И. В. Дамулин, кафедра нервных болезней I Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова

Проблема когнитивных нарушений является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Среди причин, приводящих к расстройствам высших мозговых функций, наиболее часто встречается болезнь Альцгеймера (БА). Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы.

Несмотря на то, что при БА имеются повреждения нескольких нейромедиаторных систем, особую роль в патогенезе этого заболевания имеет центральный ацетилхолинергический дефект в корковом веществе полушарий головного мозга и в гиппокампе. Именно с нарастанием этого дефекта связано прогрессирующее развитие столь характерных для клинической картины БА нарушений памяти и других когнитивных функций. Помимо этого при БА в корковых отделах уменьшается и количество холинергических рецепторов. В настоящее время селективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы рассматриваются в качестве одного из ведущих методов терапии БА. Основанием для применения этой группы препаратов при БА является тот факт, что после высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксонов значительная его часть утилизируется именно этим ферментом, приводя таким образом к весьма кратковременному действию ацетилхолина на постсинаптические рецепторы. Однако при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы даже небольшое количество ацетилхолина может действовать на рецепторы постсинаптической мембраны и на близрасположенные клеточные элементы.

Донепезил был вторым после такрина центральным ингибитором ацетилхолинэстеразы, введенным в клиническую практику. Этот препарат является селективным обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и характеризуется наличием минимальных холинергических побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечной системы, при этом не обладает гепатотоксичным действием, столь характерным для такрина.

Донепезил селективно ингибирует ацетилхолинэстеразу, а не бутирилхолинэстеразу (что объясняет его лучшую переносимость, чем других ингибиторов ацетилхолинэстеразы), и обладает более значительной селективностью действия в отношении ацетилхолинэстеразы, чем такрин и физостигмин. При использовании донепезила уровень экстрацеллюлярного ацетилхолина в гиппокампе и коре головного мозга повышается более значительно, чем при использовании такрина. Помимо этого, в коре увеличивается уровень экстрацеллюлярного норадреналина и допамина, уровень серотонина не меняется. Следует заметить, что, по некоторым экспериментальным данным, дополнительным механизмом действия донепезила может быть его способность повышать плотность Н-холинорецепторов в коре головного мозга.

Действие на пресинаптические Н-холинергические рецепторы приводит к активации других нейротрансмиттерных систем, дефицит которых имеется при этом заболевании, а также уменьшает токсическое действие бета-амилоида на нейроны.

Лечение начинают с приема 5 мг один раз в день и продолжают в течение не менее 4 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 месяц, в случае хорошей переносимости, дозу донепезила можно повысить до 10 мг один раз в день, что является максимальной рекомендуемой суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать неопределенно долго до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Он наступает при ингибировании ацетилхолинэстеразы (обычно ее измеряют в эритроцитах – в качестве суррогатного маркера) на 60% и более, и достигает плато – при ингибировании на 80–90%. Снижение активности ацетилхолинэстеразы при использовании донепезила в дозе 5 мг/сут составляет 63,7%,
в дозе 10 мг/сут – 77,3%.

При БА статистически значимое улучшение в состоянии, которое оценивалось по шкале ADAS-cog, было отмечено после 12 недель терапии у больных, получавших донепезил в суточной дозе 5 мг. Следует заметить, что шкала ADAS-cog наиболее часто используется при БА и рассматривается как стандарт при проведении клинических исследований эффективности терапии при этом заболевании. Улучшение в состоянии больных коррелирует с концентрацией донепезила в сыворотке крови и степенью ингибирования ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.

Сравнительная оценка донепезила с еще одним ингибитором ацетилхолинэстеразы – галантамином, проведенная в 14 европейских центрах, показала более значительную клиническую эффективность донепезила, при том что он в 2 раза реже вызывал побочные реакции. Сравнение донепезила с ривастигмином показало, что при практически одинаковой клинической эффективности (достоверных отличий между группами больных, получавших эти препараты, по шкале ADAS-cog и MMSE выявлено не было) на фоне терапии донепезилом побочные реакции возникают в 2 раза реже. При этом максимально переносимую дозу препарата, которая, собственно, и определяет лучший эффект, удалось достигнуть у 87,5% больных, получавших донепезил, и лишь у 47,3% – получавших ривастигмин.

Следует заметить, что донепезил эффективен не только при легкой и умеренной БА, но и на тяжелой стадии этого заболевания. При этом отмечается не только уменьшение исходно весьма тяжелого когнитивного дефекта, но и улучшение общей оценки состояния больных.

Донепезил не следует рассматривать как препарат, обладающий только симптоматическим эффектом. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о нейропротективных свойствах этого препарата. Было показано, что донепезил способен уменьшать повреждение корковых нейронов, обусловленное глутаматергической эксайтотоксичностью, а также предотвращать гибель нейронов, связанную с механизмом апоптоза. Кроме того, в эксперименте была показана способность донепезила защищать корковые нейроны от токсического действия бета-амилоида.

В последнее время все большее внимание исследователей привлекают когнитивные нарушения, не достигающие степени деменции – т. н. умеренные когнитивные расстройства. Подчеркивается значительная распространенность этих нарушений в популяции. Важность выделения умеренных когнитивных нарушений крайне важна с практической точки зрения, поскольку на этой стадии могут быть наиболее эффективными терапевтические мероприятия.

Донепезил используется при умеренных когнитивных нарушениях амнестического типа, которые рассматриваются как начальная стадия БА.

Также было показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны и при сосудистой деменции, хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а со смешанной деменцией. Следует заметить, что имеются данные, весьма немногочисленные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т. е. без сосуществующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но также экспериментальные и патоморфологические данные.

Также было показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны и при сосудистой деменции, хотя возможно, что в части случаев в эти исследования были включены пациенты не с «чистой» сосудистой деменцией, а со смешанной деменцией. Следует заметить, что имеются данные, весьма немногочисленные, свидетельствующие о том, что для «чистой» сосудистой деменции (т. е. без сосуществующих альцгеймеровских изменений) ацетилхолинергический дефект не характерен. Однако в пользу концепции ацетилхолинергического дефекта при сосудистой деменции свидетельствуют не только клинические, но также экспериментальные и патоморфологические данные. У специально выведенной линии крыс с наследственной предрасположенностью к артериальной гипертензии и инсультам (экспериментальная модель сосудистой деменции) имеется значительное уменьшение ацетилхолина и холина в коре головного мозга, гиппокампе и цереброспинальной жидкости. По данным аутопсии, у пациентов с сосудистой деменцией выявляется ацетилхолинергический дефицит в коре, гиппокампе и стриатуме, а также снижение концентрации ацетилхолина при посмертном исследовании цереброспинальной жидкости. Кроме того, субкортикальные сосудистые очаги могут приводить к центральному ацетилхолинергическому дефекту даже в случае отсутствия сопутствующих альцгеймеровских изменений. Центральные холинергические структуры, сохранность которых крайне важна в осуществлении когнитивных функций, весьма подвержены поражению в условиях ишемии, при этом атрофия гиппокампа может выявляться у пациентов с сосудистой деменции даже при отсутствии сопутствующей БА.

Следует заметить, что еще одним показанием для назначения донепезила является сосудистая деменция. Имеющиеся данные свидетельствуют об улучшении в состоянии больных по сравнению с плацебо, при этом дозировки и 5 мг/ сут, и 10 мг/сут. хорошо переносятся больными. Это улучшение отмечено как по когнитивным тестам (MMSE, ADAS-cog), так и по общему впечатлению о динамике состояния больного (CIBIC-plus). Важно подчеркнуть, что у вошедших в это исследование больных имелись весьма убедительные признаки сосудистого, а не первично-дегенеративного (альцгеймеровского) поражения головного мозга (наличие выраженного системного атеросклероза, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, указание в анамнезе на ОНМК, высокий балл по модифицированной шкале Хачинского, внезапное начало заболевания и его ступенеобразное прогрессирование).

Таким образом, существующие в настоящее время данные свидетельствуют о важности коррекции центрального ацетилхолинергического дефекта у пациентов с деменцией, как при БА, так и вследствие других причин, включая сосудисто-мозговую недостаточность и деменцию с тельцами Леви. Одним из таких препаратов является донепезил (Алзепил, производство компании «Эгис», Венгрия). В настоящее время показана способность этого препарата не только действовать симптоматически, улучшая когнитивные и поведенческие функции у пациентов с БА, но и влиять на механизмы развития этого заболевания. Препарат характеризуется хорошей переносимостью.

Список литературы находится в редакции
Статья печатается в сокращении
«Современная терапия в психиатрии и неврологии», № 1, 2012