SHIFT – первое клиническое исследование, изучавшее влияние изолированного снижения ЧСС ивабрадином на клинические исходы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В этом исследовании 6505 пациентов с синусовым ритмом (ЧСС ≥70 уд./мин) рандомизировали в группы лечения ивабрадином (2,5–7,5 мг 2 раза в сутки) или плацебо в дополнение к стандартной терапии ХСН. Применение селективного If-ингибитора ивабрадина приводило к снижению ЧСС от исходного значения 80 уд./мин в среднем на 15 уд./ мин. Это сопровождалось уменьшением частоты неблагоприятных исходов: статистически высокодостоверное (р=0,0001) снижение на 18% риска достижения комбинированной первичной конечной точки (ПКТ), включавшей СС смерть и госпитализации вследствие усугубления сердечной недостаточности (СН); уменьшение риска госпитализаций по поводу СН на 26% (р<0,0001), уменьшение случаев смерти от СН на 26%, р<0,014). Таким образом, результаты исследования SHIFT (Swedberg K. et al. Lancet. 2010; 376:875–885) подтверждают значимость снижения ЧСС путем приема ивабрадина с целью улучшения клинических исходов при ХСН и подтверждают важную роль ЧСС в патофизиологии СН.

В реальной клинической практике у значительной части пациентов с ХСН имеются различные сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет (СД), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), нарушается функция почек. Кроме того, особыми категориями пациентов с ХСН являются пациенты с низким артериальным давлением (АД) и тяжелой систолической дисфункцией.

Оценке эффективности и безопасности ивабрадина в этих субпопуляциях больных были посвящены новые анализы исследования SHIFT.

Пациенты с ХСН и СД

Из 6505 участников исследования SHIFT диабетом страдали 1979 больных. По сравнению с пациентами без СД больные диабетом в целом были старше, имели более высокий индекс массы тела, более серьезную степень нарушения функции почек, более тяжелый NYHA класс СН.

Также пациенты с СД в анамнезе чаще имели артериальную гипертензию (АГ) и ишемическую болезнь сердца. По исходной ЧСС эти подгруппы не различались, однако систолическое АД (САД) было в среднем на 3,5 мм рт. ст. выше у больных СД. Пациенты с СД несколько реже получали ингибиторы АПФ (77 vs 79%; р=0,017), но не отличались по частоте назначения β-блокаторов (90 vs 89%). СС смертность и госпитализации по поводу СН, наблюдались значительно чаще у больных СД (относительный риск (ОР) 1,23; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,17–1,48; р<0,001).

На фоне лечения ивабрадином риск неблагоприятных исходов по ПКТ уменьшался одинаково у пациентов с СД (на 19%) и без СД (на 17%; р for interaction 0,86), как и частота госпитализаций по поводу СН (на 27 и 24% соответственно; р for interaction 0,78). Побочные эффекты, ставшие причиной отмены терапии, у больных СД наблюдались несколько чаще, чем у пациентов без СД (14,9 vs 13% соответственно; р=0,042), однако в целом безопасность ивабрадина была сопоставима с таковой плацебо.

При сочетании СД и ХСН прогноз хуже, чем при наличии только ХСН. Эффективность и безопасность ивабрадина одинакова у больных СД и у пациентов без СД [1].

Пациенты с ХСН и ХОЗЛ

730 пациентов исследования SHIFT имели сопутствующую ХОЗЛ. В целом они были старше и имели более высокую степень риска. β-блокаторы получали 69% больных ХОЗЛ и 92% – без ХОЗЛ. У больных с сопутствующей ХОЗЛ была выше частота достижения ПКТ и, в частности, госпитализаций по поводу СН (ОР 1,22, р=0,006 и ОР 1,34, р<0,001 соответственно). На фоне лечения ивабрадином риск неблагоприятных исходов по ПКТ и госпитализаций по поводу СН снижался одинаково у пациентов с ХОЗЛ (на 14 и 17%) и без ХОЗЛ (на 18 и 27%, р for interaction 0,82 и 0,53 соответственно). Сопоставимый эффект также был отмечен и в отношении CC смерти. Побочные эффекты чаще наблюдались у больных ХОЗЛ, однако их частота была одинаковой в подгруппах терапии.

Сочетание ХОЗЛ и ХСН ухудшает прогноз, при этом наличие ХОЗЛ является барьером к оптимизации терапии β-блокаторами. Ивабрадин одинаково эффективен и безопасен у больных ХСН с/без ХОЗЛ; ивабрадин может безопасно комбинироваться с β-блокаторами при сопутствующей ХОЗЛ [2].

Пациенты с ХСН и низким АД

Участников SHIFT разделили на терцили в зависимости от исходного уровня САД: низкое (<115 мм рт. ст., n=2010), средний уровень (115–130 мм рт. ст., n=1968) и высокое САД (>130 мм рт. ст., n=2427).

По сравнению с больными с САД ≥115 мм рт. ст. пациенты с низким САД ≤115 мм рт. ст. в целом были моложе, реже имели ИБС, их ЧСС была более высокой; пациенты с низким САД были более высокого СС риска. По частоте назначения β-блокаторов терцили не различались, однако средние дозы препаратов у пациентов с низким САД были значительно ниже (≥50% целевой дозы β-блокатора получали 45% по сравнению с 63% пациентов с САД ≥130 мм рт. ст.; р<0,001). Ингибиторы АПФ пациентам с низким САД назначались реже (76 vs 81%; р<0,001). В группе плацебо частота ПКТ и двух ее компонентов в подгруппе больных с низким САД была выше, чем в подгруппе пациентов с высоким САД (ПКТ: ОР 1,54, р<0,001; СС смерть: ОР 1,90, р<0,001; госпитализации по поводу СН: ОР 1,60, р<0,001). Лечение ивабрадином приводило к одинаковому снижению риска неблагоприятных исходов (ПКТ, СС смерть, госпитализации по причине СН) как у пациентов с низким САД – в нижнем терциле (на 16, 11 и 22%), так и у пациентов с САД 115–130 мм рт. ст. – в среднем терциле (на 14, 4 и 26%) и у пациентов с САД>130 мм рт. ст. – в верхнем терциле (на 23, 9 и 29%) (р for interaction 0,68, 0,91 и 0,79 соответственно при сравнении терцилей) (рис. 1). По общей частоте побочных эффектов эти подгруппы пациентов не различались.

Клинический профиль и прогноз пациентов с ХСН зависят от исходного АД. Преимущества и переносимость ивабрадина одинаковы у больных ХСН вне зависимости от исходного АД [3].

Пациенты с ХСН и почечной дисфункцией

При анализе базы данных SHIFT нарушение функции почек, определенное как повышение креатинина ≥0,3 мг/дл и ≥25% от исходного, обнаружено у 1029 (17%) пациентов и было непосредственно связано с исходной ЧСС (с увеличением ЧСС на каждые 5 уд./мин риск нарушения функции почек повышался на 5%; р=0,003). Нарушение функции почек ассоциировалось с повышенной частотой неблагоприятных исходов: ПКТ (ОР 1,38; р<0,001) и общей смертности (ОР 1,42; p<0,001). Лечение ивабрадином приводило к снижению частоты ПКТ как у больных с нарушением функции почек (ОР 0,82; р=0,023), так и у пациентов с исходно нормальной функцией почек (ОР 0,81; р<0,001) при сопоставимой переносимости. Различия в динамике функции почек на протяжении исследования в группах ивабрадина и плацебо отсутствовали (рис. 2).

У пациентов с систолической ХСН величина ЧСС прямо и независимо ассоциируется с риском нарушения функции почек. При этом снижение ЧСС под влиянием ивабрадина имеет нейтральный эффект на функцию почек при 2-летнем наблюдении. Благоприятные кардиоваскулярные эффекты и безопасность ивабрадина одинаковые у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек [4].

Пациенты с тяжелой ХСН

В популяции SHIFT было 712 пациентов с тяжелой ХСН (фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤20% и/или IV класс ХСН по NYHA ); остальные 5973 пациента имели менее тяжелую ХСН (ФВ ЛЖ >20 и/ или II–III класс NYHA). В группе плацебо частота достижения ПКТ у пациентов с тяжелой ХСН была выше (42%), чем у больных с менее тяжелой ХСН (27%; р<0,001). Лечение пациентов с тяжелой ХСН ивабрадином ассоциировалось со снижением относительного риска ПКТ (на 16%), общей смертности (на 22%), кардиоваскулярной смерти (на 22%), смерти от СН (на 37%) и госпитализаций по поводу СН (на 17%) (все p for interaction: нд), что было схоже с аналогичными показателями в группе пациентов с менее тяжелой ХСН. У 38% (n=129) пациентов с тяжелой ХСН, получавших ивабрадин, отмечено улучшение класса NYHA, по сравнению с 29% (n=104) больных, которые принимали плацебо (p=0,009). У 272 пациентов с тяжелой ХСН и исходной ЧСС ≥75 уд./мин ивабрадин снижал частоту ПКТ на 25% (р=0,045), частоту госпитализаций по поводу СН на 30% (р=0,042) и риск СС смерти на 32% (р=0,034). Профиль безопасности ивабрадина у пациентов с тяжелой ХСН был таким же, как и у больных с менее тяжелой ХСН.
Снижение ЧСС с помощью ивабрадина может безопасно использоваться при тяжелой ХСН и улучшать клинические исходы независимо от тяжести заболевания [5].

Литература
1. Komajda M. et al. SHIFT Investigators. Clinical profiles and outcomes of patients with chronic heart failure and diabetes: efficacy and safety of ivabradine. A SHIFT study analysis. ESC Congress on Heart Failure 2014. Abstract P. 227. 
2. Tavazzi L. et al. SHIFT Investigators. Clinical profiles and outcomes in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: an efficacy and safety analysis of SHIFT study. Int J Cardiol. 2013. Dec 10; 170 (2): 182–188. 
3. Komajda M. et al. SHIFT Investigators. Efficacy and safety of ivabradine in patients with chronic systolic heart failure and low blood pressure in the SHIFT trial. Eur Heart J. 2013; 34: 610. 
4. Voors A.A. et al. SHIFT Investigators. The effect of heart rate reduction with ivabradine on renal function in patients with chronic heart failure: an analysis from SHIFT. Eur J Heart Fail. 2014 Feb 7 [Epub ahead of print]. 
5. Borer J.S. et al. SHIFT Investigators. Efficacy and safety of ivabradine in patients with severe chronic systolic heart failure (from the SHIFT study). Am J Cardiol. 2014; 113 (3): 497–503.

Подготовил Алексей Терещенко 
«Здоровье Украины», тематический номер «Кардиология», март 2014

В Казахстане ивабрадин зарегистрирован под торговым названием Кораксан