Г. Д. Ефремов, Научно-исследовательский институт урологии, г. Москва

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по частоте возникновения среди злокачественных новообразований у женщин и является одной из основных причин смертности от онкологической патологии. Прогноз при данном заболевании во многом определяется ранней диагностикой, цель которой – обнаружение РМЖ на этапе, когда опухоль небольшого размера и не поддается пальпированию.

Выделяют следующие направления совершенствования ранней диагностики:

— формирование групп повышенного риска развития спорадического РМЖ (постановка на учет женщин с выявленной фиброзно-кистозной болезнью (ФКБ), с атипической пролиферацией эпителия);
— выявление лиц с генетической предрасположенностью к развитию РМЖ (у женщин с положительными результатами анализов на мутации генов BRCA1, 2 риск составляет 80–90%);
— открытие сети маммологических кабинетов, отделений, диспансеров, центров;
— организация выездных комплексных маммологических групп (одна из форм реализации ранней диагностики РМЖ – приближение специализированной онко-маммологической помощи женскому населению районов, удаленных от профильных медицинских учреждений);
— формирование государственных программ скрининга.

Чтобы установить характер поражения, обнаруженного при проведении УЗИ или маммографии, необходимо уточнить степень злокачественности, пролиферативную активность и другие биологические характеристики опухоли. Определить гистогенетические особенности предраковых поражений молочной железы, экспрессию гормональных рецепторов, различных онкопротеинов, пролиферативную активность, а также выявить наличие минимальной инвазии позволяет иммуногистохимическое исследование (ИГХ). Качественная постановка диагноза при ИГХ возможна при определенных условиях: квалифицированный персонал, наличие правильных контролей, стандартизация.

Преинвазивные поражения молочной железы

В настоящее время интенсивно разрабатываются вопросы верификации и определения прогностического значения так называемых преинвазивных поражений молочной железы, среди которых выделяют атипическую железистую гиперплазию, рак in situ молочной железы, рак с началом инвазии. В случае атипической железистой гиперплазии или дольковой карциномы in situ постановка диагноза весьма проста при окраске гематоксилин-эозином. В ситуации с протоковой карциномой in situ для постановки диагноза необходимо выяснить степень дифференцировки: провести более тщательное гистологическое исследование, чтобы определить архитектонику опухоли, степень ядерного полиморфизма, наличие некроза и поляризации клеток.

Выделяют следующие архитектурные варианты внутрипротоковой карциномы:

— угревидный рак (комедокарцинома);
— папиллярный рак;
— крибозный рак;
— стелющаяся карцинома.

Наряду с поляризацией ядер и наличием некроза, важную роль в оценке степени дифференцировки протокового рака in situ играет определение степени ядерного полиморфизма (низкая, умеренная, высокая степени – ЯП 1, ЯП 2, ЯП 3).

Высокодифференцированная протоковая карцинома in situ представлена мелкими мономорфными клетками. Ядра однородны, с равномерным распределением хроматина и малозаметными нуклеолами. Фигуры митоза встречаются крайне редко. Некроз и угревидные структуры отсутствуют.

Низкодифференцированная протоковая карцинома in situ образована резко атипичными клетками. Ядра резко полиморфны, плохо поляризованы, с нечетким контуром, грубым распределением хроматина и четкими нуклеолами. Характерным признаком является так называемый комедо-некроз с наличием большого количества некротических масс.

При дифференциальной диагностике между атипической протоковой гиперплазией и высокодифференцированной карциномой in situ рассеянная экспрессия цитокератина 5/6 позволяет с уверенностью поставить диагноз атипической протоковой гиперплазии. Дифференциально-диагностические признаки означенных патологий представлены в таблице 1.Внутридольковые и внутрипротоковые поражения также зачастую требуют дифференциальной диагностики. Использование антител Е-кадхерина и β-катенина наряду с компактным расположением клеток во внутрипросветных пролифератах позволяет достоверно дифференцировать протоковую карциному in situ от дольковой. Применение β-катенина в случаях аберрантной экспрессии Е-кадхерина позволяет избежать ошибок в диагностике интраэпителиальной неоплазии молочной железы. Помимо Е-кадхерина и β-катенина, помощь в дифференциальной диагностике может оказать использование высокомолекулярного цитокератина, отсутствие экспрессии которого позволяет диагностировать внутрипротоковую карциному in situ. Использование трех маркеров позволяет провести дифференциальную диагностику протоковых и дольковых карцином в 100% случаев. Дифференциально-диагностические признаки внутридольковых и внутрипротоковых поражений представлены в таблице 2.Довольно большую сложность при диагностике представляет микроинвазивный рак (по определению Всемирной организации здравоохранения – 1 микрофокус не более 2 мм или 2–3 микрофокуса, не превышающих 1 мм в наибольшем измерении). В 95% случаев отмечается низкая степень дифференцировки клеток.

При этом диагнозе возникают сложности с определением истинной инвазии:

— при наличии очагов протоковой карциномы in situ с канцеризацией долек;
— при наличии вовлеченных в фиброз протоков и долек;
— при наличии очагов карциномы in situ среди воспаления;
— при различных артифициальных эффектах (краш-эффект и др.);
— при расположении очагов карциномы in situ среди различных склерозирующих повреждений, таких как склерозирующий аденоз, пролиферирующий центр Semba и пр.

Определенные морфологические иммуногистохимические маркеры также дают возможность выяснить инвазивный потенциал опухоли. В частности, снижение степени дифференцировки карциномы in situ сопровождается нарушением поляризации клеток, увеличением частоты встречаемости некроза и микрокальцинатов; посредством ИГХ экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону достоверно чаще выявляется при высокодифференцированных интраэпителиальных неоплазиях (см. рис.).

Таким образом, при разработке критериев дифференциального диагноза вариантов неоплазии молочной железы было установлено:

— При увеличении уровня катаплазии клеточных элементов прединвазивных поражений молочной железы значительно возрастает частота экспрессии Ki-67 и р53 с одновременным снижением частоты экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и Bcl-2, что позволяет выделить эти маркеры в панель, используемую для оценки уровня дифференцировки и злокачественного потенциала неоплазий.
— Низкая степень дифференцировки опухолевых клеток при внутрипротоковой карциноме in situ ассоциируется с высокой частотой выявления некроза, нарушением поляризации клеток, снижением частоты экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и Bcl-2, повышением экспрессии рецепторов к р53, Ki-67.
— Отсутствие различий в экспрессии протеинов-регуляторов клеточного цикла, пролиферации и апоптоза между низкодифференцированным внутрипротоковым раком и микроинвазивной карциномой позволяет предположить равный потенциал злокачественности этих неоплазий.

В связи с вышесказанным, при неоплазиях молочной железы гистологическое исследование следует дополнять ИГХ анализом, результаты которого позволяют осуществлять дифференциальную диагностику различных видов неоплазий и дают возможность уточнить прогноз заболевания. В качестве критериев дифференциальной диагностики рекомендуется использовать:

— между тяжелой дисплазией молочной железы и высокодифференцированной карциномой in situ: уровень пролиферации мономорфных клеток с незначительным укрупнением и полиморфизмом ядер, наличие патологических митозов, сохранение поляризации ядер по отношению к базальной мембране, количество вовлеченных в патологический процесс структур, оценку экспрессии цитокератинов 5/6 и 14-го типов и циклина D1;
— между дольковой и протоковой карциномой in situ: характер взаимодействия клеточных элементов между собой во внутрипростветных пролифератах, нарушение поляризации ядер по отношению к базальной мембране, уровень экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, характер экспрессии СК-Н, Е-кадхерина
и β-катенина, р53 и циклина D1.

Для достоверного определения микроинвазии необходимо использование комбинации из нескольких ИГХ маркеров (например, гладкомышечный актин и коллаген IV типа).