Д. А. Сычев, д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии
и терапии РМАПО, И. Цомая, г. Москва

Известно, что доказательная медицина, с позиций которой в настоящее время принимаются решения о назначении того или иного вида лечения, дает лишь усредненное представление о пациенте (усредненный результат исследования). Тем не менее в реальной клинической практике ответ человека на лечение зависит от множества индивидуальных особенностей: возраста, межлекарственного взаимодействия, влияния пищи и алкоголя, генетических особенностей пациента и пр. Все эти факторы оказывают влияние и на фармакологический ответ, и на возможное развитие побочных реакций или неэффективность лечения. В связи с этим появилась концепция персонализированной медицины (ПМ), активно развивающаяся в западных странах, а также в России и Казахстане. Недавно был опубликован большой систематический обзор американских ученых, которые изучили более 2500 статей, где упоминался термин «ПМ», и было предложено общее определение: ПМ — это подход к улучшению качества медицинской помощи и функционирования системы здравоохранения путем использования информации о биомаркерах и молекулярных путях заболевания, геномике, протеомике, а также метаболомике. Для оптимизации лечения пациентов в последнее время в практику внедряется фармакогенетическое (ФГ) тестирование.

Влияние на фармакологический ответ совокупности всего генома изучает наука, называемая фармакогеномикой. В настоящее же время в клиническую практику внедряется фармакогенетика как раздел клинической фармакологии, изучающий влияние однонуклеотидных полиморфизмов на фармакологический ответ.

Технологий ПМ в клинической фармакологии достаточно много. В частности, одним из примеров давно и широко применяющихся технологий является расчет дозы препарата, выводящегося почками, по клиренсу креатинина. В настоящее время в распоряжении специалистов имеется две новые технологии, которые позволяют персонализировать применение лекарственных средств: ФГ тестирование, позволяющее еще до назначения препарата спрогнозировать ответ на лекарство и выбрать нужный препарат в нужной дозе, и терапевтический лекарственный мониторинг (технология отслеживания концентрации препарата, которая позволяет откорректировать дозировку и персонализировать лечение по мере действия препарата).

Генами-кандидатами, полиморфизм которых влияет на фармакологический ответ, является, прежде всего, группа генов, которые кодируют продукты, участвующие в фармакокинетических процессах (ферменты биотрансформации — транспортеры). Вторая группа генов-кандидатов — гены, отвечающие за синтез молекул мишени для лекарств (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Полиморфизм в этих генах изменяет рецепцию, чувствительность к лекарственному препарату. Рабочая группа Института сердца, крови и легких США признает, что из всех ФГ тестов для кардиологической практики наиболее актуальным является тестирование для персонализации применения варфарина, клопидогрела и статинов. Многие эксперты считают, что именно эти направления являются самыми перспективными в большей степени для клинической практики, а не для научной работы, так как научные доказательства эффективности этого тестирования уже получены.

Антикоагулянты

Варфарин долгое время оставался золотым стандартом оральной атикоагулянтной терапии больных с внеклапанной и клапанной фибрилляцией предсердий. При этом эффективность данного препарата была и остается не самой высокой, поэтому любые новые технологии по персонализации применения этого лекарственного средства являются необходимыми и важными.

Генами-кандидатами, использующимися для ФГ тестирования и персонализации дозирования варфарина, являются цитохром 2C9, который в печени катализирует варфарин до неактивных метаболитов, и эпоксид-редуктаза витамина К, служащая молекулой-мишенью для варфарина в печени, блокада которой в цикле витамина К вызывает блокаду синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и определяет антикоагулянтный эффект препарата. Полиморфизм в этих двух генах определяет индивидуальную дозу препарата.

Результаты нескольких мета-анализов показывают, что полиморфизм гена CYP2C9 ассоциируется с более низкими дозами варфарина по сравнению с теми лицами, которые не имеют данных генетических аномалий. Американскими врачами на основе анализа большого количества фармакогенетических исследований был предложен алгоритм персонализации дозирования варфарина на основе генетического тестирования. В алгоритм вошла формула расчета актуальной персональной начальной дозы варфарина. Формула учитывает многие характеристики пациента и является очень сложной для врачей. Поэтому был разработан онлайн-калькулятор, с помощью которого, задав параметры пациента, влияющие на ответ на варфарин, в том числе генетические параметры, которые предоставляет лаборатория, можно рассчитать наиболее вероятную поддерживающую дозу варфарина. Существует также программа для сотовых телефонов, позволяющая легко и быстро рассчитать дозу варфарина.

В инструкциях по медицинскому применению варфарина также появилось руководство в виде таблички для врача, по которой можно определить поддерживающие дозы варфарина, основывая выбор на генотипе, определенном лабораторно. Данная информация имеется и в инструкции, утвержденной в Республике Казахстан.

Применение в стационаре ФГ тестирования для персонализации дозирования варфарина позволяет персонализировать применение препарата и, соответственно, более качественно лечить пациентов. Доказательством этому служат результаты применения ФГ в течение 2 лет в российском многопрофильном стационаре. Использовался такой показатель, как процент выписанных пациентов на терапевтическом значении международного нормализованного отношения (МНО). До внедрения тестирования таких больных было всего 28%. После — почти 60%. Подобное исследование с применением ФГ тестирования было проведено и в амбулаторной практике. Оказалось, что в отличие от пациентов, которым тестирование не проводилось, у пациентов на ФГ тестировании в течение 6 мес не наблюдалось кровотечений и тромбозов.

Доказана и фармакоэкономическая выгода применения ФГ тестирования. Показано, что стоимость одного года качественной жизни (важный фармакоэкономический параметр) наиболее низка при дозировании варфарина с помощью фармакокинетики; кроме того, в этом случае его применение оказалось более экономически оправданным, нежели назначение новых оральных антикоагулянтов.

В то же время специалисты Общества торакальных врачей (США) не считают необходимым проводить фармакогенетическое тестирование рутинно всем пациентам до инициации терапии антагонистами витамина К. По их мнению, это тестирование необходимо больным с высоким риском кровотечения, подсчет которого проводится по шкале HAS-BLED, которая фигурирует в американских, европейских, российских рекомендациях по ведению больных с фибрилляцией предсердий. Наличие 3 и более факторов риска по данной шкале расценивается как высокий риск кровотечений, и в данном случае проведение ФГ тестирования позволит значительно повысить безопасность терапии пациента.

Согласно же рекомендациям Кардиологического общества Канады, если у больного в ходе ФГ тестирования выявляется сочетание аллелей, целесообразнее использовать новый оральный антикоагулянт. Таким образом, ФГ тестирование позволяет не только дозировать варфарин, но и принимать решение о выборе новых оральных коагулянтов, прогнозируя нестабильность пациента на фоне варфарина.

Антиагреганты

ФГ тестирование позволяет сделать выбор между традиционным клопидогрелом и тикагрелором. Известно, что клопидогрел, активно использующийся у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), является пролекарством. Под воздействием цитохрома 2C19 в гепатоцитах он преобразуется в активный метаболит, который затем секретируется в кровь и блокирует тромбоциты, что и обеспечивает антиагрегантное действие. CYP2C19, который пере- водит клопидогрел в активный метаболит, очень полиморфен — существует большое количество аллельных вариантов, которые обусловливают низкую активность фермента. Если пациент — носитель второго или третьего аллельного варианта по цитохрому 2C19, активность фермента низка, соответственно, прогнозируется уменьшение образования активного метаболита при применении клопидогрела и снижение антиагрегантного действия. В этом случае выбор следует делать в пользу другого антиагрегантного препарата. Тикагрелор должен назначаться только тем пациентам, у которых есть генетический риск резистентности к клопидогрелу.

Согласно американским и европейским рекомендациям, проведение ФГ тестирования по цитохрому 2C19 необходимо в следующих случаях:

— при вмешательствах на незащищенном стволе левой коронарной артерии (ЛКА);
— при бифуркационном стенозе ствола ЛКА;
— при стенозе единственной проходимой коронарной артерии;
— при повторных чрескожных коронарных вмешательствах;
— в случае тромбоза стента в анамнезе;
— при наличии клинических факторов высокого риска (ОКС, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность).

Статины

ФГ тестирование также позволяет спрогнозировать максимальную дозировку статинов. Тест заключается в определении полиморфизма гена-транспортера органических анионов 1B1. Этот ген обеспечивает транспортировку статинов из кровотока в печень. Если транспортер генетически слабый, статины накапливаются в кровотоке и вызывают не гиполипидемический эффект, а повышение риска статининдуцированной миопатии. Таким образом, если пациент — гомозигот по этому аллельному варианту, риск статининдуцированной миопатии у него в 17 раз выше, чем у пациента с диким генотипом. Финские врачи рекомендуют при выявлении гетерозиготного или гомозиготного носительства аллельного варианта SLCO1B1*5 назначать более низкую дозу статинов, чем носителям дикого генотипа.

Следовательно, фармакогенетическое тестирование по SLCO1B1 должно проводиться для подтверждения наличия генетической предрасположенности к развитию статининдуцированной миопатии и установления максимальной безопасной дозы статинов у пациентов с высоким риском статининдуцированной миопатии.

Выводы

Таким образом, ФГ тестирование по CYP2C9 и VKORC1 должно проводиться пациентам с высоким риском кровотечений, которым планируется назначение варфарина (т. е. до его назначения) или в течение первых двух дней от начала лечения. ФГ тестирование должно внедряться в клиническую практику в составе комплексного алгоритма оптимизации применения варфарина, при активном участии врача — клинического фармаколога. ФГ тестирование по CYP2C19 должно проводится пациентам с высоким риском развития тромбоза стентов, а при выявлении аллельных вариантов клопидогрел должен быть заменен на тикагрелор или прасугрел. ФГ тестирование по SLCO1B1 должно проводится у пациентов с высоким риском развития миопатии.

Список литературы находится в редакции