Н. Р. Аблаев, д. м. н., профессор КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова, г. Алматы

В представлениях большинства жителей Земли, холестерин (кстати, более точное его название — холестерол, так как это спирт) — это злейший враг, от которого необходимо избавляться, и чем скорей, тем лучше. В развитии опасного и распространенного заболевания — атеросклероза — винят холестерол. На самом деле холестерол не причина этого заболевания, а лишь свидетель. Неверная причина вызывает неверное решение с применением средств, наносящих вред, а не только пользу. Но понемногу картина начинает меняться. Холестерол не виноват в том, что многие неверно понимают его роль в организме. Пройдет какое-то время, и люди поймут, что холестерол — это самая гениальная молекула в организме человека. Об этом и пойдет речь далее.

Для чего нужен холестерол?

Является ли холестерол главной причиной атеросклероза? Холестерол — это, скорее, свидетель атеросклероза. Когда врач обнаруживает у больного повышенный холестерол в крови, он, в соответствии с протоколом, обязан назначить такому больному лекарство, называемое статином. К величайшему сожалению, абсолютное большинство врачей при этом не задают себе вопросы: почему у больного развивалась гиперхолестеролемия, каково ее происхождение? То есть не проводится идентификация гиперхолестеролемии. Может быть, узнав причину, можно попытаться ее ликвидировать иначе, более мягко, и симптом исчезнет сам? Но нет, он вынужден назначать лечение по протоколу. Компании, производящие статины, зарабатывают не меньше, чем компании, производящие вооружение. По миру шествует холестериновая истерия, или даже холестероловая паранойя. Словом, мир является свидетелем новой «холестероловой» религии!

Преобладает мнение, что атеросклероз обусловлен гиперхолестеринемией, а статины снижают уровень холестерина в крови, следовательно, они должны быть назначены больным с гиперхолестеринемией и атеросклерозом. Такое понимание проблемы вполне вписывается в логику большинства врачей, согласно которой статины — это спасение для человечества, так как атеросклероз является главной причиной смертности во всем мире. Но на самом деле оказывается, что атеросклероз далеко не всегда вызван гиперхолестеринемией (у каждого больного может быть своя причина, своя история, атеросклероз встречается не только при гиперхолестеринемии, но и при сниженном уровне холестерина), и, как выясняется, статины не только снижают концентрацию холестерина в крови, они имеют также массу побочных эффектов, которые способны привести к гибели больных. Факт: статины снижают смертность от гиперхолестеролемии, но не снижают уровень общей смертности. Следовательно, надо ли всегда всем больным с гиперхолестеринемией без оглядки назначать статины?

По данному поводу интересное мнение высказал академик Е. Чазов: «Удивительно, что результаты базовых экспериментов, имевших совершенно неверную установку (травоядные кролики на мясной диете не являются адекватной моделью для экспериментального атеросклероза у всеядного человека), дали жизнь «холестериновой» теории возникновения атеросклероза, в основе которой лежало представление об этом процессе как о результате инфильтрации холестерина в стенку сосуда. Но еще больше изумляет то, что эта теория завладела умами мировой общественности и породила очень жизнеспособную и долгоживущую (около века) страшилку, а человечество так вдохновенно включилось в антихолестериновую кампанию. В чем же суть этой психологической загадки?» Давайте вначале разберемся, что такое холестерол и для чего он нужен (рис. 1).

Постарайтесь не спеша изучить все пункты, касающиеся функций холестерола. Каждая из этих функций является жизненно важной и незаменимой

1. Без холестерола в клетках человека невозможно образование нормальной мембраны (98% клеточного холестерола содержится в мембранах клетки).
2. Из холестерола синтезируются гормоны коры надпочечников, регулирующие углеводный и минеральный обмен.
3. Холестерол необходим для образования витамина D3, без которого невозможна абсорбция кальция из тонкого кишечника, что чревато развитием остеопороза.
4. Даже продукты окисления холестерола — желчные кислоты — безусловно важны для переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.
5, 6. Из холестерола синтезируются мужские и женские половые гормоны, благодаря которым возможна репродуктивная функция обоих полов.
7. В ряде тканей, особенно в головном мозге, холестерол гидроксилируется в оксистеролы, которые регулируют обмен холестерола, необходимого нервной ткани, и его поступление из других клеток мозга.
8. Все чаще появляются утверждения, что холестерол выполняет антиоксидантную функцию.
9. Только по одному признаку — обнаружению кристаллов холестерола в атеросклеротических бляшках — холестерол был причислен едва ли не к главным врагам человечества.

Для сравнения: совершено групповое преступление, все преступники, за исключением одного, сбежали с места преступления. Одного задержали, в ходе допроса он во всем признался, всю вину взял на себя. Выходит, преступление раскрыто, и дело отправляется в архив.

Концентрация холестерола в клеточных мембранах составляет примерно 20% от уровня всех липидов мембран. Жирные кислоты в составе фосфолипидов (чаще всего это полиненасыщенные жирные кислоты, в организме они не синтезируются) подвергаются пероксидации и разрушаются. Когда в организме содержится достаточное количество таких кислот, поступивших с пищей, они своевременно замещаются, и мембрана сохраняет свои основные функции. Когда же таких кислот нет, клетки могут погибнуть. Но на выручку приходит холестерол мембран (красного цвета): молекулы холестерола смыкают свои ряды, в результате мембрана клетки какое-то время поддерживается непроницаемой. Возникает вопрос: зачем клеточной мембране животных нужно так много молекул холестерола, ведь растительные и микробные клетки обходятся только молекулами фосфолипидов (следует отметить, что растения и микробы сами производят нужные им полиненасыщенные жирные кислоты). По мере разрушения молекул фосфолипидов их место занимают молекулы холестерола. При этом толщина мембраны становится меньше, но она сберегает содержимое клетки.

Возможно (очень хотелось бы, чтобы это действительно было так), что гидроксильная группа холестерола выполняет такую же функцию, как ОН-группа антиоксиданта альфа-токоферола.

Оксистеролы оказывают выраженный эффект на гомеостаз холестерола — сложный процесс, протекающий с участием многих компонентов. Они являются активаторами Х-семейства печеночных факторов транскрипции, стимулирующих экспрессию ферментов, участвующих в удалении холестерола. Оксистеролы считаются также мощными ингибиторами синтеза холестерола. Некоторые оксистеролы подавляют биосинтез холестерола даже сильнее, чем сам холестерол при избыточном присутствии (но не в головном мозге). Нейрональные клетки не обладают достаточной способностью самостоятельно синтезировать нужное количество холестерола. При массе, составляющей 2,1% от массы всего организма, в головном мозге сосредоточено 23% всего холестерола. Природа эту проблему решила красиво: в нейрональных клетках холестерол окисляется в 24-гидроксихолестерол, с помощью которого обычный холестерол перекачивается из астроцитов в нейронные клетки. Можно предположить, что при снижении уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) статинами в нейроны попадает крайне мало необходимого им холестерола. И тогда вышеописанный механизм спасает нейрональные клетки и поддерживает выполнение ими своих функций в полном объеме.

Липиды — нерастворимые в воде соединения. Они входят в состав белково-липидных комплексов, называемых липопротеинами. В принципе, липопротеины устроены одинаково: снаружи располагается одинарный липидный слой, состоящий из молекул фосфолипидов и свободного холестерола (свободна ОН-группа у С3). С этим слоем связан специфический белок — аполипопротеин (это своего рода костюм, сшитый хорошим портным точно по фигуре), именно он определяет судьбу соответствующего липопротеина. Вспомните выражение: человека встречают по одежке. Также с липидным слоем связаны жирорастворимые витамины (А, D, Е, К). Внутри липопротеина содержатся эфиры холестерола (холестерол, соединенный с молекулой жирной кислоты посредством сложно-эфирной связи) и триацилглицеролы (триглицериды). Перечисленные компоненты содержатся в разных липопротеинах в неодинаковых соотношениях. Все липопротеины имеют разные размеры и плотность. В результате получаются следующие типы липопротеинов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПНП и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Их главные характеристики приведены на рис. 2.

О холестероле известно очень много, но, разумеется, не все. Хорошо изучены процессы синтеза этого соединения, изучено, как регулируется образование холестерола. Это очень сложный процесс, целая цепь химических реакций. В этом каскаде реакций имеется узкое место: ключевая реакция, катализируемая ферментом с названием b-гидрокси-b-метил-глутарил-КоА-редуктаза. Воздействуя на данный фермент, можно замедлить или ускорить процесс образования холестерола. Сам холестерол, когда его слишком много поступает в организм с пищей, подавляет активность гена, кодирующего указанный фермент (избыточный холестерол связывает и блокирует активность специфического фактора транскрипции белковой природы, от которого зависит активность гена). Гормон инсулин повышает образование холестерола, а другой гормон, глюкагон, наоборот, блокирует активность фермента, действуя непосредственно на структуру белка-фермента (фосфорилирование и дефосфорилирование).

Далее пойдет речь о статинах, группе соединений, которые, как утверждают их создатели, являются конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поскольку чаще всего (в норме) практически весь холестерол крови имеет печеночное происхождение, то, блокируя активность фермента в печени, можно снизить уровень холестерола в крови и тем самым препятствовать развитию гиперхолестеролемии и атеросклероза. Задумано — сделано. Удается снизить холестеролемию на 30–40%, ослабить угрозу развития атеросклероза, хотя в медицинской науке накапливается все больше доказательств, что атеросклероз далеко не всегда обязан своим развитием только гиперхолестеролемии. Более того, снижается уровень холестерола в крови и тканях, меньше образуется и его производных: гормонов, витамина D3.

Немаловажно учесть и тот факт, что у больных накапливается много холестерола в крови не потому, что по какой-то непонятной причине печень, словно взбесившаяся, производит и производит холестерол, а потому, что липопротеины — носители холестерола – не утилизируются так, как им предписано. Но и это не самая главная причина гиперхолестеролемии. В крови могут задерживается липопротеины непеченочного происхождения, например, остаточные хиломикроны, содержащие пищевой, экзогенный холестерол, или модифицированные ЛПВП, содержащие, кстати, в основном эфиры холестерола, то есть «плохой» холестерин, а не «хороший» (свободный) холестерол, как утверждается в разных концах мира. При такой гиперхолестеролемии статины бессильны.

Совершенно неожиданным и серьезным оказалось резкое снижение уровня кофермента Q10 в тканях, особенно в сердце, у больных, принимающих статины. Образование данного фермента начинается так же, как и синтез холестерола — из мевалоновой кислоты. Без коэнзима Q10 нарушается процесс окислительного фосфорилирования, то есть нарушается образование аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), без которой невозможна работа сердца и всех клеток. Нередко у больных, принимающих статины, отмечается опасный для жизни рабдомиолиз (расплавление мышц). Обрывки мышечных волокон поступают в кровь, а из крови попадают в почечные канальцы и закупоривают их, вызывая развитие вторичного гломерулонефрита, приводящего к смерти.

Выявление все новых существенных побочных эффектов статинов заставляет ученых и докторов думать о том, всегда ли необходимо назначение статинов больным с гиперхолестеролемией. Чтобы получить обоснованный ответ на этот вопрос, необходимо представлять полную картину того, какова роль холестерола, вернее липопротеинов, в составе которых только и курсирует холестерол в организме человека и животных.

Вне липопротеинов в крови не бывает холестерола

Итак, холестерол вместе с другими продуктами липидного обмена и жирорастворимыми витаминами поступает в кровь в составе хиломикронов. Хиломикроны включают в себя вещества, в том числе и холестерол, экзогенного, то есть пищевого происхождения. Получив от липопротеинов высокой плотности недостающие белки — апо-Е и апо-С — что совершается в капиллярах мышечных и жировых клеток, хиломикроны созревают, притягиваются к ферменту липопротеинлипазе на эндотелиальных клетках капилляров. Содержащиеся в хиломикронах триацилглицеролы расщепляются (то есть происходит внутрисосудистый липолиз). Хиломикроны при этом уменьшаются в размерах и получают наименование — остаточные (ремнантные) хиломикроны. Апо-С возвращается хозяину, то есть ЛПВП. Остаточные хиломикроны вместе с апо-Е (и благодаря ему) притягиваются к печеночным клеткам, так как только в них содержатся соответствующие рецепторы. Это сложный процесс, а там, где сложно, возможны поломки. В норме в гепатоцитах остаточные хиломикроны расщепляются на составные части (довольно высокая концентрация холестерола, жирорастворимые витамины, триацилглицеролы, белки-источники аминокислот, фосфолипиды). Эти вещества печень использует для собственных нужд, а также для формирования новых частиц — ЛПОНП. Но как показывает практика, так благополучно складывается судьба остаточных хиломикронов не всегда. Если произошли какие-то (генетические и не только) изменения в составе апо-Е или в структуре воспринимающих хиломикроны печеночных элементов, или, что все чаще наблюдается в настоящее время, остаточные хиломикроны не попадают в печень, накапливаются в крови, модифицируются (окисляются, гликозилируются и т. д.) и служат основой того, что именуется гиперхолестеролемией и создает реальную угрозу развития атеросклероза Считают, что такого рода гиперхолестеролемия встречается часто (до 20% соответствующей популяции). Если больному с такой картиной гиперхолестеролемии назначить статины (в клинических лабораториях, как правило, причины такого рода патологии не выясняются, не идентифицируются), то эффект окажется сомнительным. Статины не подействуют на остаточные хиломикроны, а уменьшат синтез нормальных ЛПОНП, из которых в крови образуются ЛПНП, которые доставляют во все типы клеток не только холестерол, но и другие ценные соединения. ЛПНП выполняют роль «пенсионного пособия» для клеток.

ЛПОНП, образуясь в печени, поступают в кровь в незрелом состоянии. Они созревают аналогично хиломикронам, то есть в капиллярах получают от липопротеинов высокой плотности два недостающих белка — апо-Е и апо-С. Это способствует их прикреплению к липопротеинлипазе на эндотелиальных клетках, ее активации и активному липолизу триацилглицеролов, которые составляют около 65% от общего состава липопротеинов очень низкой плотности. В результате такого внутрисосудистого липолиза ЛПОНП сильно «худеют», превращаются в липопротеины промежуточной плотности, которые пускаются в плавание по кровеносному руслу, продолжают терять свои триацилглицеролы под воздействием растворенной в плазме крови печеночной липазы и в конце концов становятся ЛПНП. Получающиеся в ходе липолиза свободные жирные кислоты, проходя через стенки капилляров, поступают в мышечные и жировые клетки. Для мышц, в том числе и для кардиомиоцитов, свободные жирные кислоты — главный источник энергии, причем даже в стрессовых состояниях. При ишемической болезни сердца по некоторым рекомендациям врачи пытаются затормозить бета-окисление свободных жирных кислот в мышечных клетках и перевести их на гликолитический путь, полагая, что при этом потребуется меньше кислорода. Но необходимо иметь в виду, что глюкоза может поступать в мышечные клетки через особые инсулинзависимые транспортеры глюкозы ГЛУТ-4, то есть только при наличии достаточного количества гормона инсулина и при гипергликемии.

ЛПНП — очень важные для организма белково-липидные образования. Они не только пассивные носители эфиров холестерола (около 40%), но и крайне необходимы для всех типов клеток как переносчики жирорастворимых витаминов, фосфолипидов, а вместе с ними и незаменимых полиненасыщенных жирных кислот, белка апо-В-100, содержащего все необходимые аминокислоты, а также значительного количество триацилглицеролов. В норме они поступают в клетки через специфические рецепторы, между которыми и апо-В-100 существует крепкое взаимное притяжение. После прохождения через мембраны клеток (рецепторнообусловленный эндоцитоз) ЛПНП расщепляются лизосомами в клетках, и полученные при этом различные мономеры используются клетками для собственных нужд. Какие-либо изменения со стороны рецептора в отношении липопротеинов низкой плотности или в структуре апо-В-100 нарушают взаимное притяжение лиганда и рецептора и, соответственно, эндоцитоз липопротеинов низкой плотности. Тогда они накапливаются в крови, модифицируются и представляют угрозу развития атеросклероза. В настоящее время доказано, что печень, вопреки многим высказываниям авторов – защитников статинов, не синтезирует так много холестерола, чтобы он накапливался в крови, угрожая развитием атеросклероза. Нормальные ЛПНП не способны поступать в клетки стенок сосудов в неограниченном количестве, они не в состоянии проскочить между эндотелиальными клетками в субэндотелиальный слой (интиму). Опасны модифицированные липопротеины: окисленные, гликозилированные, связанные с малоновым диальдегидом, а также мелкие плотные ЛПНП. Измененные липопротеины, в том числе ЛПНП, теряют сродство (притяжение) к своим рецепторам, не поглощаются клетками, а накапливаются в крови, проникают в большом количестве в стенки артерий (осаждаются на стенках артерий), инициируя формирование атеромы.

Мелкие плотные ЛПНП

Еще одной важной группой модифицированных и поэтому атерогенных липопротеинов являются мелкие плотные ЛПНП (мпЛПНП). Высокий уровень мпЛПНП в плазме ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистой патологии. Имеется несколько отличий указанных частиц от обычных ЛПНП.

МпЛПНП содержат меньше фосфолипидов и свободного холестерола на своей поверхности, чем более крупные ЛПНП. Эти различия в липидном составе обусловливают соответствующую конформацию апо-В-100, делая его более привлекательным для протеогликансвязывающих участков на эндотелиальных клетках (эти клетки, эндотелиоциты, отгораживают стенку сосудов от компонентов крови). Отсюда становится ясно, что таким путем измененные ЛПНП приобретают большее сродство к артериальным клеткам (артериальной стенке). Обработка фосфолипидов в поверхностном монослое ЛПНП секреторной фосфолипазой А2 приводит к образованию мпЛПНП с повышенной тенденцией к взаимодействию с протеогликанами эндотелиоцитов. Дело в том, что фосфолипаза А2, передаваемая на липопротеины низкой плотности макрофагами, расщепляет фосфотидилхолин в липидном монослое ЛПНП с образованием лизофосфатидилхолина и ненасыщенной жирной кислоты. В результате действия фосфолипазы А2 уменьшается количество фосфолипидов в мембране этих частиц и одновременно удаляется свободный холестерол, так как он может находиться в мембране только между молекулами фосфолипидов (гидрофобное взаимодействие). Эти нарушения приводят еще к одному изменению: апо-В-100, главный белковый компонент ЛПНП, не удерживается и отдаляется от ЛПНП, облегчая тем самым взаимодействие измененных ЛПНП с протеогликанами на поверхности эндотелиальных клеток в стенке артерий. А это приводит к избыточному поступлению богатых холестеролом ЛПНП в интиму артерий (субэндотелиальный слой, где в основном и происходит зарождение и развитие атеросклеротической бляшки) и быстрому прогрессированию атеросклеротических бляшек. Из вышесказанного понятно, что циркулирующий уровень секреторной фосфолипазы А2 является фактором риска для патологии коронарных артерий и предиктором сердечно-сосудистых событий. Кроме того, подтверждается гипотеза о том, что секреторная фосфолипаза А2 атерогенна и клинически значима. Модификация ЛПНП фосфолипазой А2 в артериальной стенке или в плазме может быть одним из механизмов, генерирующих атерогенные липопротеиновые частицы in vivo с высокой способностью проникать в артериальный матрикс и инициировать формирование липидных бляшек.

Особую роль в судьбе холестерола в организме человека играют ЛПВП. Они формируются в печени и частично в тонком кишечнике, поступают в кровь в виде незрелых, пустых белково-фосфолипидных везикул (мешочков), имеющих форму диска. Сложным путем они забирают излишки холестерола и фосфолипидов из периферических клеток, которые перемещают «изношенный» и ненужный в данный момент холестерол во внутренний слой цитоплазматической мембраны, откуда их забирают незрелые ЛПВП с помощью АТФ-связывающего кассетного протеина-1 после пристыковки к мембране клетки. Таким образом ЛПВП собирают холестерол и излишки фосфолипидов из многих клеток, все больше наполняясь и округляясь. В кровеносном русле под влиянием ЛХАТ (лецитин-холестерин-ацилтрансфераза) свободный холестерол эстерифицируется, то есть превращается в «плохой» холестерол. Распространенное мнение, что ЛПВП содержат только хороший холестерол, неверно. В ЛПВП холестерол должен быть неминуемо эстерифицирован, иначе ЛПВП не созреют и не попадут в печень. И лишь тогда, когда ЛПВП приобретут подходящую, глобулярную, форму, они притягиваются к соответствующим рецепторам — SRB1 на гепатоцитах. Происходит также их эндоцитоз. В цитоплазме печеночных клеток зрелые ЛПВП расщепляются, происходит сортировка полученных трофеев. Вполне пригодные молекулы фосфолипидов перекладываются в вновь формируемые здесь ЛПОНП. Туда же переносится часть свободного холестерола. Часть холестерола окисляется в желчные кислоты (около 0,5 г в сутки). Примерно такое же количество холестерола в неизмененном виде экскретируется в желчь. К сожалению, природа отказалась от создания фермента, способного расщепить холестерол до конечных продуктов (углекислый газ и вода). Кстати, не расщепляются до конечных продуктов и некоторые другие циклические соединения: билирубин, мочевая кислота — что тоже создает определенные проблемы организму человека. ЛПВП обладают антиоксидантными свойствами. Но под воздействием свободных радикалов, которые генерирует миелопероксидаза — МРО), эти свойства нивелируются. В результате из разряда «хороших» ЛПВП переходят в стан «плохих» липопротеинов и также создают риски атерогенеза (до 20% от общей популяции больных атеросклерозом).

Модифицированные ЛПВП

Накапливаются убедительные свидетельства того, что данная группа липопротеинов также подвергается различным модификациям или первично синтезируются с дефектами. В результате эти изменения переводят ЛПВП из категории антиатерогенных в атерогенные липопротеины: ведь зрелые ЛПВП транспортируют в основном эфиры холестерола, которые часто называют «плохим» холестеролом. Печень способна принимать (поглощать) только зрелые ЛПВП, а незрелые ЛПВП задерживаются в кровеносном русле (периферическим клеткам они не нужны), а это прямая дорога к развитию бляшки. Так что не стоит увлекаться мнением, что в ЛПВП содержится хороший холестерол.

Обратный транспорт холестерола

Обратный транспорт холестерола — это процесс, который предназначен для удаления холестерола из периферических, непеченочных тканей и транспорта их в печень для повторного использования в энтерогепатическом цикле, где он превращается в желчные кислоты или элиминируется путем экскреции с желчью. Способность ЛПВП и апо-А-1 усиливать обратный транспорт холестерола считается одним из важных антиатерогенных механизмов.

Гипергомоцистеинемия — истинная причина атеросклероза

Первостепенную роль в развитии атеросклероза играет гипергомоцистеинемия и последующая гипергомоцистеинурия, которая развивается чаще всего при дефиците витаминов (В6, В9, В12 — все они необходимы для формирования ферментов, ускоряющих метаболизм гомоцистеина), без которых не может утилизироваться естественный продукт жизнедеятельности органов и тканей — гомоцистеин. Уже при увеличении гомоцистеина в крови на 20% он начинает аутоокисляться (самоокисляться, причем без участия ферментов, то есть бесконтрольно, параметаболически), генерируя свободные радикалы. Кроме того, гомоцистеин повышает агрегацию тромбоцитов. Все это приводит к развитию оксидативного стресса, главного фактора атерогенеза. По мнению многих американских исследователей, первопричиной атеросклероза является не гиперхолестеролемия, а, скорее, гипергомоцистеинемия, которую можно преодолеть, применяя витаминные препараты.

Большую угрозу создает липопротеин (а), носителем которого является каждый 5-й житель Земли. В липопротеине (a) к апо-В-100 обычного ЛПНП через дисульфидный мостик прикреплена дополнительная полипептидная цепь (аналог плазминогена). Благодаря такому присоединению липопротеин (a) теряет сродство к рецепторам обычных ЛПНП, а своих рецепторов у него нет. Понятно, в таких условиях эти липопротеины задерживаются в кровеносном русле, дополнительно модифицируются, откладываются стенках артерий, обусловливая атеросклероз. Наряду с этим нарушается фибринолиз кровяных сгустков. Хотя липопротеин (a) синтезируется в печени, но на его уровень статины не влияют. Это структурное сходство обеспечивает участие липопротеина (а) в процессах атеротромбоза. Полагают, что у предков людей с наличием липопротеина (а) произошли генетические события, которые привели к отрыву части гена, кодирующего плазминоген, и прикреплению ее к гену, кодирующему апо-В-100. Концентрация липопротеина (а) в крови человека имеет прямую связь с тяжестью атеросклероза в коронарных, каротидных и периферических артериях. Липопротеин (а) рассматривается в качестве независимого биохимического маркера развития атеросклероза. Эпидемиологичес-кие исследования показали, что у людей с нормальной концентрацией холестерина, но повышенным содержанием липопротеина (а) (выше 30 мг/дл) риск развития ишемической болезни сердца по меньшей степени в 2 раза выше. Риск возрастает в 8 раз, если одновременно повышены концентрации ЛПНП и липопротеина (а). Инфаркт миокарда развивается в 4 раза чаще у лиц молодого возраста, у которых содержание липопротеина (а) превышает 48 мг/дл. У пациентов с облитерирующим атеросклерозом содержание липопротеина (а) также повышено. Концентрация липопротеина (а) в крови генетически детерминирована, и в настоящее время не существует лекарственных средств, снижающих ее. В связи с этим единственная стратегия лечения пациентов с повышенной концентрацией липопротеина (а) — устранение всех прочих факторов риска ишемической болезни сердца (курение, избыточная масса тела, артериальная гипертензия, высокая концентрация ЛПНП, дефицит витаминов-антиоксидантов и D). В мире еще не найдено средство для подавления такого рода гиперхолестеролемии.

Итак, многие события и факторы способны привести к гиперхолестеролемии. Причины гиперхолестеролемии, как правило, не исследуются в клиниках детально. К сожалению, выявление у больного гиперхолестеролемии уже служит основанием для применения холестеролснижающих препаратов — статинов. Достаточным обоснованием для статинотерапии может быть лишь генетический путь развития гиперхолестеролемии, а это не самая частая причина такого состояния. Во всех остальных случаях, то есть при приобретенной гиперхолестеролемии, наиболее целесообразно этиопатогенетическое лечение: снятие оксидативного стресса с применением комплекса антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот, контроля гипергликемии и т. д. Не всякое снижение уровня холестерола в крови означает снятие угрозы атерогенеза. Назначение статинов всем больным с гиперхолестеролемией подряд, помимо их побочных эффектов, часто приводит, к снижению уровня липопротеинов очень низкой и низкой плотности, отчего будут страдать прежде всего периферические клетки. Так, например, при гиперхолестеролемии, развившейся за счет накопления ремнантных хиломикронов, статины не могут снизить их количество, потому что они подавляют синтез холестерола в клетках, а хиломикроны поступают в кровь из тонкого кишечника через грудной лимфатический проток, и поэтому статины здесь бессильны. Они не способны нормализовать гиперхолестеролемию также при дефектах строения и функционирования ЛПВП, потому что гиперхолестеролемия при этом также развивается в кровеносном русле, вне клеток, где статины могли бы поработать. При гиперхолестеролемии, приобретенной из-за повышенного уровня модифицированных ЛПНП (окисленных или гликозилированных), целесообразно воздействовать на причину. Если она возникла за счет окисления (оксидативный стресс), то можно с помощью антиоксидантов и полиненасыщенных жирных кислот восстановить состояние мембран эндотелиальных клеток и мембран самих липопротеинов, в результате чего произойдет нормализация уровня липопротеинов и холестерола. В таком случае ЛПНП будут метаболизироваться естественным путем. И больные будут избавлены от риска побочных эффектов статинов. Но во многих случаях по лабораторным данным о наличии повышенного уровня холестерола в крови, как правило, назначают статины.

Если же произошла модификация ЛПНП за счет гипергликемии, нужно прежде всего контролировать гликемию, то есть снизить степень гликирования липопротеинов. Немодифицированные липопротеины станут исправно поглощаться периферическими клетками, снижая уровень холестерола в крови. Остается единственная причина и повод для назначения статинов — генетические дефекты ЛПНП или их рецепторов. Но такие случаи встречаются крайне редко. Когда лауреаты премии Нобеля Гольдштейн и Браун заговорили о рецепторнообусловленном гомеостазе холестерола, речь шла лишь об одном таком случае на 5 млн человек. Гораздо чаще встречается генетический дефект апо-В-100, но не каждая гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия) является следствием накопления ЛПНП.

Для привлечения внимания к выяснению причин гиперхолестеролемии и решения вопроса о назначении холестеролснижающих препаратов статинов остановимся еще раз на данной проблеме (рис. 6).

Произвольный пример: у больного обнаружена гиперхолестеролемия, назначаются статины. Отмечается некоторое снижение уровня холестерола. Данный факт радует врача. Но вполне вероятно, что эта гиперхолестеролемия возникла за счет накопления в крови измененных остаточных хиломикронов. Такая гиперхолестеролемия статинами не лечится (она непеченочного происхождения, экзогенная). А снижается уровень холестерола из-за снижения уровня нормальных ЛПНП. Периферические клетки недополучают все необходимые вещества, заключенные в ЛПНП. В результате больному стало лучше? Нет, на самом деле стало хуже. Во внимание данный факт не принимается. Другой пример (тоже произвольный, хотя вполне реальный): у больного гиперхолестеролемия неизвестной этиологии. Но в соответствии с протоколом ему также назначается тот или иной статин. Достигается некоторое снижение уровня холестерола. Но благодаря чему? Возможно, у больного имеет место генетический дефект ЛПВП, и они не достигают зрелой формы, накапливаются в крови (печень их не может принять). А статины опять-таки воздействуют на ЛПНП.

Y. Mercola, популярный американский врач, проповедующий альтернативную медицину, указывает, что за 20 лет он лечил около 20 тыс. больных и только 4–5 пациентам назначил статины, поскольку у них была диагностирована семейная гиперхолестеролемия (генетический дефект рецепторов ЛПНП или апо-В-100). Когда же, по существующей практике, всем больным обязательно назначают статины, у абсолютного большинства больных причины и характер гиперхолестеролемии остаются неисследованными. Это, пожалуй, главное побочное действие «статинизации» всех больных с гиперхолестеролемией! При этом в клиниках не развиваются генетические методы исследования, слова «ген», «геном» и «генетика» нечасто произносятся вслух во врачебной среде. А жаль. За последние годы геномные исследования становятся более модными. Но когда будут получены достоверные результаты, которые непременно укажут на то, что у каждого больного своя особая причина заболевания? Интересно, будут ли тогда упразднены протоколы и стандарты?

На современном уровне знаний целесообразно назначение больным, страдающим проявлениями атеросклероза, полиненасыщенных жирных кислот (омега-3 и омега-6), которые не синтезируются в самом организме и в то же время крайне необходимы для репарации поврежденных или «отживших» полиненасыщенных жирных кислот в мембранах клеток, а также витаминов-антиоксидантов. Давно доказано, что в патогенезе большинства заболеваний ведущую роль играет оксидативный стресс, вызываемый свободными радикалами, возникающими чаще всего эндогенно. Свободные радикалы повреждают все типы макромолекул. Поэтому целесообразно правильное применение антиоксидантов. К сожалению, в протоколах лечения отсутствуют витамины-антиоксиданты, якобы их роль не доказана. Но в исследованиях, проведенных под эгидой ВОЗ, не могли быть получены иные результаты: назначение витаминов-антиоксидантов по одиночке бесполезно, так как они эффективны только при комплексном назначении.

Различные факторы (свет, радиация, курение, шок, загрязнители воздуха, ишемия, реперфузия, металлы с переменной валентностью, воспаление, пероксиды и др.) генерируют активные формы кислорода, на борьбу с которыми вступают ферменты-антиоксиданты (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидазы). На следующем этапе, когда происходит окисление биологических молекул (липиды мембран, белки, ДНК, углеводы), защитную роль выполняют антиоксиданты, не ферменты, а витамины Е, А, С, коэнзим Q10 и др. Если им не удалось преодолеть действие прооксидантов и происходит окислительное повреждение мембран, клеток и тканей, остается надежда лишь на фосфолипазы, протеазы, ДНК-репаразы, трансферазы и др. Если наступает дисбаланс между прооксидантами и антиоксидантами, то развивается оксидативный стресс, приводящий к тяжелым пос-ледствиям (нарушение функций многих систем), наступает ускоренное старение, канцерогенез и др. К сожалению, в медицине господствует мнение, что витамины-антиоксиданты малоэффективны.

Витамины-антиоксиданты, действуя вместе, могут все преодолеть

Только в случае комплексного назначения возможно наиболее эффективное и продолжительное действие отдельных антиоксидантов: антиоксиданты действуют на разных уровнях, но способны восстанавливать активные формы, например, жирорастворимого витамина Е (альфа-токоферола) (рис. 7).

И наконец, приводятся методы, с помощью которых можно в достаточной степени идентифицировать типы гиперхолестеролемии, то есть которые помогают уточнять диагноз и назначать лечебные препараты целенаправленно и только по необходимости.

• Липопротеин (а) — метод ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay).
• Гликированный ЛПНП — метод ELISA.
• Окисленные ЛПНП — по продуктам ПОЛ.
• Модифицированные ЛПВП — по апопротеину А1.

Заключение

Суммарное определение холестерола крови, особенно холестерола ЛПНП, не дает представления о причинах гиперхолестеролемии и клиническом значении этой ситуации. Необходимо:

1) выяснить, не обусловлена ли гиперхолестеролемия дефектом рецептора для ЛПНП (это наиболее вероятный путь), то есть насущная задача – генодиагностика;
2) определить концентрации холестерола всех модифицированных форм ЛПНП: липопротеин (а), окисленные ЛПНП, гликированные ЛПНП, мелкие плотные ЛПНП и др.) — в отдельности.

Тактика терапевтических мероприятий должна быть построена на дифференцированных исследованиях гиперхолестеролемии, а не на общем измерении холестерола. Модификация липопротеинов — чаще всего следствие прямых или отдаленных генетических дефектов. Подобная тактика поможет уточнить причины гиперхолестеролемии и назначить патогенетическую терапию. Существует большая вероятность, что тогда отпадет необходимость в назначении холестеролснижающих статинов, которые обладают целым рядом ранее не установленных побочных эффектов: резкое снижение синтеза жизненно важного кофермента Q10, дефицит витамина D3, импотенция, т. к. нарушен синтез тестостерона, нарушение памяти, резкое ускорение канцерогенеза и др. Может быть полезной такая тактика: прежде чем назначать больному с гиперхолестеролемией статины, следует провести дополнительные исследования, которые помогут выяснить, по какой причине наступила гиперхолестеролемия (соответствующая гиперлипопротеинемия), назначить комплекс антиоксидантов, полиненасыщенные жирные кислоты, которые служат строительным материалом для фосфолипидов мембран самих липопротеинов и клеточных мембран, но которые в самом организме человека не синтезируются, а должны постоянно поступать с пищей. Наблюдение за клиникой и уровнем гиперхолестеролемии может дать основание для отмены статинов. Современный уровень практических лабораторных исследований не позволяет выяснять причины и механизм развития гиперхолестеролемии. Сам термин «гиперхолестеролемия» свидетельствует о некотором невежестве: холестерол существует не изолированно, а только внутри определенных липопротеинов. Назначение статинов при общей (неидентифицированной) гиперхолестеролемии направлено на оказание помощи больным в угоду торговцев статинами.

По словам Mercola, «эти противные пилюли помогают добиться временного снижения холестеролемии, а через 5–10 и более лет, обнаружив тяжелые последствия такой терапии, чаще всего уже необратимые, надо пробовать лечить их по новому стандарту». Словом, всему виной холестериновая инфантильность или, другими словами, равнодушие и безразличие тех, кто лечит.

Очень хочется закончить этот длинный и тяжелый разговор словами Е. Евтушенко: «Дай бог слепцам глава вернуть…»

Если приведенные факты показались не вполне убедительными, то остается порекомендовать изучить следующие источники:

1. Biochemistry of Atherosclerosis Edited by Sukhinder Kaur Cheema, PhD Memorial University of Newfoundland, St. John’s NL, Canad a2006 Springer Science+Business Media, LLC. 579 p.
2. Joseph Mercola. «The Cholesterol Myth That Could Be Harming Your Health» (medline).