А. М. Шилов, д. м. н., С. А. Князева, к. м. н.,
С. А. Мацевич, ММА им. И. М. Сеченова, г. Москва

Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма: ишемической болезни сердца (ИБС) (острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ)), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей – значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей систем и нарушение реологических параметров крови.

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. ИМ – ишемический некроз сердечной мышцы – в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы.

Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют четыре группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед Аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, препараты ингибиторов рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, – ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота (АСК). Третья группа – тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин). Четвертая группа – блокаторы ГП-рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон).

АСК используется в медицинской практике более ста лет. Начиная с 1980-х годов АСК активно применяется в клинической практике при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снижать риск развития острого ИМ и смерти от острой коронарной недостаточности на 41–70%. В 2002 г. Antithrombotic Trialists Collaboration опубликовала данные крупнейшего мета-анализа результатов 287 рандомизированных клинических исследований, охвативших 135 тыс. пациентов. Полученные данные свидетельствуют о преимуществах АСК у пациентов с высоким риском развития осложнений. В мета-анализе убедительно показано, что применение высоких доз АСК (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности по сравнению со средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно час-то сопровождается побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Подобные результаты легли в основу постулата: оптимальная доза АСК для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут.

Американская диабетологическая ассоциация рекомендует применять АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных диабетом старше 30 лет, сочетающимся с компонентами метаболического синдрома: избыточной массой тела (>120% от идеальной массы тела, индекс массы тела (ИМТ) >28 для женщин и >27,3 для мужчин), атерогенной дислипидемией (триглицериды >250 мг%, холестерин липопротеидов низкой плотности >130 мг% и холестерин липопротеидов высокой плотности <40 мг%), высокое артериальное давление, отягощенный анамнез по ИБС, курение. Кроме того, в мета-анализе установлена целесообразность назначения АСК больным с фибрилляцией предсердия (в качестве альтернативы варфарину), заболеваниями периферических артерий (стеноз сонных артерий) и терминальной хронической почечной недостаточностью (требующей проведения гемодиализа).

АСК ингибирует ЦОГ тромбоцитов и эндотелия сосудов, подавляет образование тромбоксана А2 (мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции) – продукта метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах – синтез простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК действует на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах (от 300 до 500 мг) одновременно блокирует синтез простациклина, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклина и его дезагрегационного эффекта. Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина (FII → FIIa) и функционального состояния фибриногена FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхление» волокон фибрина.

Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивноязвенные изменения слизистой ЖКТ на фоне приема АКС в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, – общеизвестный факт. Долгое время единственным и практически 100%-м решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечнорастворимых форм АСК: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин-С, Аспирин Упса и др. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении Аспирина, покрытого кишечнорастворимой оболочкой (они рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм).

Вопросы профилактики повреждения слизистой ЖКТ при назначении АСК до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм АСК не решает этой проблемы. Все вышеперечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить ЖКТ от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

Влияние глицина на гастродуоденальную переносимость ацетилсалициловой кислоты

Контролируемое эндоскопически двойное слепое исследование с участием здоровых добровольцев (Ejпflub von Glycin auf die gastroduodenale Vertraglichkeit von Acetylsalicylsaure Eine endoskopisch kontrollierte Doppelblindstudie an gesunden Probanden. Р. Muller, H.-G. Dammann, Н. Bergdoit und В. Simon)

Ацетилсалициловая кислота (АСК, CAS 50-78-2) все больше используется для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В результате проведенных исследований мы смогли продемонстрировать, что:

  • суточная доза 30–500 мг в зависимости от дозы может привести к повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • одновременный прием 150 мг ранитидина 2 раза в день значительно повышает переносимость АСК при приеме 300 мг 1 раз в день;
  • буферная емкость 300 мг Mg-Al-гидроксида является недостаточной для предотвращения негативного воздействия 325 мг АСК в день на слизистую оболочку;
  • 300 мг ранитидина значительно улучшают переносимость 300 мг АСК.

В ходе экспериментов было доказано, что добавление глицина значительно улучшает переносимость АСК.

Соответственно, целью этого исследования было проверить, насколько отличаются последствия приема АСК в сочетании с глицином (500 мг АСК + 250 мг глицина) по сравнению с препаратами АСК без одновременного приема глицина.

В качестве способа изучения повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с переносимостью АСК, использовали гастродуоденоскопию.

В исследовании приняли участие 20 здоровых добровольцев в возрасте 20–35 лет. К участию в исследовании не были допущены добровольцы с заболеваниями ЖКТ в анамнезе или соответствующими симптомами, а также лица, принимавшие в течение последних 4 недель перед началом исследования противоязвенные препараты. Во время проведения исследования прием алкоголя и противоязвенных препаратов был запрещен.

Участников рандомизированно разделили на две группы, участники первой группы (n=10) принимали в день 500 мг АСК и 250 мг глицина, а участники второй группы (n=10) принимали в день 1 таблетку 500 мг АСК без добавления глицина (из розничной сети). Формат и состав обоих исследуемых препаратов были идентичны. Участники исследования должны были принимать по одной таблетке на протяжении 28 дней в 8 часов утра натощак, запивая 100 мл питьевой воды. Перед приемом препарата (день 0), через 7, 14 и 28 дней через 2 часа после приема исследуемого препарата проводилась эзофагогастродуоденоскопия (Olympus GIF P2). Воздействие на состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки оценивалось по следующей шкале:

  • нормальное состояние слизистой оболочки – 0 баллов;
  • эритема слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки – 1 балл;
  • ≤5 петехий – 3 балла;
  • >5 петехий – 6 баллов;
  • ≤2 эрозии – 4 балла;
  • >2 эрозии – 8 баллов;
  • язва – 10 баллов;
  • кровь в просвете – 2 балла.

Для определения индивидуального уровня негативного воздействия была получена сумма баллов, т. е. была получена сумма соответствующих баллов по всем клиническим проявлениям.

20 добровольцев, принимавших участие в исследовании, были разделены на 2 группы по 10 участников. Ни один доброволец не был исключен из исследования из-за нежелательных эффектов, нарушения условий исследования и др.

Участники обеих групп имели сходные демографические показатели, такие как возраст, вес, рост, кровяное давление, частота пульса и т. д.

У пациентов обеих групп были аналогичные результаты начальных эндоскопических исследований:

  • сочетание АСК и глицина – 0,8+0,1;
  • АСК без глицина – 0,9+0,1 (+ СДО);
  • среднее арифметическое значение составляло 1,0.

После 7-дневного лечения уровень негативного воздействия у добровольцев, принимавших АСК с глицином, вырос до 10,6+2,3, а в группе участников, принимавших АСК без глицина, до 11,3+1,8. Соответствующие значения среднего арифметического составляли 13,0. Разница на 7-й день приема исследуемых препаратов была незначительной, однако различия между состоянием слизистой оболочки на 7-й день по сравнению с днем 0 были существенными (р<0,05).

На 14-й день лечения показатель негативного воздействия составлял в группе АСК + глицин 11,9+1,9, а группе АСК – 11,4+1,4. Соответствующие значения среднего арифметического составляли 13,0 и 9,0. В этот день также не наблюдалось значительных различий между негативным воздействием препаратов на состояние добровольцев обеих групп (р<0,05).

Результаты анализов, проведенных на 28-й день, были таковыми: АСК + глицин – 11,9+1,9; АСК без глицина – 12,2+1,7.

Соответствующие значения среднего арифметического составляли 13,0 и 13,0. На 28-й день также не наблюдалось значительных различий между негативным воздействием препаратов на состояние добровольцев обеих групп (р<0,05).

После ежедневного приема таблеток в клинике врач задавал вопросы о диспепсических нарушениях. Оказалось, что у добровольцев группы АСК + глицин не наблюдалось диспепсических симптомов; в то время как 9 из 10 участников группы АСК без глицина жаловались на боли в эпигастрии, ощущение тяжести, изжогу, отрыжку, тошноту, причем у некоторых пациентов наблюдалось одновременно несколько симптомов. Отклонения от нормы в результатах химических (трансаминаза, креатинин, сахар в крови, электролиты) и гематологических (картина крови и тромбоциты) исследований не наблюдалось.

Результаты этого двойного слепого исследования показывают, что применение 500 мг АСК в сочетании с 250 мг глицина в течение 4 недель по сравнению с 500 мг АСК без одновременного приема глицина приводит к сравнимым различиям в состоянии слизистых оболочек органов верхней части ЖКТ. Изменения в состоянии слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки были заметны на 7-й, 14-й и 28-й день после начала лечения, т. е. состояние не улучшается при длительном применении препаратов с АСК.

Возможная адаптация слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к воздействию АСК, как было подтверждено результатами эндоскопии в исследовании Грехем и др. относительно суточной дозы 2,6 г АСК после 1-й недели применения, при применении 500 мг АСК в течение 4 недель, не произошла. Возможно, режим дозирования и длительность применения препарата АСК влияют на процесс адаптации слизистой оболочки к АСК.

Интересно, что ни один из участников группы АСК + глицин не заявил о возникновении жалоб. А большинство пациентов группы АСК без глицина испытывали такие диспепсические расстройства, как изжога, кислая отрыжка, и др. Причинами лучшей субъективной переносимости могли быть изменения физико-химических показателей АСК в присутствии аминокислот, таких как глицин, например, из-за более высокой растворимости и скорости растворения АСК. Это объясняет и защитное действие аминокислот при применении высокой дозы АСК в ходе исследований на животных.

Субъективно лучшая переносимость препарата в группе АСК + глицин могла также привести к более высокому комплайенсу добровольцев, что является чрезвычайно важным при длительном применении АСК с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, в ходе американского исследования профилактической эффективности АСК, в котором принимали участие 33 тыс. пациентов в течение 12 недель, треть участников была исключена из исследования по причине возникновения жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, хотя они принимали 325 мг АСК через день.

Однако хорошая субъективная переносимость АСК при приеме в сочетании с глицином не является поводом оставлять это без внимания лечащего врача, поскольку морфологические изменения в слизистой оболочке были ярко выражены у участников обеих групп. Пациентам в группе риска (пациенты с язвой в анамнезе, пациенты преклонного возраста) наряду с комбинацией АСК + глицин должна быть назначена поддерживающая противоязвенная терапия.

Физико-химическое исследование АСК с глицином

(Physico-chemical studies of asa wітн glycine by Н.D.C. Rapson, D.O. Singleton, A.S.E. Stuart and Mary P. Taylor. From Beechom Research Laboratories Limited, Brockham Park, Betchwoth, Surrey)

Были просчитаны относительная растворяемость и скорость растворимости АСК в воде и в растворе глицина. Была использована техника, включавшая в себя математическое изучение переднего профиля хроматограмм с целью исследования степени поглощения глицина АСК из водного раствора. АСК легче и быстрее растворима в растворе глицина, чем в воде; было обнаружено, что глицин в больших количествах может адсорбироваться на кристаллах АСК. Результаты подвергаются обсуждению в попытке с физико-химической точки зрения объяснить различия во вкусе и прилипании к слизистой рта, которые заметны, когда в таблетки АСК добавлен (или не добавлен) глицин. Внимательно изучены те аспекты результатов, которые влияют на транспортировку АСК. АСК в форме таблеток с добавлением глицина в настоящее время является распространенной формой лечения АСК при ревматизмах в случае, если простая АСК не переносится. Статья в «Бритиш Медикал Джорнал» сосредотачивается на этом варианте лечения АСК, поясняя, что физическое соединение компонентов действует таким образом, что они быстро растворяются во рту даже без запивания водой. В желудочно-кишечном тракте не выявляются следы их присутствия или какого-либо раздражения, и в ходе изучения пятидесяти последовательных случаев у больных не было выявлено никаких расстройств пищеварения. В ходе изучения препарата АСК и глицина Вайнинг и Керсли обнаружили, что, когда данный препарат давали пациентам с ревматизмом, имевшим непереносимость АСК, его ежедневные дозы переносились без побочных эффектов со стороны органов ЖКТ.

Ярко выраженным является тот факт, что, когда таблетка АСК растворима во рту, лекарство можно распробовать на вкус и его частички пристают к слизистой. Однако если взять таблетку АСК с добавлением глицина, растворимую во рту в течение нескольких секунд, то никакого вкуса не ощущается, и частички не пристают к слизистой. Эти наблюдения предполагают более точных объяснений со стороны физических свойств, в силу чего, перед нами предстают три аспекта:

  1. Взаимосвязь вкусовых механизмов и химической структуры может отчасти объясняться наличием физиологических отличий свойств АСК при сравнении этих же свойств АСК с глицином.
  2. Степень и скорость растворения АСК в растворе глицина может отличаться от растворения в водном растворе.
  3. Образование адсорбируемых глициновых пленок на кристаллах АСК может изменять реакции между АСК и слизистой.

Исследования анальгетического действия АСК и ее влияния на агрегацию тромбоцитов

(Untersuchungen zur thrombozytenaggrega tionshemmenden und analgetischen Wirkung der Acetylsalicylsaure. Von О. Schnell, Е. Lang und Н. Bertholdt. Aus der Angiologischen Abteilung des Carl-Korth-Institutes fur Herz-Kreislauf-Erkrankungen)

При назначении препаратов, содержащих АСК, с целью замедления агрегации тромбоцитов, как в период обострения, так и при долгосрочном применении, предпочтение следует отдать препарату с лучшей переносимостью и более выраженным анальгетическим эффектом.

АСК входит в состав разных галеновых препаратов; соответственно разными будут и фармакокинетические свойства. На мировом рынке существует более 60 разных препаратов, содержащих АСК. Невысокое качество, как правило, обусловлено недостаточно высокой степенью очистки химических веществ и некачественной крупнозернистой АСК, которая плохо всасывается и вызывает раздражения слизистой оболочки желудка. В основном предлагается чистая АСК в таблетированной форме, буферная АСК, кишечнорастворимые таблетки или в микрокапсулированном виде.

По результатам исследования Пюттера и Бауера, разные таблетированные формы АКС имеют разную скорость всасывания. Различия обусловлены в большинстве случаев разным гранулометрическим составом применяемого препарата АСК. Соответственно, следует ожидать и различий в биодоступности разных АСК-содержащих препаратов. Пюттер и Каллер указывают на значительно более медленное всасывание АСК в микрокапсулированной форме.

Целью этого исследования является сравнительный анализ смеси АСК и глицин – препарат А (в Казахстане Годасал, PRO.MED.CS Praha a.s.) и АСК в микрокапсулированной форме – препарат Б – относительно:

  • влияния на агрегацию тромбоцитов;
  • временного промежутка удержания общего содержания салицилатов в плазме крови как маркера продолжительности ожидаемого анальгетического действия.

В перекрестном исследовании принимали участие 20 пациентов стационара с преимущественно сосудистыми заболеваниями. Количество пациентов мужского и женского пола было одинаковым. Возраст пациентов составлял от 40 до 65 лет.
Перед началом исследования у пациентов должна была наблюдаться повышенная агрегация тромбоцитов.

Половина пациентов принимали сначала АСК + глицин, а после 8-дневного перерыва – АСК. Другая половина пациентов – наоборот, сначала АСК, а после перерыва – АСК + глицин. Назначение последовательности препаратов происходило рандомизированно.

Из 20 пациентов, принимавших участие в исследовании, 4 пациента не были допущены к оценке агрегации тромбоцитов, поскольку при перекрестном исследовании у них не полностью повысилась агрегация тромбоцитов, поэтому однозначные результаты сравнения получить было невозможно.

Исследуемый препарат Б содержал 500 мг АСК в микрокапсулированной форме в одной таблетке.

Пациенты принимали исследуемый препарат в 7 часов утра натощак по 2 таблетки, что соответствовало 1000 мг АСК. Таблетки принимались не разжевывая, запивались 50 мл воды. Прием таблеток осуществлялся под контролем. После последнего забора крови на анализ для определения салицилатов в 9 часов утра пациенты завтракали.

Через 30 мин. после приема АСК + глицин у 93,75% пациентов наблюдалась нормализация значительно повышенной агрегации тромбоцитов, после приема АСК – только у 81,25%.

Через 60 мин. после приема АСК + глицин у 100% пациентов наблюдалась нормализация агрегации тромбоцитов, после приема АСК – у 93,75%. Через 120 мин. после приема обоих исследуемых препаратов у всех пациентов наблюдалась нормализация показателей повышенной агрегации тромбоцитов.

Значительные различия по времени нормализации повышенной агрегации тромбоцитов при использовании обоих исследуемых препаратов незаметны. Они не были бы клинически значимыми для такого маленького промежутка времени. Интересно, что даже незначительного содержания АСК в плазме крови достаточно для нормализации повышенной агрегации тромбоцитов. В отдельных случаях, которые не подлежали статистической оценке, уже между 5-й и 15-й мин. после перорального приема 1000 мг АСК наблюдалась полная или частичная нормализация повышенной агрегации тромбоцитов при использовании обоих исследуемых препаратов. Соответственно, измеримое влияние АСК на замедление агрегации тромбоцитов не зависит от лекарственной формы. Кроме того, следует отметить, что заметное антитромботическое воздействие АСК основывается не только на замедлении агрегации. Этому способствует выраженное антифлогистическое, противоотечное и анальгетическое действие АСК.

Различия в концентрации в плазме и характеристиках растворимости обоих препаратов обусловлены не только разной скоростью растворения нормальной АСК и АСК в микрокапсулированной форме, а также наличием глицина. Результаты сравнительного исследования для определения растворимости чистой АСК и АСК с глицином (при соотношении 2:1 как в препарате А) в желудочном соке, не содержащем пепсин, при температуре 37°C подтверждают это.

Общим недостатком водных растворов АСК или твердых форм АСК, содержащих легко растворимые в воде соли АСК, или т. н. буферную форму АСК, является короткий срок хранения из-за образования салициловой кислоты и уксусной кислоты. Наличие глицина, который заметно улучшает растворимость АСК, не влияет на стабильность АСК, как показали в ходе проведения сравнительных исследований лекарственных препаратов, содержащих АСК.

По нашему опыту, АСК в сочетании с глицином даже при повторном применении переносится очень хорошо, что было также подтверждено исследованиями других авторов. При применении таблеток с водой, чаем, фруктовым соком или подобными напитками мы практически никогда не наблюдали возникновения реакций непереносимости. Это можно понять, поскольку растворенная АСК раздражает слизистую оболочку желудка меньше, чем нерастворенные кристаллы АСК.

Хорошую переносимость следует ожидать также при разжевывании, рассасывании (приятный вкус) или проглатывании таблеток, поскольку благодаря мелкой фракции АСК (60%<0,3 мм) достигается быстрое всасывание и, соответственно, менее длительное пребывание в желудке.

В Казахстане зарегистрирована и применяется ацетилсалициловая кислота в сочетании с глицином под торговым названием ГОДАСАЛ «PRO.MED.CS Praha a.s», Чехия.