химиотерапии. Так как риск спонтанного выкидыша во время мастэктомии достаточно низкий, беременность не является противопоказанием к оперативному лечению. Модифицированная радикальная мастэктомия – единственной метод лечения, который позволяет сохранить беременность с минимальным риском для матери и плода. Задержка хирургического лечения у беременных женщин с РМЖ столь же опасна, как и в случае небеременных.

В последнее время появились сообщения о применении биопсии сигнальных лимфоузлов во время беременности. Однако имеются сомнения относительно безопасности и точности процедуры у больных РМЖРБ. Безопасность биопсии сигнальных лимфоузлов во время беременности не была полностью оценена. Синий краситель изосульфан нельзя вводить во время беременности. Самыми безопасными считаются меченные коллоиды. Последние данные демонстрируют, что доза облучения для плода во время биопсии сигнальных лимфоузлов минимальна, что однако не позволяет рассматривать данную процедуру как рутинную во время беременности.

В последнее время увеличивается количество женщин, настаивающих на органосохраняющих операциях в качестве альтернативы модифицированной радикальной мастэктомии. Однако для этой группы больных лучевая терапия, показанная после органосохраняющих операций, представляет существенную опасность для развивающегося зародыша.

Стандартный курс лучевой терапии состоит из облучения оставшейся ткани молочной железы, сопровождаемого boost-дозой на ложе опухоли. В общей сложности доза составляет 50 Гр. Доза радиации, достигающей плода, зависит от расстояния от зародыша до центра поля облучения. В первый триместр беременности эмбрион/зародыш, расположенный на максимальном расстоянии от центра поля облучения, может быть подвергнут радиации в 0,1–0,15 Гр. Однако к концу беременности, когда дно матки приближается к ксифоиду, эта радиация может составить 2 Гр.

Неизвестно, какая доза радиации безопасна для развивающегося зародыша и не приводит к существенным аномалиям; точные данные не доступны по этическим соображениям. Из некоторых сообщений следует, что уже относительно небольшие дозы радиации приводят к существенным отклонениям в развитии центральной нервной системы.

Благодаря экстраполяции в течение первого триместра, когда развивающийся эмбрион/зародыш может получить 0,10–0,15 Гр облучения, могут возникнуть существенные аномалии развития, вызванные радиацией. Поэтому для женщин с РМЖ, выявленным в I триместре беременности, не рекомендуется выполнение органосохраняющих операций, требующих дальнейшего проведения лучевой терапии.

Для больных РМЖ, выявленным на поздних сроках беременности, настаивающих на органосохраняющей операции, возможно ее выполнение с отсрочкой лучевой терапии после родоразрешения. Однако влияние лучевой терапии на снижение частоты местного рецидива у этих больных не изучено. Молочная железа беременной женщины анатомически и физиологически отличается от железы небеременной пременопаузальной, и эти различия могут служить причиной повышения частоты местного рецидива после органосохраняющих операций.

Таким образом, женщины, которые настаивают на органосохраняющей операции, должны знать, что это лечение небезопасно и не эквивалентно модифицированной радикальной мастэктомии.

Адъювантная терапия и ее риски

Адъювантная химиотерапия – стандартное лечение пременопаузальных больных РМЖ с поражением подмышечных лимфатических узлов, которое также может быть полезно больным без метастазов в лимфатических узлах. Хотя достоверно не известно, в какой отрезок времени допустимо проведение химиотерапии, полагается, что задержка в конечном счете может уменьшить терапевтическую пользу.

Химиотерапия имеет побочное влияние как на беременную пациентку, так и на развивающийся плод. Ранние угрозы для плода включают самопроизвольный выкидыш, тератогенез, токсическое воздействие на органы, преждевременные роды, внутриутробную задержку роста плода и низкий вес при рождении. Возможные поздние угрозы: онкогенез, гонадная дисфункция (дисфункция половых желез), бесплодие, задержка физического и нервно-психического развития, повреждение органов, мутация зародышевых клеток, тератогенез и онкогенез в последующих поколениях. Другая потенциальная проблема – отсроченные сердечные нарушения, вызванные доксорубицином.

К сожалению, точные риски, связанные с химиотерапией, до конца неизвестны. Известно, что тератогенный риск максимален в течение первого триместра. Shapira и Chudley рассмотрели 8 сообщений о 71 пациентке, получившей химиотерапию, из которых следует, что частота эмбрионального уродства в течение первого триместра составляет 12,7%. Во втором или третьем триместре никаких свидетельств о тератогенном воздействии не было получено. Подобные результаты были зарегистрированы другими исследователями. Такие препараты, как метотрексат, противопоказаны во время беременности из-за существенного риска тератогенеза.

Решение о начале химиотерапии зависит от периода беременности и стадии заболевания.

При диагностировании РМЖ в третьем триместре беременности, возможно, разумно отложить начало адъювантной химиотерапии до родов, чтобы минимизировать опасное воздействие на плод, или провести раннее родоразрешение.

При выявлении РМЖ в I и II триместре, учитывая повреждающее действие цитостатиков на плод и опасность для матери при задержке начала адъювантной химиотерапии, придется рассмотреть необходимость выполнения аборта. Если же заболевание выявлено в III триместре, возможно, потребуется раннее родоразрешение, для того чтобы вовремя начать противоопухолевую терапию. Взвешивая достоинства этих подходов, можно предположить, что задержка лечения увеличивает риск развития рецидива у женщины. Имеющиеся математические модели позволили предсказать, что ежедневный риск появления подмышечных метастазов для опухолей с умеренным ростом (время удвоения – 130 дней) составляет 0,028%, а для опухолей с быстрым ростом (время удвоения – 65 дней) – 0,057%. Это означает, что для РМЖ с быстрым ростом задержка на 1 мес увеличивает риск поражения подмышечных лимфатических узлов на 1,8 %; 3-месячная задержка – на 5,2%; а задержка на 6-м месяце – на 10,2%. Поскольку подмышечные лимфатические узлы – один из основных прогностических показателей выживаемости при РМЖ, повышение риска поражения лимфатических узлов может привести к повышению частоты рецидива заболевания и, возможно, ухудшению показателей общей выживаемости.

Несмотря на вышеперечисленные осложнения адъювантной химиотерапии, некоторые схемы можно применить у беременных женщин с операбельным РМЖ. Опубликованы результаты исследования Техасского университетского онкологического центра им. Андерсона, в которых Berry и др. сообщили об опыте адъювантной химиотерапии раннего РМЖРБ по схеме CAF (циклофосфамид, доксорубицин, фтороурацил). Двадцать четыре беременные женщины начали химиотерапию CAF во II и III триместре, получив в среднем 4 курса химиотерапии по схеме CAF. В этом исследовании не было сообщений о каких-либо неожиданных дородовых осложнениях ни у одной из 24 женщин и не отмечалось осложнений или аномалий развития у новорожденных (средний гестационный возраст – 38 недель). Однако исследование не предоставило информацию о неонатальном периоде. В отличие от этого обнадеживающего исследования, французские исследователи предоставили обзор 20 случаев лечения РМЖРБ: в группе женщин, которые получили различные режимы химиотерапии (начиная с 26 недель среднего гестационного возраста), выявлены несколько неблагоприятных исходов у плода, включая единственный случай смерти плода, четыре случая преждевременных родов, по одному случаю анемии и лейкопении у новорожденных, дыхательный дистресс-синдром при рождении у двух новорожденных, один случай внутрутробного отставания роста и одну смерть новорожденного из-за неясных причин через 8 дней после рождения.

При рассмотрении возможной эндокринотерапии тамоксифеном необходимо помнить, что он может вызвать аборт и в целом противопоказан во время беременности. Был описан случай аномалии развития гениталий вследствие внутриутробного воздействия тамоксифена. Однако по крайней мере 85 женщин забеременели на фоне приема тамоксифена с последующим рождением здорового ребенка. Но несмотря на это эндокринотерапия тамоксифеном не рекомендуется больным РМЖРБ.

Терапевтический аборт

В прошлом, когда считалось, что беременность сама по себе стимулирует рост опухоли, терапевтический аборт был важным элементом лечения РМЖ. Поскольку стало очевидным, что РМЖРБ – такое же заболевание, как и РМЖ у небеременных молодых женщин, энтузиазм по поводу выполнения аборта снизился.

Еще в 1962 г. Holleb и Farrow показали, что преждевременное прекращение беременности статистически не улучшает выживаемость. Другие исследования также не смогли показать преимущество лечебного аборта для улучшения показателей выживаемости. Кроме того, не существует никаких свидетельств того, что беременность фактически ухудшает прогноз. С биологической точки зрения это обосновано, так как у молодых высокая частота гормононезависимых опухолей (ЭР-/ПР-), которые в целом не должны реагировать на гормональные изменения в организме. Кроме того, если считать РМЖ у беременных за такую же патологию, как и у небеременных, то преждевременное прерывание беременности не может принести реальной пользы.

Хотя терапевтический аборт не всегда снижает гормональную стимуляцию опухоли, прекращение беременности может быть необходимым в некоторых случаях. Это зависит от периода беременности, стадии заболевания, желания выполнения органосохраняющей операции, а также личных приоритетов пациента. У больных РМЖ в I триместре беременности, которые настаивают на органосохраняющей операции, терапевтический аборт может быть предпочтительным для исключения облучения зародыша при последующей лучевой терапии. Точно так же риск тератогенных последствий из-за химиотерапии может убедить беременную в I триместре в целесообразности аборта. Также терапевтический аборт показан при поздних стадиях заболевания.

Заключение

РМЖ во время беременности обычно диагностируется на более поздних стадиях заболевания. Поскольку естественные физиологические изменения молочных желез у беременных могут скрыть симптомы рака молочной железы, клиницисты должны ответственно подходить к осмотру и обследованию молочных желез на ранних периодах беременности. В сомнительных случаях беременность не должна являться противопоказанием к выполнению биопсии.

Модифицированная радикальная мастэктомия у беременных может быть выполнена безопасно как для матери, так и для плода, и является первичным лечением выбора.

Возникновение РМЖ на ранних сроках беременности (I триместр) представляет дилемму для онколога. Если больная настаивает на органосохраняющей операции, которая, как правило, сопровождается последующей лучевой терапией или адъювантной химиотерапией, лечение может представлять опасность как для эмбриона/зародыша, так и для матери. При этих обстоятельствах терапевтический аборт может позволить проводить адъювантное лечение без ограничений.

Если необходимо проведение химиотерапии, она должна быть проведена только в III триместре. Препаратами выбора являются циклофосфамид и доксорубицин с 5-фторурацилом или без него. Данных относительно применения таксанов недостаточно для выводов. Трастузумаб и тамоксифен противопоказаны из-за токсического влияния на плод. Кроме того, необходимо помнить о возможных гематологических осложнениях на фоне химиотерапии как у беременных, так и у плода, в особенности перед родами.

Требуются дальнейшие исследования, для оценки безопасности беременности после ранее леченного РМЖ.

Список литературы находится в редакции