А. Уайдмэн, Ж. Ньюмэн, К. Ньюмейстер, В. Куше, У. Швантс, больница Виттен, отделение урологии, Виттен/Гердеке Германия; частная практика урологии, Гейденхейм, Германия; отделение Медицинская наука/Клинические научные исследования, д-р Р. Пфледжер, Бамберг, Германия;
СРО Клиникал Ресеч Сервисез ГмбХ. Висбаден, Германия

Неинтервенционное исследование, показывающее эффективность использования гибкой схемы дозирования

Блокаторы α-рецепторов, такие как тамсулосин, альфузосин, доксазосин или теразосин, являются действующим стандартом в лечении заболеваний нижних мочевыводящих путей (ЗНМП) у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). В то время как антихолинергические средства, такие как толтеродин или троспия хлорид, представляют собой фармакологический вариант терапии первой линии в лечении синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГМП).

За последние годы были опубликованы результаты нескольких исследований комбинированной терапии блокаторами α-рецепторов и антихолинергическими средствами у больных с ЗНМП из-за ДГПЖ и сопутствующего синдрома ГМП. Ученые пришли к выводу о большей терапевтической пользе комбинированной терапии (например, тамсулосин или доксазосин плюс толтеродин или пропиверин) по сравнению с монотерапией соответствующим блокатором α-рецепторов.

По словам авторов исследования, клинические данные по комбинированной терапии троспия хлоридом и блокаторами α-рецепторов в вышеуказанной группе больных ранее не публиковались, и настоящее исследование было предпринято чтобы восполнить этот пробел. Оно фокусировалось на изучении эффективности дополнительной пероральной терапии троспия хлоридом у больных с ДСПЖ без обструкции, имеющих ≥8 баллов по Международной системе суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (МССОСЗПЖ), и с синдромом ГМП от средней до тяжелой степени тяжести при лечении блокатором α-рецепторов.

Больные и методы

В это неинтервенционное проспективное исследование было включено в целом 4382 пациента 692 частных урологических практик в Германии. Критерием включения было наличие симптомов ГМП у больных с ДСПЖ без клинически значимой обструкции, которые имели балл МССОСЗПЖ ≥8 и принимали лечение блокатором α-рецептора. Антропометрические данные больных показаны в таблице 1.

Противопоказаниями, определенными в краткой характеристике препарата троспия хлорид, являются механический стеноз желудочно-кишечного тракта, задержка мочеиспускания, закрытоугольная глаукома, тахикардическая аритмия, тяжелая миастения, почечная недостаточность, требующая диализа, и гиперчувствительность к троспия хлориду или любым неактивным ингредиентам. Перед началом лечения троспия хлоридом проводилось обследование больных для исключения обструкции нижних отделов мочевого пузыря с помощью урологических рутинных процедур по анализу мочи, сбора анамнеза, сонографии или рентгенографии). Также исключению из исследования подлежали пациенты с гормональными и органическими причинами заболевания ГМП в соответствии с краткой характеристикой препарата.

Протокол исследования не содержит каких-либо спецификаций относительно дозирования дополнительной пероральной терапии троспия хлоридом или периода лечения. Вместо этого исследователей попросили придерживаться рекомендаций, изложенных в инструкции по применению препарата. Это неинтервенционное исследование проводилось в пределах показаний по применению согласно утвержденной инструкции и с учетом противопоказаний и мер предосторожности, определенных в нем.

Формы отчета по индивидуальным случаям необходимы для сбора следующих данных при первом визите, включающем демографию, историю болезни, симптомы ГМП (мочеиспускания в день/ночь), эпизоды недержания мочи в неделю, использование подгузников, а также оценку баллов МССОСЗПЖ (сумма баллов симптома, каждая варьирующая от 0 = никогда до 5 = почти всегда) и баллы качества жизни (от 0 = отлично до 6 = очень плохо). Дополнительные данные о начале лечения блокаторами α-рецептора и их переносимости должны быть документированы. При втором визите нужно записать: период лечения и дозировку троспия хлорида, симптомы ГМП, эпизоды недержания мочи, использование подгузников, баллы МССОСЗПЖ и качества жизни, оценку эффективности лечения исследователем и больным, переносимости и любых нежелательных явлений от лекарства.

Данные вводились в компьютер и отдельно анализировались статистической программой SPSS 10 в исследовательских целях. Данные представлены как средние значения стандартного отклонения.

В соответствии с параграфом 67 немецкого закона о лекарственных средствах компетентные органы были проинформированы о протоколе, планируемом начале и конце исследования, а также об участвующих урологах. Все законные предварительные условия были соблюдены. Официальные рекомендации по проведению неинтервенционных испытаний были соблюдены. Одобрение Комитета по этике не требовалось для таких неинтервенционных пострегистрационных исследований в Германии.

Результаты

Популяция испытания и основные демографические данные

Все полученные отчеты о 4382 случаях были введены в анализ безопасности. 57 больных с ретроспективной документацией были исключены из дальнейшего анализа, исходное число популяции составило 4325 больных. Подгруппа пациентов для оценки эффективности составляла 4104 человека. В соответствии с предопределенными причинами в протоколе испытания всего 221 случай не прошел анализ эффективности (балл МССОСЗПЖ ≤7 при первом визите или не имели баллов МССОСЗПЖ, период лечения троспия хлоридом был менее 10 дней или не было документации).

Средний возраст больных составлял 68,4 года (СО 8,8; усредненное значение 69; минимальное 30; максимальное 98), средний вес тела — 83,4 кг (СО 10,9; усредненное 82; минимальное 49; максимальное 183).

История заболевания ДСПЖ и синдрома ГМП в начале

В исходной популяции (n=4325) 2672 (61,9%) больных много лет болели ДСПЖ, 1411 (32,6%) больных страдали данным заболеванием в течение нескольких месяцев. У 205 (4,7%) больных был поставлен недельный диагноз ДСПЖ, у 20 (0,5%) больных длительность болезни составила несколько дней. Средняя дневная частота мочеиспускания составляла 11,8 эпизодов (СО 3,5; усредненное значение 12), средняя частота ночного мочеиспускания — 3,2 (СО 1,3; усредненное 3). Большинство больных оценили степень императивных позывов к мочеиспусканию как сильную (44,2%) или среднюю (48,4%), в то время как 7% больных оценили степень императивных позывов как незначительную или отсутствующую.

У 1400 (32,4%) больных наблюдалось в среднем 4,9 эпизодов недержания мочи в неделю (СО 5,3; усредненное 3). 859 (19,9%) больных использовали подгузники в среднем 9,3 раз в неделю (СО 6,8; усредненное 7).

Основное лечение блокаторами α-рецепторов

В качестве основного лечения блокаторами α-рецепторов в 73,4% случаев применялся тамсулосин, в 14,2% — алфузосин, в 8,6% — теразосин, в 3,1% — доксазосин. У 1480 (34,2%) больных было начато лечение блокаторами α-рецепторов за 12 мес до начала исследования; у 1965 (45,4%) больных продолжительность лечения составила 30 дней; у 545 (12,6%) больных — более 7 дней. Во многих случаях дневная доза лечения блокаторами α-рецепторов соответствовала официальным рекомендациям (табл. 2).

Исходное значение баллов МССОСЗПЖ и качества жизни

В подгруппе больных для оценки эффективности из 4104 больных усредненный балл МССОСЗПЖ составил 18 (среднее=18,2; СО=5,1). Балл МССОСЗПЖ у 2571 больных составил 8–19 (умеренная степень ЗНМП), в то время как 1533 пациента имели балл 20–35 (тяжелая степень ЗНМП). Усредненное значение балла качества жизни было равно 4 (среднее 3,8; СО 0,9).

Троспия хлорид — дозировка?и период лечения

Наиболее часто предписываемые дневные дозы троспия хлорида составляли 30 мг (45,6%), 45 мг (16,8%), и 60 мг (28,8%). В 1432 (33%) случаях троспия хлорид в таблетках в пленочной оболочке немедленного высвобождения предписывалось принимать один раз в день, в 1907 (44,1%) случаях троспия хлорид был назначен к употреблению 2 раза в день и 3 раза в день — в 905 (20,9%) случаях (рис. 1).

Средний период лечения составил 40,5 (17,9) дней. Регулярный прием лекарства был подтвержден у 93,8% больных.

Симптомы ДСПЖ и синдрома ГМП после дополнительного лечения
троспия хлоридом

Во время последующего наблюдения было выявлено значительное улучшение всех симптомов. Количество больных, которые оценивали чувство императивного позыва к мочеиспусканию как сильное, сократилось с 44,2 до 4%. Одновременно процент больных с легкой формой императивного позыва к мочеиспусканию повысился с 6,4 до 51,5% и число больных без проблем с позывами к мочеиспусканию возросло с 0,5
до 12% (рис. 2).

Частота дневного мочеиспускания (в начале равная 11,8) снизилась до 8,5 (СО 2,5; усредненное 8), средняя частота ночных мочеиспусканий (3,2 в начале) была снижена до 1,7 события (СО 1; усредненное 2).

Число больных без эпизодов недержания мочи возросло с 66,6 до 83,1%, среднее общее количество эпизодов недержания мочи снизилось с 4,9 (5,3) до 3,6 (3,9) эпизодов в неделю. Как показано на рис. 3, процент больных, которым требовались подгузники, снизился до 11,7% (исходное значение — 19,9%); среднее количество подгузников, использованных за неделю, уменьшилось с 9,3 (6,8) до 7,1 (4,8).

Баллы МССОСЗПЖ и качества жизни после дополнительного лечения?с троспия хлоридом

В подгруппе больных, состоящей из 4104 больных, для оценки эффективности усредненный балл МССОСЗПЖ был снижен на одну треть до 12 (исходное
значение — 18) и усредненный балл качества жизни был улучшен на 50% (исходное
значение — 4).

Рейтинг эффективности дополнительного лечения

Общая оценка эффективности дополнительного лечения исследователями и больными показана в табл. 3. В 82,6% случаев исследователи оценивали исход терапии как очень хороший или хороший, и только в 5% случаев как плохой. Оценки больных были сравнительными.

Рейтинг переносимости дополнительного лечения

94,2% исследователей и 89,2% больных оценили общую переносимость перорального дополнительного лечения троспия хлоридом как очень хорошую или хорошую (табл. 4).

Отмена терапии и побочные эффекты

Дополнительное лечение троспия хлоридом было преждевременно прервано у 121 из 4382 (2,8%) больных: в 56 (1,3%) случаях из-за отсутствия эффективности, в 49 (11%) — из-за некомплаентности пациентов, в 17 (0,4%) — из-за нежелательных эффектов. Всего в отчетных формах было обнаружено 42 случая возникновения нежелательных эффектов у 35 (0,8%) пациентов, включая типичные побочные эффекты, такие как сухость во рту и запор, и 9 случаев задержки мочеиспускания (0,2%).

Обсуждение

Была изучена эффективность различных комбинаций блокаторов α-рецепторов и антихолинергических средств в лечении ЗНМП и синдрома ГМП, связанных с ДГПЖ. Оценку соответствующих клинических результатов можно подытожить, заключив, что это многообещающий вариант лечения, который требует подтверждения более крупными контрольными испытаниями.

Объединенные результаты, полученные в данном неинтервенционном исследовании, представляют явное доказательство полезного клинического эффекта комбинированного лечения троспия хлоридом и тамсулосином, альфузосином, теразосином или доксазосином. В подгруппе пациентов для оценки эффективности из 4104 больных с ЗНМП от средней до тяжелой степени тяжести было сообщено об улучшении всех симптомов синдрома ГМП; улучшение баллов МССОСЗПЖ и качества жизни сравнивалось с результатами, полученными при комбинированном приеме толтеродина и тамсулосина.

Сочетание троспия хлорида и блокаторов α-рецептора обычно хорошо переносится. Показатель нежелательных эффектов был низким (0,8%), не было свидетельств появления дополнительного риска острой задержки мочи. Из 4382 больных 9 (0,2%) случаев острой задержки мочи были на сравнительно низком уровне, что также сообщалось по другим сочетаниям антихолинергических средств и блокаторов α-рецептора или во время лечения одним только блокатором α-рецептора. Учитывая, что толтеродин и тамсулосин метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, комбинированное лечение тамсулосином и троспия хлоридом, который не распадается от этих ферментов, может быть благоприятным.

Если рассматривать дозы троспия хлорида, использованные в настоящем исследовании (варьирующие от 15 мг до 90 мг), либо интервалы между приемами, предписанные врачом (от 1 до 3 раз в день), можно предположить, что урологи привыкли корректировать дозы троспия хлорида индивидуально с целью достижения оптимального баланса между эффективностью и побочными эффектами. Такая же практика используется и при назначении некоторых других антихолинергических средств. Более того, если рассматривать показатель выявленных нежелательных явлений, то становится ясно, что дозы троспия хлорида до 90 мг в день хорошо переносятся и не представляют риска для больного.

Заключение

Согласно результатам данного испытания, предполагается, что дополнительное лечение троспия хлоридом принесет пользу больным ЗНМП от умеренной до тяжелой степени, включая симптомы ГМП, которые не были в достаточной мере пролечены блокаторами α-рецептора.

Литература
1. Чапл С.Р. Фармакологическая терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы/симптомы нижних мочевыводящих путей: обзор практикующего врача. БиДжиЮ Интернэшнэл. 2004 г.; 94 (5):738–744.
2. Андерсон К.Е. Лечение синдрома гиперактивного мочевого пузыря и гиперактивности детрузора с антимускариновыми лекарствами. Полное удержание мочи. 2005; 1: 1–8.
3. Саито Х., Ямада Т., Ошима Х. и др. Сравнительное исследование эффективности и безопасности тамсулосина гидрохлорида в отдельности и в сочетании с пропиверином гидрохлоридом в доброкачественной гипертрофии предстательной железы с поллакиурией и/или недержанием мочи. Японский журнал «Урологическая хирургия». 1999; 8: 525-536.
4. Атанасопулос А., Гифтопулос К., Гианитсас К., Фисфис Дж., Перименис П., Барбалиас Г. Комбинированное лечение с блокатором α плюс антихолинергическим средством для лечения обструкции выходного отверстия мочевого пузыря: перспективное, рандомизированное, контролируемое исследование. Журнал «Урология», 2003 г.; 169 (6): 2253–2256.
5. Ли Л.И., Ким Х.В., Ли С.Л., Кох Дж.С., Сух Х.Дж., Чанселлор М.Б. Сравнение доксазосина с или без толтеродина у мужчин с симптоматичной обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря и гиперактивного мочевого пузыря. БиДжиЮ Интернэшнл. 2004 г.; 94 (6): 817–820.
6. Абрамс П., Каплан С., Де Конинг Ганс Х.Дж., Миллард Р. Безопасность и переносимость толтеродина для лечения гиперактивного мочевого пузыря у мужчин с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря. Журнал «Урология», 2006; 175 (3): 999–1004.
7. BfArM. Empfehlung zur Planung und Durchfuhrung von Anwendungs-beobachtungen. Banz. 1998; 229: 16884–5.
8. Атанасопулос А., Перименис П. Эффективность комбинирования блокатора–α1 с антихолинергическим средством в лечении
симптомов заболевания нижних мочевыводящих путей связанных с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря. Фармакотерапия. Экспертное мнение. 2005; 6 (14): 2429–2433.
9. Новара Г., Галфано А., Фикарра В., Артибани В.. Антихолинергические лекарства у больных с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря и симптомов нижних мочевыводящих путей: систематический обзор. Европейская Урология. 2006; 50 (4): 675–683.
10. Каплан С.А., Роэборн С.Г., Ровнер И.С., Карлсон М., Бавендам Т., Гуан З. Толтеродин и тамсулосин для лечения мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей и гиперактивным мочевым пузырем. Джама. 2006; 296: 2319–28.
11. Оэлке М., Хофнер К., Бергс Р.Р., Йонас У. Лекарственная терапия синдрома доброкачественной гиперплазии предстательной железы с альфа блокаторами рецептора. Основные принципы и клинические результаты. Урология. 2002; 41 (5): 425–441.
12. Ровнер И.С. Толтеродин для лечения гиперактивного мочевого пузыря: обзор. Экспертное мнение. Фармакотерапия. 2005; 6 (4): 653–666.
13. Камимура Х., Ойши С., Матсушима Х. и др. Идентификация изоферментов цитохрома Р450 участвующих в метаболизме блокатора альфа1-адреноцептора тамсулосина в печеночных микросомах человека. Ксенобиотика. 1998: 28 (10): 909–922.
14. МакДиармид С.А. Максимизация антихолинергической терапии по гиперактивному мочевому пузырю. Был ли достигнут потолок? Британский журнал «Международная урология». 2007: 99 (3): 8–12.
15. Стаскин Д.Р., МакДиармид С.А. Использование антихолинергических средств для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Вопрос переносимости лечения. Американский журнал Медицины. 2006: 119 (3А): 9S–15S.

«Урология Интернэшнл», апрель 2009, № 2 (2).
doi:10.3834/uij.1944-5784.2009.04.02