Существует множество осложнений, развивающихся на фоне приема тех или иных лекарственных средств. В данной статье рассмотрены особенности некоторых из них и методы лечения пациентов с выявленными лекарственными поражениями.

Как известно, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) – самый первый этап, через который проходит любое лекарственное средство, поступившее в организм пероральным путем.

У слизистой оболочки кишечника есть внешние пре- и постэпителиальные барьеры, которые составляют первую линию защиты от токсинов, а вместе с внутренним барьером – вторую линию защиты. Преэпителиальная защита состоит из слизистой, секреторных иммуноглобулинов и сапрофитной флоры. Слизью, которая представляет собой гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, прилегающих к поверхности эпителиальных клеток, покрыта вся внутренняя поверхность кишки. Слой слизи и секреторный иммуноглобулин LgA с сапрофитной флорой, которая заполняет выпуклости, образуемые энтероцитами, защищают слизистую от дегидратации макромолекул, физической и химической агрессии, от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов и паразитов.

Если у людей со здоровым желудком, благодаря своевременному опорожнению, воздействие принятых перорально лекарственных средств, раздражающих тонкий кишечник, уменьшается или исчезает вследствие их растворения или разведения в желудке, то у людей с резецированным желудком происходит быстрая эвакуация содержимого из желудка в кишечник, что приводит к поражению тонкого кишечника. Больной желудок не может препятствовать вредному воздействию некоторых лекарств на тонкий кишечник. В группе риска развития лекарственных осложнений находятся лица с неблагоприятной наследственной предрасположенностью; пожилого возраста; с нерациональным режимом питания; вынужденные находиться во вредных производственных и бытовых условиях. Важную роль играют также сопутствующие заболевания, препараты, применяемые для лечения, психоэмоциональное состояние пациента. Неблагоприятное воздействие оказывают острые и хронические инфекционные и воспалительно-деструктивные заболевания кишечника в анамнезе пациента, приведшие к функциональным и морфологическим нарушениям структуры слизистой оболочки тонкой и толстой кишки.

В первую линию защиты кишечника также входит густая сеть капилляров и ток крови. Ко второй линии внутренней защиты относится гликокаликс, который покрывает микроворсинки эпителиальных клеток и препятствует всасыванию дисахаридов и других питательных веществ. Гликокаликс резистентен ко многим химическим агентам, включая протеолитические ферменты. Помимо данных анатомических факторов, происходит секреция биологически активных веществ, усиливающих защитные функции слизистой оболочки кишечника. Так, в стенке кишечника происходит постоянный синтез и экскреция простагландинов Е, F, I, которые участвуют во внешней защите, повышают продукцию и экскрецию слизи, стимулируют кровоток.

Также они усиливают энергетический обмен в эпителиальных клетках и стимулируют их обновление. Энкефалины усиливают внешнюю защиту: влияют на прекапиллярные сфинктеры, усиливая кровоток в слизистой и доставку кислорода. Секретин, энтероглюкин, гастрин, эпидермальный и прочие факторы роста составляют внутреннюю защиту. Сульфгидрильные соединения связывают свободные радикалы (супероксидный анион, гидропероксид и гидроксильный ион).

Некоторые препараты оказывают прямое токсическое воздействие на слизистую кишечника. При этом наблюдаются нарушения моторики (пропульсивной активности) кишечника, изменения в пристеночном пищеварении и всасывании нутриентов и других веществ, нарушается микрофлора кишечника, секреция жидкости в просвет кишечника и обратное всасывание.

Кишечный слизистый барьер может быть поврежден при применении различных лекарств. Большая часть нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): аспирин, диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен и др. – нарушают синтез простагландинов, повреждают слизистый барьер кишечника, что приводит к его разрыву при уменьшении синтеза и секреции слизи, а также к отеку сосудов. НПВП затрагивают и вторую линию защиты, способствуя разрыву гликокаликса, повреждению апикальных и базальных мембран эпителия. Они повышают проницаемость слизистой оболочки, способствуют образованию в ней дефектов, язв, некрозов и перфорации стенки. Длительный прием индометацина вызывает поражения тощей кишки: развиваются изъязвления, стриктуры и непроходимости, происходят кровоизлияния, инфаркты брыжейки или кишки. Чаще с такими осложнениями сталкиваются больные ревматоидным артритом, ревматизмом. Патогенетической основой индометациновых язв может послужить тромбоз сосудов кишечника.

Подобные повреждения слизистой оболочки кишечника вызывают глюкокортикоиды. Длительное их применение может способствовать развитию язвенно-геморрагического колита, обострение которого может произойти вследствие применения кортизона при скрытом течении амебиаза. Токсические реакции с синдромом лекарственного энтероколита чаще являются последствиями лечения половыми гормонами с появлением тяжести и болей в животе, метеоризма, реже – только поносов. Препараты, в которых содержатся атомы тяжелых металлов (ртуть, серебро, золото, висмут, таллий, йод) могут вызывать элиминационные колиты. Эти препараты могут неблагоприятно воздействовать на любую часть ЖКТ. Последствия от применения препаратов, содержащих золото, могут быть выявлены даже через несколько лет после отмены терапии. Также золотосодержащие препараты могут вызвать аллергические реакции, проявляющиеся после длительного (10 недель) лечения золотом в дозе 500 мг на курс. Появляются высыпания на шее, зуд, боль в горле, тахикардия, постепенно усиливающиеся рвота и диарея, повышается температура до 38°С, в крови обнаруживаются эозинофилия и гипокалиемия. В это время в криптах толстого кишечника не исключено появление абсцессов.

Длительное применение слабительных препаратов (алоэ, крушина, антрахиноновые, фенолфталеиновые производные) может спровоцировать развитие ятрогенных колитов. Колиту, причиной которого стали слабительные препараты, может сопутствовать лекарственная диарея с дегидратацией, гипокалиемия, потеря натрия, синдром мальабсорбции, остеомаляции, экссудативная энтеропатия. Из-за частого и продолжительного применения слабительных средств может произойти потемнение (почернение) слизистой толстой и прямой кишки (меланоз), чему будет предшествовать пигментация. Слабительные средства, содержащие антрахинон, могут вызвать дегенеративные изменения интрамуральной нервной системы толстого кишечника. Кроме того, подобные препараты повышают риск развития колоректальной карциномы, что подтверждает ретроспективное исследование с участием 3049 пациентов и проспективное с участием 1095 пациентов, которым была проведена диагностическая колоноскопия. В ходе исследований наблюдалась большая потеря клеток, образование коротких крипт и увеличение клеточной пролиферации при применении ректальных клизм с экстрактом сенны высокой очистки. Это подтверждает, что очищение кишечника антрахинонами повышает уровень пролиферации в сигмовидной кишке.

Некоторые контрацептивы при длительном применении тоже оказывают разрушающий эффект на кишечник. На сегодняшний день такое явление встречается достаточно часто. При нем наблюдаются клинические признаки ишемического колита с тромбозом брыжеечных сосудов: внезапные схваткообразные боли в животе, частый жидкий стул с примесью крови. Показатели периферической крови не меняются. Ирригоскопия и сигмоскопия выявляют спастическое состояние толстого кишечника, гиперемию и кровоточивость слизистой.

Достаточно часто поражения толстого кишечника вызывают нейролептики. Встречаются случаи некротического колита, вызванного приемом галоперидола и нозинака (чаще в сочетании с солями лития). Холинолитическое действие нейролептиков способствует развитию атонии, непроходимости и/или паралитического илеуса, некроза кишечной стенки вследствие ишемии. В подобных случаях необходимо сразу отменить применение нейролептиков, провести коррекцию водно-электролитных нарушений, назначить антибиотикотерапию, кровезаменители, реополиглюкин.

Некоторые антибактериальные препараты (неомицин, канамицин, левомицетин, тетрациклины и др.) приводят к токсическому лекарственному поражению тонкого кишечника. Следствием применения этих препаратов может стать стеаторея. Длительное применение данных антибиотиков, а также их сочетание приводит к развитию различных видов дисахаридных энтеропатий вследствие угнетения дисахаридазы, что может стать причиной появления диареи, частичной и субтотальной атрофии слизистой кишечника при приеме углеводов. Атрофию часто сопровождают анорексия, тошнота, рвота. Наблюдается стеаторея, клейковинная энтеропатия в виде жидкого пенистого стула с кислой реакцией. Общее состояние больных остается вполне удовлетворительным. Нередко в кале обнаруживаются слизь и кровь. Как правило, появляется метеоризм. Диагноз дисахаридазной энтеропатии ставится по виду кала, включению/исключению из рациона питания клейковины, дисахарида при проведении пробы с нагрузкой сахарами. Необходима также отмена антибактериальных препаратов, исключение из диеты дисахаридов, клейковины на 1–2 года, для устранения дисбактериоза назначают поливитамины.

Большие дозы цитостатиков становятся причиной тяжелых энтеритов, гастроэнтероколитов. При этом в прямой кишке, на стенках тонкой и/или толстой кишки могут образовываться язвы. Болезнь сопровождается кровавыми поносами, язвенными стоматитами, катаральными глосситами, иногда гастродуоденальными язвами.

Такие цитостатические алкалоиды, как колхицин, колхамин, йодофилин, винка-лейкобластин и др., могут вызывать токсические поражения кишечника с появлением кишечной диспепсии, кровавого поноса со слизью (в тяжелых случаях). В таких случаях может наблюдаться картина острого живота, что может стать причиной постановки неправильного диагноза и даже ненужной лапаротомии. С отменой цитостатических алкалоидов исчезают клинические проявления отравления.

Как было сказано выше, лекарственные поражения кишечника могут иметь аллергическую природу. При лечении антибиотиками (группы пенициллина, тетрациклина и др.), неосальварсаном, а также НПВП (бутадионом, фенацетином и др.) возникает клиническая картина острого энтероколита, механической непроходимости, мезентерального тромбоза, инфаркта и некроза кишечной стенки или же геморрагической пурпуры типа Шенлейн–Геноха. Тяжелая токсико-аллергическая реакция на определенный препарат может привести к поражению кишечника, которое будет сопровождаться тотальным повреждением слизистой ЖКТ: могут пострадать ротовая полость, пищевод, прямая кишка. Острый период может сопровождаться гастроинтестинальными кровотечениями, перфорацией стенки желудка и кишечника, кишечной непроходимостью и даже некрозом кишки.

К клиническим симптомам аллергического поражения кишечника относятся: слизистые, слизисто-кровавые поносы; аллергические нарушения при прохождении лекарственного средства через тонкую кишку с отеком кишечной стенки и брыжейки с клиникой острого живота; анафилактический шок (затемненное сознание, холодный пот, нитевидный пульс, колики в животе, обильный понос непереваренной пищей). Обследование показывает расширенные, набухшие складки слизистой, гипертонус мускулатуры кишечника с нарушенной проходимостью. Продвижение химуса может быть ускоренным – до 10 мин (норма – 3–6 часов). Лечение проводится с помощью тех препаратов, которые применяют при аллергических болезнях. Эффективными могут быть современные энтеросорбенты – смекта, энтеросгель, которые связывают токсины и обладают закрепляющим действием. А также используются стандартные препараты для терапии при диарее.

При поражении тонкого и толстого кишечника, вызванном побочными эффектами лекарственных средств, сначала наблюдаются клинические симптомы поражения толстой кишки, далее поражение затрагивает весь кишечный канал. На первых этапах поражение толстой кишки очень трудно диагностировать.

Трехнедельная терапия таким НПВП, как напроксен, часто приводит к развитию острого лекарственного эозинофинального колита с положительной кожной аллергической реакцией замедленного типа.

Эта патологическая реакция имеет аллергический генез, при котором появляются эозинофилия крови, эозинофильный гастроэнтерит, энтероколит. Поражения желудка, кишечника и кожи очень похожи на осложнения при лечении препаратами золота.

При длительном лечении салуретиками и лекарственными средствами, в которых содержатся соли калия, могут развиться ульцеро-стенозирующие изменения тонкой кишки. Риск подобных поражений возрастает при комбинировании тиазидных диуретиков с хлористым калием. Соли калия неблагоприятно воздействуют на вены кишечника, что провоцирует развитие венозной недостаточности и геморрагических инфарктов. Хроническая сердечная недостаточность с застойными явлениями, при которой применяются эти препараты, способствует ульцерозному изменению стенок тонкой кишки. Клиническая картина при этом напрямую связана с патологическими изменениями в кишечнике: острые изъязвления вызывают сильные боли – кишечную колику около и ниже пупка, неукротимую рвоту и кровавые поносы. Происходит прободение кишечника, при котором отмечается резкое ухудшение общего состояния и быстро развивающиеся признаки перфоративного перитонита.

Хроническое течение подобных осложнений отличается симптомами развивающегося стеноза тонкого кишечника, в основном тощей кишки: схваткообразные боли, рвота содержимым кишечника и водно-электролитные нарушения. При полном стенозе развиваются метеоризм, рвота, тяжелое и быстрое ухудшение общего состояния, коллапс. Для правильной диагностики большое значение имеет рентгеноскопия кишечника.

Лечение пациента с таким лекарственным поражением тонкого кишечника заключается в отмене калиевых солей, назначении спазмолитиков (атропина, но-шпы, бускопана, папаверина), солей висмута (лучше в виде эмульсии висмута с гуммиарабиком), щадящей диете. При подозрении на прободение необходимо срочное хирургическое вмешательство.

Антикоагулянты непрямого действия могут вызвать лекарственную патологию с поражением тонкого кишечника. Симптомами данного поражения могут стать как мало заметные кровотечения, так и тяжелая кровавая рвота и мелена. При отмене лекарственного средства поражения исчезают, но в некоторых случаях развиваются более сложные клинические синдромы. Функции печени и почек определяют тяжесть и частоту поражений.

Для синтетических средств характерны более тяжелые поражения, чем естественные. 2–3-й день приема препарата может сопровождаться приступами боли вокруг пупка, частым кровавым стулом, гематурией, кровоизлияниями в слизистые и другие органы, коллапсом. Длительная терапия (от нескольких месяцев до года) может вызвать специфические поражения, тяжесть которых усиливает одновременное лечение салицилатами, бутадионом, гормонами, антибактериальными препаратами и др.

Гепариновые препараты часто вызывают гемморагический энтерит. Воспаляется слизистая тонкого кишечника, обнаруживаются изъязвления и дегенерация. Дикумариновые производные могут способствовать развитию механической и функциональной непроходимости тонкого кишечника. Этому явлению более подвержены мужчины пожилого возраста. Лечить пациента с антикоагулянтным энеритом можно таким же образом, как при осложнениях от применения солей калия, однако в первом случае необходимо переливание крови (желательно свежей) и прием настойки опия.

У женщин же чаще наблюдается тромбоз брыжейки толстого кишечника с клиникой ишемического колита, вызванный применением эстрогенсодержащих оральных контрацептивов. Симптомами являются схваткообразные боли в животе, частый жидкий стул с примесью крови. Лабораторные показатели крови при этом не меняются.

Кишечные осложнения фармакотерапии могут проявляться запором и поносом. Запорами чаще страдают люди в пожилом возрасте и дети, а также люди с патологией пищеварительной системы, тучные, ведущие малоподвижный образ жизни, лежачие больные.

Запор связан с применением различных препаратов, подавляющих пропульсивную функцию кишечника. К ним относятся антагонисты кальция, антигистаминные средства, атропиноподобные средства, нейролептики и антидепрессанты, оказывающие антихолинергическое действие, спазмолитики, а также препараты, повышающие тонус сфинктеров и снижающие чувствительность ампулы прямой кишки, опиоидные средства. В эту же группу входят НПВП, которые подавляют образование простогландинов, угнетают секрецию жидкости в просвет кишечника, а также алюминий/кальцийсодержащие антациды, энтеросорбенты, отруби, препараты, в которых содержится клетчатка. Перечисленные лекарственные средства уплотняют каловые массы.

Профилактикой запоров служит сбалансированное питание (употребление овощей и фруктов, в которых содержится большое количество пищевых волокон, кисломолочных продуктов); по возможности ограничение приема препаратов, способствующих запорам; повышение двигательной активности и лечебная физкультура.

Первым шагом в лечении является назначение препаратов, которые увеличивают объем содержимого кишечника (медицинские отруби, агар-агар, лактулоза, микроцеллюлоза). Их следует запивать большим количеством жидкости (0,5–1 л). В случае их неэффективности возможно кратковременное применение комбинированных средств (агиолакс, регулакс), а также лекарственных средств, обладающих раздражительным действием, препаратов, содержащих антрагликозиды.

Слабительные средства назначаются только в крайних случаях, так как они обладают нежелательными эффектами, такими как привыкание и зависимость, нарушение водно-солевого обмена, спастические боли, раздражение кишечника, геморрагический колит, а также канцерогенным действием.

Другим осложнением от применения лекарственных препаратов, как было сказано выше, может стать диарея. Ее могут вызвать препараты, усиливающие пропульсивную функцию кишечника (слабительные, антихолинестеразные средства, М-холиномиметики, антибиотики из группы макролидов, клавулановая кислота), повышающие секрецию жидкости в просвет кишечника, раздражающие стенку кишечника, вызывающие дисбактериоз и др.

Часто встречается диарея, связанная с приемом антибактериальных препаратов. Она носит название постантибиотической или антибиотик-ассоциированной диареи. Ее причиной может стать энтероколит, развившийся вследствие аэробной или анаэробной условно-патогенной или грибковой микрофлоры. Возможны также вирусно-микробные или вирусно-грибковые ассоциации. Более редко встречается псевдомембранозный энтероколит.

Наиболее частой причиной диареи является Clostridium difficile (30% всех антибиотик-ассоциированных диарей (ААД)). К факторам риска развития ААД относятся: применение линкомицина или клиндамицина; применение оральных цефалоспоринов. При незначительно выраженной диарее и дисперсии симптоматика исчезает после прекращения приема антибиотика. Если этого не происходит, причиной диареи может быть инфекционное заболевание, заболевание ЖКТ и т. д. В случае продолжения диареи без сопутствующей лихорадки для предупреждения обезвоживания и потери электролитов назначаются антидиарейные препараты, энтеросорбенты. При симптомах обезвоживания необходим прием электролитов.

Еще одним нежелательным эффектом от применения лекарственных средств может стать синдром нарушенного всасывания (СНВ) – симптомокомплекс, обусловленный нарушением всасывания (мальабсорбция) в тонком кишечнике одного или нескольких питательных веществ (нутриентов). СНВ может быть вызван применением антибиотиков, цитостатиков, иммунодепрессантов, НПВП, противотуберкулезных, противоаритмических средств, а также злоупотреблением алкоголем.

При СНВ наблюдается нарушение полостного пищеварения, недостаточность мембранного пищеварения, нарушение процессов всасывания и транспорта нутриентов через кишечную стенку. С СНВ связана хроническая диарея, расстройства питания, тяжелые метаболические сдвиги, потеря веса, нарушения всех видов обмена (белкового, жирового, углеводного и водно-солевого).

Лечением СНВ служит рациональное питание, включающее достаточное количество белков, легкоусвояемых жиров, продуктов, содержащих кальций, калий, витамины, антиоксиданты, пищевые волокна. Необходимо назначение адекватных доз препаратов, улучшающих полостное пищеварение. К ним относятся ферментные препараты, средства лечения дисбактериоза, прокинетики (нормализуют моторику, что позволяет увеличить продолжительность контакта химуса со слизистой оболочкой кишечника). Необходима также стимуляция абсорбации кортикостероидами, коррекция метаболических нарушений путем внутривенного введения альбумина, аминокровина, плазмы, жировых эмульсий, солевых растворов, гемодеза, глюкозы, реополиглюкина; поливитаминов; препаратов железа.

Из-за отсутствия быстрых и удобных методов объективной диагностики морфологических изменений и функциональных нарушений в тонком кишечнике не проводится достаточное количество углубленных исследований лекарственных поражений.

Рентгенологические исследования и копрограмма не показывают всю картину заболевания, а такие методы, как тонкокишечная биопсия, радиоизотопные исследования, радиотелеметрические методы не применяются для массовой повседневной диагностики. С помощью биохимических методов исследования различных видов энзимной кишечной недостаточности можно увидеть некоторые процессы, протекающие в тонкой кишке и ее стенке, но не все. Комбинирование всех этих методов могло бы удовлетворить требованиям объективной диагностики.

При назначении определенных препаратов врачи и фармацевтические специалисты должны учитывать факторы риска, предрасполагающие к лекарственному поражению кишечника, и возможность проявления побочных эффектов.

Список литературы находится в редакции

Подготовила Мария Шидловская