Чтобы диагностировать заболевание в клинической неврологии, не всегда достаточно анализа, правильной интерпретации данных анамнеза и результатов осмотра пациента. Поэтому выявление объективных маркеров и критериев, позволяющих облегчить диагностику неврологических заболеваний, по-прежнему является важной задачей для специалистов.

Сывороточный серотонин как маркер повреждений ЦНС

Определение объективных критериев, свидетельствующих о повреждении вещества головного мозга при некоторых заболеваниях нервной системы, по-прежнему остается актуальной проблемой современной неврологии. Так, в настоящее время нет однозначных дифференциально-диагностических и нейровизуализационных клинических критериев, определяющих сотрясение головного мозга (СГМ) и ушиб головного мозга (УГМ) при остром периоде закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ). Также не представляется возможным в течение первых дней болезни установить прогноз и тяжесть заболевания при ряде поражений центральной нервной системы (ЦНС) (клещевой энцефалит (КЭ), инсульт и т. д.): их клинические симптомы не всегда позволяют оценить истинную тяжесть и степень поражения головного и спинного мозга. Следовательно, актуальной задачей сегодняшнего дня является выявление маркеров, отражающих патологические изменения в ЦНС, что позволит осуществлять раннюю диагностику и своевременно назначать адекватную терапию.

Часто при вовлечении нервной ткани в патологический процесс развивается нейромедиаторный дисбаланс со стороны серотонинергической системы головного мозга. Серотонин – один из главных медиаторов антистрессовых систем организма. A. Adell и соавт. высказали предположение, что его содержание в плазме периферической крови соответствует концентрации во внеклеточном, в том числе и синаптическом, пространстве головного мозга. Как показали результаты генетических исследований, один и тот же ген кодирует структуру как рецепторов серотонинергическх нейронов, так и рецепторов тромбоцитов. Их идентичность легла в основу теории о сходстве таких систем, как «пресинаптические окончания – экстрацеллюлярная жидкость» и «тромбоциты – плазма». Также эти данные являются свидетельством того, что гуморальное звено – это адекватная и доступная модель, позволяющая изучить серотониновую систему ЦНС. В.И. Скворцова и соавт. считают, что низкий уровень серотонина и продуктов его метаболизма в крови и спинномозговой жидкости пациентов может являться как результатом угнетения деятельности серотонинергической системы, так и отражением компенсаторного ингибирования выработки серотонина вследствие излишнего усиления серотонинергической передачи в мозге.

Измерение концентрации серотонина осуществляется с помощью био- и иммунохимических методов (высокоэффективная жидкостная и газовая хроматография с различными видами обнаружения, иммуноферментный и радиоиммунологический методы). Хроматографические методы являются высокочувствительными и точными, однако предъявляют высокие требования к квалификации персонала и весьма дорогостоящи. Иммуноферментный анализ (ИФА) по специфичности и чувствительности не уступает рутинным тестам и позволяет определять концентрацию серотонина посредством уже существующей инструментальной базы. У данного метода есть некоторые особенности, связанные с тем, что только для молекул ацилированных производных нейротрансмиттеров возможно получить специфические высокоаффинные антитела. В связи с этим перед исследованием образцы должныпройтидополнительнуюобработку, включающую экстракцию, ацилирование, гидролиз.

Было проведено исследование, целью которого являлось изучение концентрации серотонина в сыворотке крови у пациентов с травматическим (ЗЧМТ) или воспалительным (КЭ) повреждением мозга в остром периоде. В нем приняли участие 72 пациента с ЗЧМТ, из которых у 27 больных было СГМ, у 17 – УГМ легкой степени тяжести, у 28 – УГМ средней степени тяжести, и 44 пациента с КЭ, из них у 35 человек наблюдалась непаралитическая форма заболевания (16 больных с менингеальной формой, 19 – с лихорадочной), у 9 – очаговая (паралитическая). В контрольную группу вошли 15 здоровых человек, сопоставимых по возрасту и полу с участниками исследования.

В течение 24 часов после того, как пациенты поступали в нейрохирургический или инфекционный стационар, всем им было проведено общее клиническое, неврологическое, лабораторное и инструментальное обследование (компьютерная томография головного мозга, рентгенография черепа, офтальмоскопия, люмбальная пункция по показаниям и т. д.). КЭ диагностировался исходя из эпидемиологических (обнаружение присосавшегося клеща и пр.), клинических (интоксикационный, очаговый, менингеальный синдромы) и серологических данных (наличие в сыворотке крови специфических IgM к антигену вируса КЭ).

Концентрация гуморального серотонина в сыворотке периферической крови изучалась с помощью метода твердофазного ИФА с применением набора Serotonin ELISA. Утром натощак у пациентов забирали 5 мл венозной крови; затем сыворотка центрифугировалась в течение 10 мин; отделенная сыворотка хранилась в пробирке при −20°С до проведения анализа. Оценка интенсивности цветовой реакции проводилась при длине волны 45 нм. Концентрация серотонина (нг/мл) во взятых образцах рассчитывалась с помощью калибровочной кривой.

В течение первых суток после травмы больные предъявляли жалобы, характерные для ЗЧМТ в остром периоде. В большинстве случаев УГМ клиническое неврологическое обследование выявляло очаговые неврологические и менингеальные синдромы, соответствующие степени тяжести травмы. При УГМ средней степени тяжести с помощью компьютерной томографии были визуализированы контузионные очаги размерами от 5 до 30 мм, располагавшиеся основном в височной, лобной и лобно-теменной областях. Все случаи УГМ средней степени тяжести сопровождались субарахноидальным кровоизлиянием.

При КЭ латентный период заболевания составил в среднем 11,1±7,2 сут. Для всех случаев было характерно острое начало заболевания, отмечалось появление общеинфекционного, очагового, менингеального синдромов. При лихорадке температура достигала 38,6±0,8°С, сохранялась на протяжении 7,5±4,3 сут. Общемозговые симптомы сохранялись в течение 5–30 дней. Инфекционный процесс проявлялся в виде тяжелых и среднетяжелых форм КЭ.

Изучение концентрации серотонина в сыворотке крови у пациентов с ЗМЧТ показало, что уровень сывороточного серотонина у больных с СГМ не отличался значимо от показателя, наблюдавшегося в контрольной группе (148,90±59,57 и 187,2±28,9 нг/мл соответственно). У больных с УГМ легкой степени тяжести исследуемый показатель достоверно превышал таковой в группе с СГМ и контрольной группе и составил 288,63±57,88 нг/мл. У пациентов с УГМ средней степени тяжести концентрация сывороточного серотонина также была выше, чем у больных
с СГМ (331,81±77,14 нг/мл). Корреляционный анализ выявил зависимость концентрации сывороточного серотонина от вида ЗЧМТ. Расположение, размеры и количество очагов контузии не оказывали влияния на показатель исследуемого нейромедиатора.

Таким образом, концентрация серотонина сыворотки крови может использоваться в качестве диагностического маркера степени тяжести ЗЧМТ, применяться в течение первых суток болезни с целью дифференциальной диагностики УГМ и СГМ.

Уровень серотонина сыворотки крови у пациентов с КЭ в период разгара заболевания был достоверно ниже данного показателя в контрольной группе и составил в среднем 97,2±57,1 нг/мл. При сравнении значений сывороточного серотонина у пациентов с различными формами КЭ в разгар болезни были выявлены достоверные различия между лихорадочной и очаговой (133,4±44,1 и 45,7±23,6 нг/мл соответственно), а также менингеальной и очаговой (102,2±60,2 и 45,7±23,6 нг/мл) формами. Кроме того, наблюдалось значимое различие исследуемого показателя при непаралитической и паралитической формах КЭ (115,6±54,4 и 45,7±23,6 нг/мл), что позволяет использовать его в качестве прогностического критерия для ранней оценки течения болезни.

Результаты исследования показывают, что при неврологических заболеваниях в патологический процесс вовлекается гуморальное звено серотониновой системы. Но ее изменение при инфекционном и травматическом процессе разнонаправленно. В случае травматического поражения в первый день обнаруживается повышение уровня серотонина в сыворотке крови, что может быть свидетельством активизации системы и участия серотонина в процессах, связанных с асептическим воспалением и восстановлением. В случае КЭ, наоборот, концентрация медиатора в гуморальном сывороточном звене снижается. Возможно, это происходит потому, что церебральная серотонинергическая система активно участвует в патогенетическом процессе уже в ходе инкубационного периода, а к моменту, когда появляются первые клинические симптомы, наступает ее истощение.

Как показало исследование, на основании количественного содержания сывороточного серотонина в начальном периоде заболевания можно определить прогноз болезни и оценить степень поражения головного мозга как при инфекционном, так и при травматическом процессе. Практическое применение результатов наблюдений позволит врачам в самом начале болезни оценить поражение ЦНС, назначить соответствующее лечение и тем самым снизить число осложнений.

Нейропсихологические параметры когнитивных нарушений у неврологических больных

Патоморфологические маркеры болезни Альцгеймера (БА) и инфаркты головного мозга – наиболее распространенные нейропатологические феномены стареющего мозга. Эти процессы являются причинами большинства деменций и клинических когнитивных нарушений. Однако выявление клинических маркеров этих изменений, а также их дифференциальная диагностика представляют собой лишь отчасти решенную проблему гериатрии и геронтологии.

В связи с частой коморбидностью нейродегенеративного и цереброваскулярного процессов становится особенно важной клиническая диагностика смешанных когнитивных нарушений. Несмотря на широкое распространение параклинических методов, основным методом диагностики по-прежнему остается нейропсихологическое обследование. И актуальной задачей медицины является его дальнейшее совершенствование, направленное на оптимизацию выявления различных нарушений когнитивных функций.

Так, в Центре когнитивных нарушений г. Перми было проведено исследование, целью которого было получение сравнительной характеристики клинических симптомов и нейропсихологического профиля нарушений когнитивных функций у больных с БА, сосудистыми, смешанными сосудисто-дегенеративными когнитивными нарушениями на разных этапах познавательного дефицита. В исследовании приняли участие 106 пациентов (52 мужчины и 54 женщины), возраст которых составлял от 40 до 85 лет. Нейропсихологическое обследование больных проводилось с использованием таких методов, как батарея лобных тестов (FAB), тест «5 слов» (ТПС), тест рисования часов (ТРЧ), краткая шкала оценки психического статуса (MMSE). Проводилась оценка состояния 4 когнитивных областей: регуляторно-динамических и зрительно-пространственных функций, речи и памяти. Нейропсихологические характеристики сопоставлялись у пациентов с одинаковыми стадиями познавательного дефицита.

Чаще всего больные жаловались на головную боль, головокружение, снижение памяти. Среди неврологических проявлений превалировали одно- или двусторонняя пирамидная недостаточность, а также постуральные нарушения. Кроме того, наблюдались расстройства восприятия (чаще зрительные), снижение настроения, эмоциональная лабильность. Большинство больных имели проблемы с профессиональной и социальной адаптацией, около 50% – с выполнением повседневных действий.

Для оценки выраженности нарушений когнитивных функций использовались тесты MMSE и FAB. У 43 (41%) пациентов была выявлена деменция легкой степени, из них 12 с БА, 11 – с сосудистыми когнитивными нарушениями, 20 – со смешанными сосудисто-дегенеративными. У 49 (46%) больных наблюдалась деменция средней степени (16 из них с БА, 9 – с сосудистыми нарушениями, 24 – со смешанными когнитивными нарушениями), у 14 (13%) пациентов была деменция тяжелой степени (у 8 из них была БА, у 6 – смешанные когнитивные нарушения).

Как показало нейропсихологическое тестирование, при выполнении MMSE, ТРЧ и ТПС на легкой стадии деменции у пациентов с БА результаты были достоверно хуже, чем у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями. Однако общий балл FAB у больных с БА был достоверно выше такового у больных, страдающих когнитивными нарушениями. При деменции умеренной степени тяжести между аналогичными группами пациентов не было отмечено различий в общем балле ТРЧ, FAB и MMSE. Основным нейропсихологическим феноменом, имеющим значение для дифференциальной диагностики при деменции как легкой, так умеренной стадии, было нарушение отсроченного воспроизведения с низкой эффективностью сематического кодирования. Этот факт согласуется с данными многих других исследователей, а также находит отражение среди диагностических критериев БА. Из числа регуляторных процессов дифференциальное значение имеет только инициация деятельности, являющаяся основой фонетической вербальной беглости, что подтверждают также данные N.L. Graham с соавт. (2004). Однако значимость этого теста для диагностики снижается при умеренной стадии деменции. Также для этой стадии неспецифично нарушение зрительно-пространственных функций. При сравнении между БА, смешанными и сосудистыми когнитивными нарушениями была отмечена сложная динамика нейропсихологических особенностей, зависящая от стадии познавательного дефицита. При легкой деменции разница между смешанными когнитивными нарушениями и БА была выявлена только в области регуляторных функций, тогда как при умеренной деменции были отмечены также различия в областях зрительно-пространственных функций и эпизодической памяти. Нейропсихологическим признаком, позволяющим дифференцировать сосудистые нарушения когнитивных функций от смешанных как при легкой, так и при умеренной деменции, является относительная недостаточность семантической памяти.

Применявшаяся в исследовании методика сравнения нейропсихологических параметров у больных с сосудистыми, смешанными когнитивными нарушениями и БА на аналогичных стадиях познавательного дефицита показала, что отличия в когнитивных профилях данных групп пациентов обусловлены стадией процесса. В целом дифференциальная диагностика исследуемых типов нарушений когнитивных функций наиболее полно может выполняться только при умеренной деменции с помощью оценки зрительно-пространственных функций, семантической и эпизодической памяти.

Качество жизни и когнитивный статус пациентов в течение восстановительного периода после инсульта

Показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний в России является одним из самых высоких в мире и постоянно растет. Так, в структуре общей смертности пациентов, перенесших ишемическую болезнь сердца (25,7%), церебральные инсульты находятся на втором месте (21,4%). На сегодняшний день, согласно данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом в Российской Федерации, постинсультная инвалидизация составляет 92%.

Эмоциональные и когнитивные нарушения – одно из наиболее распространенных проявлений сосудистых заболеваний головного мозга, в структуре которых преобладают нарушения регуляторных управляющих функций. Патогенетическая основа формирования психоэмоциональных расстройств после инсульта не однозначна. В патогенезе эмоциональных и когнитивных нарушений играют роль как церебральные инфаркты корковой локализации, так и поражение глубинных структур мозга, возникновение феномена разобщение в сочетании с вторичной дисфункцией лобных отделов мозга. Помимо биологических причин депрессии при лобной дисфункции существенное влияние оказывают психогенные факторы. Качество жизни, выступающее как интегральный показатель физического, социального, эмоционального и психического функционирования пациента, базирующийся на его субъективной оценке – важный инструмент антропоцентрического подхода в клинической практике. В последнее время данный показатель все чаще служит предметом исследований.

Так, в Пермской государственной медицинской академии им. Е. А. Вагнера было проведено исследование, целью которого являлось изучение качества жизни и концентрации фактора роста нервов (ФРН) в периферической крови больных, а также оценка их психологического состояния и физических возможностей в течение восстановительного периода после первого ишемического инсульта (ИИ). В исследование вошли 70 пациентов (39 мужчин, 31 женщина) в возрасте от 40 до 74 лет, перенесших первый ИИ. У 41 пациента была правополушарная локализация инсульта, у 29 – левополушарная. Группу контроля составили 18 здоровых человек.

В ходе исследования оценивался клинико-неврологический статус больных. Для определения степени тяжести болезни использовались шкала NIH-HINDS, позволяющая оценить выраженность неврологического дефицита и динамику заболеваемости, и шкала Barthell (оценка повседневного обслуживания). Для оценки нейропсихологических параметров применялись FAB, шкала Бека, MMSE, тест Спилбергера–Ханина, оценка общей, физической, психической астении (MFI-20), оценка физического и психического состояния (тест VAS-A). Для количественной оценки качества жизни использовался опросник Medical Outcomes Study Short Form–36 (MOS SF-36). Концентрация ФРН определялась посредством высокоточного твердофазного анализа.

Средние баллы оценки неврологического дефицита в группе пациентов составили 91,86±1,31 и 6,64±0,26 по шкалам Barthell и NIH-HINDS соответственно. Нейропсихологическое обследование показало значимые различия у здоровых людей и у больных, перенесших первый инсульт, по данным лобной дисфункции (12,86±0,39), MMSE (25,87±0,35), шкале депрессии Бека (14,86±0,90). Средние показатели личностной (40,59±0,64) и реактивной тревоги (35,17±0,62) по шкале Спибергера значимо не отличались от таковых в группе контроля. Качество жизни участников, входивших в группу наблюдения, практически по всем параметрам было ниже, чем в группе контроля, за исключением таких параметров, как интенсивность боли и психическое здоровье – в отношении этих показателей существенных различий в группах не наблюдалось. Было выявлено, что в течение восстановительного периода у больных, перенесших полушарный ИИ, значительно снижалась концентрация ФРН по сравнению с группой контроля (140,77±43,5 и 1176,5±228,25 нг/мл соответственно). С помощью корреляционного анализа была обнаружена достоверная прямая связь между значениями MMSE и концентрацией ФРН.

Согласно результатам проведенного исследования, в течение восстановительного периода у пациентов, перенесших первый ИИ, отмечается статистически значимое уменьшение количественного содержания ФРН периферической крови, а также снижение показателей, отражающих состояние когнитивных функций пациента, его физическое и эмоциональное состояние. Концентрация одного из нейротрофинов – ФРН – в течение восстановительного периода ишемии мозга снижена и характеризуется выраженностью нарушений когнитивных функций. Возможно, причина этого заключается в том, что ФРН оказывает влияние на выделение медиаторов (глутамата, ацетилхолина и пр.) в синаптосомах гиппокампа и нервно-мышечных синапсах. Существенную роль в развитии ишемического повреждения мозговых тканей играет недостаточность трофического обеспечений, т. к. его уровень оказывает влияние на механизмы восстановительных и некротических процессов. Результаты проведенной работы позволяют предположить, что активный метаболизм ФРН в течение острого периода ИИ критически истощает его запас в гуморальном звене периферической крови. Наличие у больных психической и физической астении является причиной ухудшения следующих показателей качества жизни: общее состояние здоровья, жизненная активность, физическое и социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное как физическим, так и эмоциональным состоянием.

При восстановительной терапии важно принимать во внимание наличие у больных эмоциональных и когнитивных нарушений и своевременно их корректировать, поскольку они существенно снижают реабилитационный потенциал.

Вклад полиморфизма генов фолатного цикла и гипергомоцистеинемии?в развитие ишемического инсульта у детей

Проблема острых нарушений мозгового кровообращения у детей неизменно остается актуальной в связи с высоким уровнем инвалидизации и смертности, а также со склонностью к рецидивирующему течению этих патологий. Существует предположение, что из всех причин ИИ наибольшее значение имеют генетически детерминированные тромбофилии на ранних этапах жизни: они повышают риск развития инсульта в 3–7 раз, а также становятся основой рецидивирующего течения заболевания. Однако врожденные нарушения свертываемости у детей с ИИ представлены в разных регионах мира не одинаково и их роль недостаточно изучена.

Интерес исследователей вызывают аллельные варианты генов: их нельзя однозначно назвать тромбофильными, но они оказывают протромботическое действие, влияют непосредственно на состояние сосудистой стенки, систему гемокоагуляции. К подобным однонуклеотидным заменам относятся изменения в структуре генов фолатного цикла. Фенотипическим маркером, свидетельствующим о носительстве полиморфных генов, является гипергомоцистеинемия (ГГЦ). Проблему тромбофильного статуса изучают представители различных направлений медицины, но, несмотря на это, данные относительно распространенности полиморфизмов, связанных с нарушениями обмена гомоцистеина, и вариантов генных сочетаний с другими тромбофильными аллелями у детей малочисленны.

Было проведено исследование аллельных вариантов генов фолатного цикла (MTHFR: 677С>Т, MTHFR: 1298А>С, МТRR: 66А>G, MTR: 2756 А>G) у 59 и уровня гомоцистеина у 47 детей, перенесших ИИ в возрасте до 18 лет. Группу сравнения составили образцы крови, взятой у 83 здоровых человек 18–45 лет, не имеющих тромботических нарушений в анамнезе. Вариант MTHFR: 677 CT и ТТ был обнаружен у 47,5% пациентов, зарегистрированы достоверные отличия в отношении носительства генотипов MTHFR: 677 ТТ и 1298 СС. В 10,2% случаев было выявлено сочетание с другими протромботическими полиморфизмами, в этом случае вероятность инсульта значительно возрастала. ГГЦ выявлена в 83,7% случаев, ее уровень существенно выше у мальчиков, увеличивается с возрастом и не зависит от числа однонуклеотидных замен.

Следует отметить, что присутствие однонуклеотидных замен в генах, оказывающих влияние на состояние сосудистой стенки и систему коагуляции, за редким исключением, не является фактором, обязательно приводящим к тромботическим нарушениям. Генотипирование не включено в стандарты диагностики цереброваскулярной патологии. ГГЦ имеет полимодальное действие: усиливает эндотелиоз и каскад свертывания, замедляет антикоагулянтные механизмы, поддерживает ход воспалительных и гипоксических процессов. Со своей стороны, каскадный механизм образования микротромбов на генетически детерминированном фоне оказывает критическое влияние на перфузионную ситуацию в месте тромбоза: запускает апоптотические и некротические механизмы, приводящие к гибели нервных клеток.

ИИ у детей – характерный представитель многофакторной патологии, к которому необходим комплексный и индивидуальный подход на каждом из этапов диагностики. Определение генов-кандидатов, создающих предрасположенность к ИИ, является одной из важнейших задач для исследователей данной проблемы. Трактовка механизмов фенотипической реализации мутаций собой сопряжена с трудностями и зачастую не имеет прямых клинических, биохимических и гемостазиологических маркеров. Однако их выявление имеет огромное практическое значение для неврологов, существенно влияет на процесс дифференциальной диагностики, а также на методы профилактики и лечения.

Список литературы находится в редакции 
Подготовила Ольга Тачановская