Преждевременные роды — это глобальная проблема, являющаяся причиной неонатальной смертности и заболеваемости, и связанная с существенными расходами на здравоохранение. Спонтанные преждевременные роды составляют 3/4 всех преждевременных родов, что обусловливает необходимость раннего распознания всех возможных рисков для принятия необходимых превентивных мер. В настоящее время в качестве предикторов преждевременных родов используются длина шейки матки и эмбриональный фибронектин в шеечно-вагинальной жидкости, однако их прогностическая ценность ограничена сроками беременности и неоптимальным прогнозом. Это делает актуальным поиск более достоверных и точных предикторов. А для стран со средним уровнем доходов и высокой заболеваемостью недоношенных детей необходима разработка безопасного и легкого в применении теста.

Несмотря на сделанный учеными акцент на потенциал воспалительных цитокинов как прогностических биомаркеров, некоторые исследователи задались вопросом о потенциале защитных пептидов, являющихся компонентами врожденной системы иммунной защиты, в качестве альтернативных биомаркеров. В репродуктивной системе женщины были обнаружены некоторые белки семейства аденозинмонофосфатов (AMР) (например, кислые белки, trappin2/elafin, трансферрин, α- и β-дефензины человека). Trappin2/elafin (известный также как ингибитор пептидазы-3, PI3) — это молочный белок, обладающий как антибактериальными, так и иммуномодулирующими свойствами, располагающийся на поверхности слизистой оболочки.

Белки trappin2/elafin обычно экспрессируются в низкой концентрации внутри слоев эпителиальных клеток; липополисахарид стимулирует синтез, а воспалительные цитокины подавляются эстрогенным гормоном. Ученые представили данные о повышенном содержании микро-РНК PI3 и связанного trappin2/elafin белка в амнионе женщин, рожающих преждевременно из-за инфекции плодных оболочек с возможным последующим поражением плода и матки (хориоамнионитом). Невысокая концентрация trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости наблюдается у женщин с низкой степенью риска, обратившихся в медицинское учреждение из-за бактериального вагинита. Действие противомикробного пептида — кателицидина — на репродуктивную систему человека изучено не до конца, но ученые обнаружили микро-РНК и протеин в эпителии влагалища небеременных женщин.

Знания о пользе AMР в шеечно-вагинальной жидкости для прогнозирования преждевременных родов ограничены. Наличие AMP в шеечно-вагинальной жидкости, а также их отношение к другим иммуномодуляторам, таким как воспалительные цитокины и витамин D, не до конца изучено. Соотношение между витамином D и AMP представляет особый интерес с учетом сообщений о роли дефицита витамина D при неблагоприятном исходе беременности.

Ученые предполагают, что концентрации trappin2/elafin и кателицидина в шеечно-вагинальной жидкости могут изменяться у женщин с риском преждевременных родов. В проведенном исследовании изучалось соотношение между концентрациями trappin2/elafin и кателицидином в шеечно-вагинальной жидкости, а также длина шейки матки у женщин в группе высокого риска преждевременных родов (на основе акушерского анамнеза). Также изучалась взаимосвязь между концентрациями витамина D в сыворотке крови, trappin2/ elafin и кателицидина.

В исследовании CLIC участвовали 38 женщин в группе контроля и 36 — в группе с подходящими для длительного анализа образцами trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости. Кателицидин измерялся в подгруппе (n=34 — контрольная группа; n=30 — группа исследования) с достаточным количеством образцов шеечно-вагинальной жидкости.

У женщин контрольной группы наблюдалось большее число преждевременных родов в период между 24-й и 34-й неделями в сравнении с пациентками, у которых было установлено укорочение шейки матки (<25 мм на <24 неделе беременности) и которые сообщили о предыдущем выкидыше во втором триместре. Между группами наблюдалась схожая частота развития бактериального вагиноза (16% в контрольной группе и 14% — в группе исследования). Поздний выкидыш на <37 неделе составил 16% в группе контроля (6 из 38 женщин с одним поздним выкидышем на <24 неделе) и 53% в группе исследования (группа с сокращением шейки матки, 19 из 36 женщин, 8 из которых были на <24 неделе беременности). У подгруппы, предоставившей образцы для измерения кателицидина, наблюдались схожие демографические показатели и показатели преждевременных родов.

Гестационный профиль trappin2/elafin

Концентрация trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости была выше в группе женщин с последующим развитием укорочения шейки матки в сравнении с контрольной группой (с высокими рисками и нормальной длиной шейки матки). У группы контроля при первичном обнаружении укорочения шейки матки наблюдалось повышение концентрации trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости в три раза.

Измерение концентрации trappin2/ elafin в шеечно-вагинальной жидкости у женщин с укорочением шейки матки во время рандомизации (в начале лечения) показало тенденцию ее незначительного снижения спустя 4 недели в группе применения серкляжа. Trappin2/elafin, измеренный до 24-й недели беременности также был высоким у женщин с преждевременными родами раньше 37 недель в сравнении с пациентками, родившими в срок (соотношение 1,79; ДИ 1,05 до 3,05; р=0,034).

Trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости как предиктор укорочения шейки матки на 24-й неделе беременности и преждевременных родов

Показатель ROC-кривой в отношении уровня trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости, измеренный между 14+0 и 14+6 неделями вынашивания, был равен 1,00 (n=11, p=0,008), что говорит о развитии укорочения шейки матки в будущем. Показатель ROC-кривой в области значений, соответствующих периодам 14+0–15+6, 16+0–17+6 и 18+0–19+6 недель, составил 0,85 (ДИ 0,67–1,00; n=26); 0,76 (ДИ 0,59–0,92; n=42) и 0,75 (ДИ 0,58–0,92; n=41) соответственно.
Концентрация >200 нг/мл свидетельствует о наибольшей специфичности для прогнозирования укорочения шейки матки на 24-й неделе беременности.

Гестационный профиль кателицидина

На ранних стадиях беременности (14–18 недель) концентрация кателицидина (без учета лечения или беременности) была схожа в группе женщин, у которых на 24-й неделе развилось укорочение шейки матки, и в группе пациенток с высокими рисками. В целом уровень кателицидина в шеечно-вагинальной жидкости увеличивался до 12,7% (ДИ 7,9–17,7; p=0,008) на каждой неделе и снижался на 5,6% (ДИ 1,5–9,6) у контрольной группы (средняя разница — 19,41% (ДИ 12,5–26,9; p<0,001) на всех сроках беременности).

Применение серкляжа или вагинального прогестерона не оказывало эффекта на лечение пациенток с укорочением шейки матки. Скорость роста концентрации кателицидина в шеечно-вагинальной жидкости у женщин, получавших прогестерон (11,2% (ДИ 2,9–20,1)), и у тех участниц исследования, которым выполнялся серкляж (13,5% (ДИ 7,7– 19,6)), была одинакова.

Взаимосвязь trappin2/elafin, кателицидина и цитокинов в шеечно-вагинальной жидкости

Взаимосвязи между trappin2/elafin и 11 измеренными цитокинами (интерлейкин-1В (ИЛ-1В), ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, колониестимулирующий фактор 3 (гранулоцит), колониестимулирующий фактор 2, гамма-интерферон, цитокины группы СС-хемокинов (β-хемокин) и фактор некроза опухоли) обнаружено не было.

Тем не менее ученые обнаружили взаимосвязь между кателицидином и цитокинами. К примеру, удвоение концентрации ИЛ1-B в шеечно-вагинальной жидкости было связано с увеличением кателицидина на 88% (р<0,001).

Витамин D (25-OH) в сыворотке крови у исследуемой и контрольной групп. Концентрация витамина D (25-OH) в сыворотке измерялась на начальном этапе исследования у 35 женщин с укороченной шейкой матки и у 32 пациенток с нормальным состоянием шейки матки. Концентрация витамина D (25-OH) не являлась предиктором укорочения шейки матки (показатель ROC-кривой 0,52; ДИ 0,38–0,67). Также отсутствовала связь между витамином D и trappin2/ elafin или кателицидином в шеечно-вагинальной жидкости.

Полученные данные демонстрируют связь между увеличением концентрации trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости с укорочением шейки матки у женщин с высоким риском наступления преждевременных родов и свидетельствуют о нарушенном врожденном иммунном статусе на ранних стадиях беременности. Существенные различия между исследуемой и контрольной группами также предполагают, что измерение trappin2/elafin может являться полезным биомаркером для выявления женщин с высоким риском укорочения шейки матки, для тех, кому дополнительное лечение и наблюдение может принести пользу. Уровень кателицидина не указывал на развитие укорочения шейки матки у женщин с высоким риском или без него. Тогда как взаимосвязь между измеренными кателицидином и цитокинами говорила о том, что кателицидин отражает воспалительные реакции, возникающие после укорочения шейки матки.

Клиническая значимость данного исследования основывается на идентификации trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости в качестве полезного инструмента для скрининга женщин на потенциальные риски укорочения шейки матки на сроке беременности менее 14 недель. Таким образом, женщины с растущей концентрацией trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости могут получать более интенсивное наблюдение в виде ежедневного трансвагинального УЗИ и теста эмбрионального фибронектина для установления возможного риска наступления преждевременных родов. Данная стратегия позволит оптимизировать применение клинических ресурсов и избежать ненужного наблюдения за пациентками, у которых отсутствует предрасположенность к развитию укорочения шейки матки.

Большинство мер для предупреждения преждевременных родов основываются на выявлении женщин с укороченной шейкой матки на поздних сроках беременности (19–22 недели), что ограничивает время для эффективного лечения. Тогда как раннее распознание укорочения шейки матки предоставит возможность своевременного назначения прогестерона или серкляжа. Более того, использование trappin2/elafin в качестве теста для раннего распознания рисков преждевременных родов поможет также выявить женщин, подходящих для включения в клинические исследования, изучающие профилактические вмешательства для предупреждения преждевременных родов.

Несмотря на полученные данные о потенциале trappin2/elafin в шеечно-вагинальной жидкости в качестве раннего теста для прогноза укорочения шейки матки и спонтанных преждевременных родов, проведенное исследование требует перспективной валидации в других когортах.

Abbott D.S., Chin-Smith E.C., Seed P.T., Chandiramani M., Shennan A.H., et al. (2014). Raised Trappin2/elafin Protein in Cervico-Vaginal Fluid Is a Potential Predictor of Cervical Shortening and Spontaneous Preterm Birth. PLoS ONE 9 (7): e100771. doi: 10.1371/journal.pone.0100771

Перевод с англ. Асель Нарманбетовой