Артериальная гипертензия (АГ) – патологическое состояние, широко распространенное у пожилых пациентов (по разным данным распространенность повышенного артериального давления (АД) у лиц 65 лет и старше колеблется в диапазоне 53–72%) и неразрывно связанное с развитием целого ряда осложнений в данной популяции. Головной мозг является важнейшим органом-мишенью для повышенного АД, в связи с чем АГ у пожилых часто ассоциируется с развитием цереброваскулярных заболеваний и дегенеративных процессов в головном мозге, ведущих к нарушению когнитивных функций и развитию деменции. Поэтому важнейшей целью лечения АГ у пожилых пациентов является защита от мозговых катастроф путем правильного выбора антигипертензивных препаратов (АГП). Идеальный для пожилых пациентов АГП, к тому же, должен воздействовать с учетом возрастных особенностей АГ (преобладание изолированной систолической АГ (ИСАГ) с повышенным уровнем систолического АД (САД) и нормальным или сниженным уровнем диастолического АД (ДАД)), обладать высоким уровнем безопасности (в связи с высокой частотой хронических заболеваний и метаболических нарушений у пожилых) и обеспечивать не только рост продолжительности жизни и снижение риска осложнений, но и улучшение качества жизни пациента. Эти многочисленные требования значительно ограничивают выбор АГП для применения у пожилых и объясняют, почему нередко самой подходящей группой препаратов для этой категории пациентов становятся блокаторы кальциевых каналов (БКК).

БКК относятся к наиболее часто используемой группе сердечно-сосудистых (СС) лекарственных средств. Механизм действия БКК достаточно хорошо изучен и связан с угнетением транспорта ионов кальция из внеклеточного пространства в мышечные клетки сосудов и сердца через медленные кальциевые каналы L-типа, что ведет к расширению коронарных и периферических артерий и артериол, уменьшению повышенного периферического сопротивления и, соответственно, снижению уровня АД. Современные БКК хорошо зарекомендовали себя в долгосрочном лечении АГ как препараты, эффективно контролирующие уровень АД и улучшающие краткосрочный и отдаленный прогноз, не оказывая при этом неблагоприятных метаболических эффектов (не повышают атерогенный потенциал, не влияют на плазменный уровень электролитов, липидов, глюкозы и мочевой кислоты). Очень важна способность БКК «приспосабливаться» к возрастным изменениями паттернов АГ (более выраженный рост САД с развитием ИСАГ или преимущественно систолической АГ), что делает препараты этой группы средствами первого выбора в терапии пожилых людей, страдающих ИСАГ. При лечении пожилых пациентов предпочтение отдается дигидропиридиновым БКК последнего поколения из-за отсутствия влияний на функцию синусового узла и внутрисердечную проводимость (в отличие от недигидропиридиновых БКК), а также в связи с большей продолжительностью действия, более высокой тканевой специфичностью и меньшим количеством побочных эффектов (в отличие от первого поколения БКК). Нитрендипин относится к длительно действующим (период полувыведения 12 ч) дигидропиридиновым БКК, является одним из эффективных и безопасных представителей своего класса АГП и, кроме того, препаратом, чья способность к защите головного мозга (нейропротекции) поддерживается наиболее убедительной базой доказательных данных.

Нитрендипин в профилактике инсульта у пациентов с АГ

Инсульт – одна из ведущих причин инвалидности и смертности, особенно среди лиц в возрасте старше 65 лет. Инсульт становится причиной 10–12% всех случаев смерти, порядка 90% которых происходят у людей в возрасте старше 65 лет.

Доминирующая роль АГ как фактора риска инсульта известна хорошо и довольно давно: доказано, что АГ трехкратно увеличивает вероятность развития инсульта по сравнению с лицами с нормальным АД. Несмотря на то, что риск инсульта повышается пропорционально общему увеличению уровня АД, доказано, что уровень САД сильнее связан с развитием инсульта, чем уровень ДАД. Поэтому ИСАГ является одним из самых значимых факторов риска развития цереброваскулярных осложнений. Учитывая широкую распространенность ИСАГ у пожилых людей (60–70% в возрасте старше 60 лет), лечение этой формы АГ с целью предотвращения цереброваскулярных осложнений представляет особый интерес.

Осознание роли АГ как фактора риска инсульта привело к пониманию возможности профилактики инсульта путем проведения адекватной антигипертензивной терапии (АГТ). Целесообразность подобной стратегии подтвердили многочисленные тематические рандомизированные клинические исследования (РКИ), в том числе самые поздние из них, сосредоточенные на лечении ИСАГ у пациентов в возрасте старше 60 лет и показавшие значительное снижение риска инсульта на фоне АГТ. Исследования Shangai Trial of Nifedipine in the Elderly, Syst-Eur, Syst-China и NICS-EH Study Group показали, что препараты из группы БКК, в частности нитрендипин, особенно эффективны в профилактике СС и цереброваскулярных осложнений у пожилых пациентов. Самые убедительные доказательства пользы нитрендипина в предупреждении инсульта у пожилых пациентов с ИСАГ были получены в исследовании Syst-Eur, оценивавшем влияние активной АГТ, основанной на приеме БКК нитрендипина, на развитие СС осложнений АГ. Риск инсульта представлял для исследователей особый интерес, в связи с чем комбинация смертельного и несмертельного инсульта была принята первичной конечной точкой исследования. В это исследование включались пожилые пациенты (60 лет и старше) с САД (в положении сидя) 160–219 мм рт. ст. и ДАД менее 95 мм рт. ст. (n=4695), которые были случайным образом распределены на прием плацебо (2297 человек) или нитрендипина в дозе 10–40 мг в день (2398 человек) с возможным добавлением эналаприла 5–20 мг/ сут и/или гидрохлоротиазида (ГХТЗ) 12,5–25,0 мг/сут. Целью лечения было снижение уровня САД на 20 мм рт. ст. или более до достижения уровня менее 150 мм рт. ст. В среднем через 2 года наблюдения уровни САД и ДАД в положении сидя снизились на 13 и 2 мм рт. ст. в группе плацебо ина23и7ммрт.ст.вгруппеактивной терапии. Межгрупповые различия в уровнях АД составили для САД 10,1 мм рт. ст. (95% доверительный интервал 8,8–11,4), для ДАД – 4,5 мм рт. ст. (95% ДИ 3,9–5,1) (рис. 1).

За период наблюдения целевого уровня АД достигли 21,4% пациентов в группе плацебо и 43,5% – в группе активной терапии (p<0,001).

Активное лечение сократило общую частоту инсультов с 13,7 до 7,9 случаев на 1000 пациенто-лет (снижение на 42%, р=0,003) (рис. 2); частоту несмертельного инсульта на 44% (р=0,007), частоту всех цереброваскулярных осложнений на 34% (р=0,006). Кроме того, в группе активного лечения частота всех смертельных и несмертельных сердечных событий, включая внезапную смерть, снизилась на 26% (р=0,03), частота всех смертельных и несмертельных СС событий – на 31% (р<0,001). На фоне АГТ была отмечена тенденция к снижению уровня СС смертности (–27%, р=0,07), тогда как влияние на смертность от всех причин (–14%, р=0,22) не приблизилось к уровню статистической значимости. Таким образом, в исследовании Syst-Eur было показано, что у пожилых пациентов с ИСАГ терапия с применением БКК нитрендипина в качестве препарата первого выбора не только позволяет достичь контроля уровня АД, но и снижает частоту СС осложнений, и прежде всего – риск смертельных и несмертельных инсультов.

В категориях абсолютного риска это означает, что подобное лечение, длящееся в течение 5 лет, позволяет предотвратить 29 инсультов или 53 серьезных СС исходов у каждой 1000 пациентов.

Важно, что польза активного лечения была зарегистрирована уже вскоре после рандомизации, когда большинство пациентов в группе активной АГТ получали монотерапию нитрендипином.

Похожее исследование было проведено в когорте пациентов из Китая (Syst-China). Дизайн Syst-China был аналогичен исследованию Syst-Eur, но режим активной терапии отличался тем, что вместо эналаприла (в качестве дополнения к нитрендипину) использовался каптоприл 12,5–50,0 мг/ сут. В группу активной АГТ вошли 1253 пациента, в группу плацебо – 1141 человек. При включении в исследование средний уровень АД в положении сидя составил 170,5/86,0 мм рт. ст., средний возраст пациентов – 66,5 лет, уровень общего холестерина – 5,1 ммоль/л. После 2 лет последующего наблюдения уровни САД и ДАД в положении сидя снизились на 10,9 и 1,9 мм рт. ст. в группе плацебо и на 20,0 и 5,0 мм рт. ст. в группе активного лечения. Межгрупповые различия составили 9,1 мм рт. ст. для САД (95% ДИ 7,6–10,7 мм рт. ст.) и 3,2 мм рт. ст. для ДАД (95% ДИ 2,4–4,0). Активное лечение снизило общую частоту инсультов на 38% (с 20,8 до 13,0 событий на 1000 пациенто-лет, р=0,01), риск смерти от всех причин – на 39% (с 28,4 до 17,4 событий на 1000 пациенто-лет, р=0,003), риск СС смерти – на 39% (с 15,2 до 9,4 событий на 1000 пациенто-лет, р=0,03), смертность от инсульта – на 58% (с 6,9 до 2,9 событий на 1000 пациенто-лет, р=0,02) и частоту всех смертельных и несмертельных СС событий на 37% (от 33,3 до 21,4 событий на 1000 пациенто-лет, р=0,004) (рис. 3).

Таким образом, АГТ на основе нитрендипина эффективно контролировала АД и предотвращала развитие инсультов и других СС осложнений у пожилых китайцев с ИСАГ. Следуя обнаруженным тенденциям, лечение 1000 пациентов в течение 5 лет с применением АГТ на основе нитрендипина могло предотвратить 55 смертей, 39 инсультов или 59 серьезных СС событий.

Дальнейший анализ результатов исследования Syst-Eur позволил определить особенности влияния режима АГТ на основе нитрендипина на долгосрочные исходы в зависимости от наличия или отсутствия у пациента сахарного диабета (СД). Эта информация представляла особую важность, поскольку на тот момент была потребность в выявлении БКК, применение которых нежелательно у пациентов с сочетанием АГ и СД.

Во время рандомизации 492 участника Syst-Eur (10,5%) имели СД. Уровень АД снижался в равной степени у пациентов с разным статусом по СД. После среднего периода наблюдения продолжительностью 2 года уровни САД и ДАД у пациентов с СД снизились на 13,5±16,5 и 2,9±7,8 мм рт. ст. соответственно в группе плацебо и на 22,1±14,5 и 6,8±8,2 мм рт. ст. соответственно в группе активного лечения. Среди пациентов без СД снижение САД и ДАД составило 13,0±16,9 и 2,2±7,8 мм рт. ст. соответственно в группе плацебо и 23,3±16,2 и 6,7±8,3 мм рт. ст. соответственно в группе активного лечения. После корректировки с учетом возможных вмешивающихся факторов активное лечение среди пациентов с СД снизило общую смертность на 55%, смертность от СС причин – на 76%, риск всех СС событий – на 69%, риск всех сердечных событий – на 63%, риск смертельных и несмертельных инсультов – на 73%. Среди пациентов без СД активная АГТ снизила риск всех СС событий на 26%, риск смертельных и несмертельных инсультов на 38%. Снижение показателей общей смертности, смертности от СС причин и частоты всех СС событий на фоне АГТ было значительно более выраженным у пациентов с СД, чем у пациентов без СД (р=0,04, р=0,02 и р=0,01 соответственно).

Таким образом, АГТ на основе БКК нитрендипина оказалась особенно полезной для пожилых пациентов с СД и ИСАГ и не обнаружила каких-либо негативных влияний, связанных с приемом БКК у пациентов с СД (рис. 4). Было подсчитано, что АГТ на основе нитрендипина в течение 5 лет помогает предотвратить 178 серьезных СС событий на каждую 1000 пациентов с СД и 39 таких же событий на каждую 1000 пациентов без СД.

Результаты, полученные в исследовании Syst-Eur согласуются с выводами из мета-анализов и систематических обзоров, согласно которым БКК могут обеспечить лучшую защиту от мозговых катастроф, чем АГТ, основанная на приеме диуретиков и β-адреноблокаторов.

Роль нитрендипина в предотвращении деменции

Деменция представляет собой синдром, характеризующийся нарушением памяти и других когнитивных функций: самым распространенным вариантом деменции является болезнь Альцгеймера, менее распространена сосудистая деменция. Согласно данным проекта Global Burden of Disease, деменция занимает первое место как причина инвалидизации людей в возрасте старше 60 лет (11,2%), за ней идут инсульт (9,5%) и мышечно-скелетные нарушения (8,9%). Деменция лишает человека самостоятельности, повышает стоимость лечения, ухудшает качество жизни и ассоциируется с серьезным повышением заболеваемости и смертности, причем не только среди пациентов, но и среди лиц, осуществляющих уход за дементными больными. В связи с увеличением продолжительности жизни современного человека, всемирная распространенность деменции, как ожидается, вырастет с 33 млн в 2007 г. до 81,1 млн в 2014 г. (4,6 млн новых случаев заболевания в год). При этом препаратов и методов, обеспечивающих лечение деменции с хорошим результатом, в арсенале современных врачей как не было, так и нет. Поэтому основной акцент в борьбе с деменцией делается на ее профилактике, которая за последние десятилетия стала одним из приоритетов научных исследований.

АГ является одним из факторов, повышающих риск развития когнитивного дефицита и разных вариантов деменции (возможные механизмы представлены на рисунке 5).

Но, несмотря на то что высокое АД в среднем возрасте является сильным и независимым предиктором последующих когнитивных нарушений, роль АГТ в профилактике деменции до сих пор окончательно не ясна.

Данные из завершившихся исследований довольно противоречивы и позволяют предположить, что защита от деменции при АГ может быть связана не с реализацией стратегии контроля над АД в целом, а с приемом отдельных классов АГП/ представителей классов АГП, обладающих нейропротекторным эффектом. И в самом деле, из четырех плацебо-контролируемых РКИ по оценке влияния различных АГП на заболеваемость деменцией (Syst-Eur, SCOPE, SHEP и PROGRESS) только в двух (Syst-Eur – активная АГТ на основе нитрендипина, и PROGRESS – активная терапия на основе периндоприла и индапамида) АГТ была связана с уменьшением риска деменции и когнитивных нарушений по сравнению с плацебо. Наиболее перспективные данные в отношении связи приема АГП с профилактикой деменции были получены для БКК, и в частности для нитрендипина. Основным источником доказательств этой связи стало уже упоминавшееся исследование Syst-Eur. По завершении двойного слепого плацебо-контролируемого периода Syst-Eur пациентам предложили продолжить участие в открытой фазе исследования для последующей оценки долгосрочного эффекта активной АГТ (нитрендипин ± эналаприл и/ или ГХТЗ) на развитие деменции и когнитивных расстройств. Пациенты, которые в основной фазе исследования получали активное лечение, просто продолжили терапию, а участники из группы плацебо присоединялись к ним (также начинали прием указанных препаратов) после окончания двойной слепой фазы Syst-Eur. Средний период наблюдения в Syst-Eur за счет открытой фазы исследования увеличился до 3,9 года (диапазон 2,8–5,6 лет). На последнем визите средний уровень АД у пациентов, исходно входивших в группу плацебо, составил 156,1±12,0 и 82,5±6,0 мм рт. ст. для САД и ДАД соответственно. В группе, исходно получавшей активное лечение, показатели составили 149,1±9,7 и 79,4±6,1 мм рт. ст. соответственно. Чистая межгрупповая разница в уровнях АД на протяжении периода наблюдения составила 7,0 мм рт. ст. для САД (95% ДИ 6,2–7,8 мм рт. ст.) и 3,2 мм рт. ст. для ДАД (95% ДИ 2,8–3,6 мм рт. ст.). Через 8 лет различия продолжали оставаться статистически значимыми (4,2 мм рт. ст. для САД и 2,9 мм рт. ст. для ДАД, p<0,01). Количество случаев деменции за все время наблюдения достигло 64, из которых 41 случай был представлен болезнью Альцгеймера.

По сравнению с группой контроля (пациенты, начавшие АГТ в открытой фазе исследования) долгосрочный прием АГП снизил риск развития деменции на 55% – с 7,4 до 3,3 случаев на 1000 пациенто-лет (43 vs 21, р<0,001).

После коррекции с учетом пола, возраста, уровней образования и АД при включении в исследование отношение рисков развития деменции для нитрендипина составило 0,38 (95% ДИ 0,23–0,64, р<0,001). По подсчетам, 5-летняя АГТ на основе нитрендипина, проведенная у 1000 пациентов, может предотвратить развитие 20 случаев деменции (95% ДИ 7–33). Таким образом, продленное наблюдение за участниками исследования Syst-Eur показало, что АГТ, начатая с применения длительно действующего дигидропиридинового БКК нитрендипина, обеспечивает защиту от деменции у пожилых пациентов с ИСАГ. Причем БКК нитрендипин тормозил развитие не только сосудистых, но и дегенеративных поражений головного мозга (болезни Альцгеймера).

После публикации результатов исследования Syst-Eur возник вопрос – чем обусловлена защита головного мозга под действием нитрендипина: влиянием препарата на уровень АД или непосредственной блокадой кальциевых каналов в мембранах клеток головного мозга? Вторая гипотеза была основана на представлении о том, что с возрастом мозг постепенно теряет способность контролировать внутриклеточные уровни кальция, что приводит к повреждению и гибели клеток с сопутствующим развитием когнитивных нарушений, присущих в том числе болезни Альцгеймера. Способность некоторых БКК (в частности нитрендипина) свободно проникать через гематоэнцефалический барьер и регулировать вход кальция в нейроны головного мозга могла бы объяснить снижение риска развития деменции на фоне приема этих АГП. Для проверки этой гипотезы группа ученых Trompet et al. провела обсервационное исследование на основе популяции пациентов из исследования Leiden 85-plus. Из 599 участников этого исследования были отобраны 204 человека в возрасте 85 лет, исходно получавших по крайней мере один АГП (БКК, β-адреноблокатор, диуретик или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента). Все пациенты проспективно наблюдались до достижения 90-летнего возраста.

Во время каждого визита периода наблюдения когнитивная функция оценивалась при помощи Краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE). На исходном уровне значительные отличия в отношении клинических и демографических характеристик между пациентами, принимавшими каждый из четырех видов АГП, отсутствовали. В дальнейших наблюдениях было отмечено отсутствие значимых различий в уровне смертности между группами, выделенными в соответствии с принимаемыми АГП. Однако только длительный прием БКК в этом исследовании был связан со значительным снижением годовой скорости потери когнитивных функций (различие в 0,4 балла по шкале MMSE в год по сравнению с другими классами АГП, р=0,001). Для других используемых классов АГП подобной закономерности обнаружено не было (все значения р>0,3). Эти данные подтверждают гипотезу о том, что БКК препятствуют развитию когнитивных нарушений преимущественно благодаря блокаде кальциевых каналов в нейронах головного мозга, а не только снижению уровня АД.

Заключение

Таким образом, АГ тесно связана с повышенным риском инсульта, когнитивной дисфункции и развития деменции, особенно у пожилых пациентов с ИСАГ. АГТ модифицирует эти риски, причем наибольший нейропротекторный эффект показывают БКК, в частности дигидропиридиновый БКК нитрендипин. Этот препарат доказанно снижает риск смертельных и несмертельных инсультов и уменьшает скорость прогрессирования когнитивных нарушений, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью и благоприятным метаболическим профилем относит нитрендипин к АГП первой линии для пожилых пациентов.

Список литературы находится в редакции 
Подготовил Виктор Мицьо 
«Medicine review», июль 2014

В Казахстане нитрендипин зарегистрирован и применяется под торговым названием НИТРЕСАН («PRO.MED.CS Praha a.s.»)