В настоящее время фармакологическая наука совершает в своем развитии большой скачок. Успехи фармакологии и биологии приводят к появлению все большего числа новых лекарственных препаратов. Помимо известных препаратов химического синтеза, давно доказавших свою эффективность, развивается также новое направление получения препаратов биологического происхождения. Новые лекарственные средства весьма эффективны и могут применяться при очень тяжелых заболеваниях, которые ранее считались неизлечимыми. В рамках конгресса «Человек и лекарство Казахстан 2014», прошедшего 29–30 октября в г. Алматы, при поддержке фармацевтической компании «Эгис» был проведен мастер-класс на тему «Новые аспекты регистрации и применения инновационных лекарственных средств биологического происхождения», лекторы которого обозначили области применения биологических препаратов, ознакомили участников мероприятия с особенностями регистрации данных лекарственных средств, осветили фармакоэкономические аспекты аналогов биологических препаратов – биосимиляров.

По словам профессора Раисы Салмаганбетовны Кузденбаевой (начальник управления фармакологической экспертизы НЦЭЛС МЗ РК), широкое применение биологических препаратов требует пристального внимания фармаконадзора – государственной системы контроля эффективности и безопасности лекарственных средств. В 2012 г. в Европе был принят новый стандарт: надлежащая практика фармаконадзора, требующая, чтобы во всех фармацевтических компаниях существовали лица, ответственные за регистрацию случаев побочных реакций и сотрудничающие с соответствующими государственными органами. Последние должны принимать адекватные регуляторные меры при поступлении информации о побочных реакциях: внесение изменений в инструкции к препарату, отзыв регистрационного удостоверения на препарат и пр.

Примером развития биотехнологий является создание препаратов методом генной инженерии. Подобные препараты существенно отличаются от препаратов химического синтеза и представляют собой биологически активные вещества с большой молекулярной массой. Создание таких препаратов происходит в несколько этапов: сначала распознается участок ДНК человека, ответственный за синтез нужного белка, который затем вырезается и встраивается в ДНК живой бактерии (например, кишечной палочки или дрожжевой клетки); пересаженный участок ДНК начинает синтезировать необходимые белковые молекулы, после чего требуется выполнить их выделение и очистку. Препараты, полученные данным способом, называются рекомбинантными.

Производство рекомбинантных препаратов значительно дешевле, чем получение аналогичных препаратов из донорской крови. Кроме того, рекомбинантные препараты исключают возможность инфицирования и оказывают меньше побочных эффектов.

Сегодня биотехнологическое направление является одним из самых перспективных методов разработки новых лекарственных средств. В зависимости от биологического действия рекомбинантные препараты можно разделить на несколько групп: цитокины, гормоны, факторы свертывания крови, ферменты, вакцины.

Биоаналоги – это аналоги биофармацевтических средств, называемые в странах Европы биосимилярами, а в США – модифицированными биофармацевтическими препаратами. Не следует забывать о разнице между понятиями «генерик» и «биосимиляр». Генерики – химически синтезированные небольшие молекулы, имеющие четко установленную химическую структуру, в то время как биосимиляры имеют сложную трехмерную высокомолекулярную белковую структуру. Регистрация биоаналогов, в отличие от генериков, требует проведения тщательных доклинических и клинических испытаний. Биоаналоги и оригинальные биопрепараты могут быть взаимозаменяемыми.

Моноклональные антитела – это вещества, которые вырабатываются иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону. Их получают с помощью гибридомных технологий: проводится иммунизация мышей изучаемым антигеном, затем из селезенки изучаемых животных получают В-лимфоциты; проводится слияние выделенных В-клеток с клетками мышиной опухоли – плазмоцитомы; слияние геномов этих двух клеток под одной клеточной мембраной приводит к появлению гибридных клеток – гибридом – долгоживущих непрерывно делящихся клеток, способных синтезировать специфические антитела. Моноклональные антитела применяются при лечении тяжелых заболеваний, рака, иммуносупрессии и пр. Возможна выработка вещества-антагониста для любого природного антигена.

ЕМА (Европейское медицинское агентство) дает следующее определение биоаналогичных лекарственных средств: «Аналогичное биологическое лекарственное средство (биосимиляр) – это средство, которое подобно уже разрешенному к применению в Европейском Союзе препарату, носящему название «референтное лекарственное средство». Ожидается, что аналогичное биологическое лекарственное средство и его референтный препарат имеют одинаковый профиль эффективности и безопасности и используются по одинаковым показаниям».

Аналогичные биологические препараты в странах ЕС регистрируются централизованно. В процессе централизованной регистрационной процедуры заявки тщательно проверяются комиссией опытных экспертов в каждом конкретном случае.

В настоящее время лечение моноклональными антителами или рекомбинантными препаратами имеет очень высокую стоимость. Появление биосимиляров позволит снизить стоимость терапии.

Первый одобренный в Казахстане биосимиляр – биосимиляр инфликсимаба Фламмэгис. В Европе данное лекарственное средство применяется для лечения ревматоидного артрита (РА), спондилита, болезни Крона, колита, псориаза и пр. В РК в настоящее время зарегистрировано только 2 показания для назначения Фламмэгиса: РА и анкилозирующий спондилит.

О современных аспектах диагностики и лечения РА, в том числе и роли биопрепаратов в данной терапии, рассказала Шолпан Габдулхакимовна Исаева, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой амбулаторно-поликлинической терапии КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова.

Иммуновоспалительные заболевания относятся к числу наиболее тяжелых и распространенных болезней.

Аутоиммунные воспалительные процессы – это основа патогенеза всех ревматических заболеваний, в частности РА и спондилитов. Значимость ревматических заболеваний обусловлена высокой их распространенностью в популяции, трудностью диагностики ранних проявлений заболевания, быстрым развитием инвалидности и неблагоприятным жизненным прогнозом.

Для РА характерны различные варианты начала болезни. В большинстве случаев заболевание начинается с полиартрита, реже – с моно-, олигоартрита; иногда заболевание может дебютировать с полиартралгии. Одним из постоянных и характерных симптомов данного заболевания является продолжительная утренняя скованность суставов; могут наблюдаться слабость, похудание, лимфаденопатия и пр.

В нашей стране проблемам ревматических заболеваний уделяется большое внимание. Так, болезни костно-мышечной системы и системные поражения относятся к социально-значимым заболеваниям, к сожалению, не все больные обеспечиваются ГОБМП.

Сегодня РА служит моделью для изучения роли воспаления в развитии заболеваний человека. Для определения степени активности заболевания используется индекс DAS 28. РА может иметь различные внесуставные проявления: ревматоидные узлы, кожный васкулит, нейропатию, плевриты, синдром Шегрена, поражение глаз.

Для диагностики заболевания используется рентгенография суставов. Ранние проявления болезни лучше видны при МРТ, которая позволяет обнаружить как неэрозивный, так и эрозивный вариант болезни. Также необходимо учитывать иммунологическую характеристику, в частности проводить определение антител к циклическому цитрулинированному пептиду – одному из самых ранних маркеров РА.

Не менее значимым заболеванием является анкилозирующий спондилоартрит (СПА) – хроническое воспалительное заболевание позвоночника, крестцово-подвздошных, периферических суставов. Заболевание часто поражает молодых людей (средний возраст дебюта заболевания – 24 года), чаще мужского пола, и с первых же дней снижает качество жизни пациентов. Около 70% больных через 10–15 лет полностью утрачивают трудоспособность.

Первоначально при постановке этого диагноза использовались нью-йоркские критерии СПА, включавшие обязательное обследование для выявления сакроилеита. В 2009 г. внимание было акцентировано на воспалительной боли в нижней части спины: для спондилоартропатии характерно наличие такой боли дольше 3 мес, первые болевые проявления – в возрасте до 40 лет; отмечаются улучшения после физических упражнений, чего не бывает при остеохондрозе и других неврологических отклонениях. Улучшить раннюю диагностику заболевания позволило использование МРТ (рентгенография позволяет выявить только поздний сакроилеит). Большим достижением является введение в клиническую практику классификационных критериев ASAS для СПА, позволяющих проводить раннюю диагностику заболевания.

В настоящее время практика позволяет пациентам с РА достигать ремиссии. Это стало возможным благодаря появлению биологических препаратов, генно-инженерных лекарственных средств, моноклональных антител к определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток или провоспалительным цитокинам, гибридных белковых молекул, ингибирующих активность цитокинов или взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. Для моноклональных антител характерна высокая специфичность, обеспечивающая селективное воздействие на определенные звенья патогенеза ревматических заболеваний, в минимальной степени затрагивающая нормальные механизмы функционирования иммунной системы.

EULAR предлагает следующие рекомендации по лечению РА:

1. После постановки диагноза лечение с использованием базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) должно начинаться как можно раньше.
2. Во всех случаях лечение должно быть направлено на достижение ремиссии или низкой активности заболевания.
3. У пациентов с активным РА мониторинг эффективности терапии следует проводить каждые 1–3 мес; если через 3 мес не наблюдается улучшения или через 6 мес цель лечения не достигнута, терапию следует модифицировать.
4. Метотрексат следует рассматривать как основной компонент стратегии 1-й линии лечения активного РА.
5. При наличии противопоказаний или непереносимости метотрексата в качестве препарата первой линии следует рассматривать сульфасалазин, лефлуномид.
6. У пациентов, не получавших БПВП, независимо от назначения глюкокортикостероидов следует применять моно- и комбинированную терапию стандартными БПВП.
7. В качестве стратегии лечения в течение первых 6 мес болезни следует рассматривать применение низких доз глюкокортикостероидов (ГК) в комбинации с одним или несколькими БПВП.
8. Если при применении стратегии 1-й линии цель лечения не достигнута, при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза следует использовать другую стратегию лечения стандартными БПВП; при наличии таких факторов — рассмотреть возможность назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
9. У пациентов с недостаточным эффектом от применения метотрексата и/или других БПВП (с/без ГК) следует рассмотреть назначение ГИБП.
10. При недостаточной эффективности первого ГИБП следует назначить другой (с тем же или иным механизмом действия).
11. При неэффективности ГИБП следует рассмотреть возможность назначения ТОФА.
12. У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии после отмены ГК, следует рассмотреть возможность отмены ГИБП, особенно если они применялись в комбинации с БПВП.
13. В случае достижения стойкой ремиссии целесообразно снижение дозы стандартных БПВП.
14. При выборе терапии необходимо учитывать не только активность заболевания, но и прогрессирование деструкции суставов, наличие коморбидных заболеваний и безопасность терапии.

В 2013 г. в рекомендациях EULAR впервые отмечается возможность применения биоэквивалентных ГИБП (биосимиляров), одним из которых является препарат Фламмэгис, имеющий сходный с инфликсимабом профиль эффективности и безопасности. Фламмэгис – первый биосимиляр на основе МАТ, одобренный для применения. Данный препарат разработан с соблюдением строгих регуляторных правил. Активная субстанция биосимиляра и оригинального продукта имеют одинаковую биологическую субстанцию.

Существуют также рекомендации ASA/EULAR по лечению пациентов с анкилозирующим спондилитом с использованием блокаторов ФНО-альфа. Согласно им, биопрепараты должны применяться при сохранении высокой активности болезни на фоне терапии как минимум 2 НПВП в течение 1 мес, локальные инъекции ГКС назначаются по показаниям. В данной ситуации ведение пациентов на базисных препаратах нецелесообразно. При сохранении высокой активности периферического СПА, резистентного к ингибиторам ФНО спустя 12 недель терапии, рекомендован переход на другой ингибитор ФНО.

Исследования различных препаратов в отношении эффективности при СПА продолжаются, но на сегодняшний день уже доказана неэффективность абатасепта, ритуксимаба и анакинры при аксиальном СПА.

Ингибиторы ФНО-альфа, использующиеся для лечения СПА в Казахстане:

1) инфликсимаб – вводится внутривенно капельно в дозе 3 мг/кг м по схеме 0–2–6 недель, затем каждые 8 недель;
2) Фламмэгис – вводится внутривенно капельно в дозе 3 мг/кг массы тела по схеме 0–2–6 недель, затем каждые 8 недель;
3) этанерцепт – вводится подкожно в дозе 50 мг 1 раз в неделю;
4) голимумаб – вводится подкожно в дозе 50 мг 1 раз в мес.

Инфликсимаб – представитель группы ингибиторов ФНО – обладает 16-летним опытом клинических испытаний, 12-летним опытом пострегистрационного применения. Исследование PlanetRA, проходившее в соответствии со стандартами GCP, Хельсинской декларации и Международного комитета по гармонизации надлежащей клинической практики, было проведено для сравнения эффективности и безопасности СТ-Р13 (Фламмэгис) с инновационным препаратом инфликсимаб при комбинированном приеме с метотрексатом у пациентов с активной формой РА.

Результаты данного исследования показали, что СТ-Р13 демонстрирует эффективность, эквивалентную таковой оригинального инфликсимаба. Эффективность препарата по первичным конечным точкам также была подкреплена результатами оценки по вторичным конечным точкам. СТ-Р13 хорошо переносится пациентами, профиль безопасности сопоставим с таковым инфликсимаба. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики также сопоставимы на 14-й и 30-й неделях.

Также доказана эквивалентность СТ-Р13 и инновационного препарата инфликсимаб у пациентов с активным анкилозирующим СПА.

В РК Фламмэгис применяется с 21 января 2014 г., на сегодняшний день лечение данным препаратом получили 15 пациентов. За время применения в нашей стране препарат продемонстрировал высокую эффективность, удовлетворительную переносимость, безопасность. Было отмечено, что начало применения препарата на ранней стадии заболевания приводит к снижению активности болезни быстрее и значительнее, чем у больных с длительным анамнезом заболевания.

О фармакоэкономических аспектах применения биосимиляров в клинической практике рассказала профессор Эльмира Маратовна Темиргалиева, заведующая кафедрой общей клинической фармакологии Казахстанско-Российского медицинского университета.

Известно, что появление воспроизведенного лекарственного препарата позволяет снизить стоимость лечения примерно на 80% после первых 6 мес присутствия генерика на рынке. С биосимилярами ситуация обстоит иначе: различие в стоимости биосимиляров и оригинальных биопрепаратов заведомо ниже, чем у химически синтезированных средств и генериков, т. к. создание биосимиляра требует несравненно более высоких затрат, нежели создание генерика. Как правило, стоимость биосимиляров на 30% ниже стоимости исходных биопрепаратов. Однако этого достаточно для того, чтобы оценить выгоду от замещения оригинального препарата биоаналогом.

Был проведен анализ модели бюджетных расходов, рассчитанных для терапии РА инфликсимабом в 6 странах Центральной Европы. Целью данного анализа был расчет потенциального влияния биосимиляра на бюджет здравоохранения в течение 3 лет. Базисная модель расхода включала в себя БПВП, инфликсимаб, биоподобные препараты, содержащие инфликсимаб, ингибиторы ФНО, не содержащие инфликсимаб, и другие биологические препараты. Была рассчитана разница между общей стоимостью лечения биоподобными препаратами, содержащими инфликсимаб, и другой терапии за каждый год.

По результатам анализа, постепенное переключение с оригинального инфликсимаба на биосимиляр 80% пациентов привело к чистой выгоде в 28 млн €. В программах, где взаимозаменяемость препаратов была запрещена, экономия бюджетных средств составила 18,7 млн €. Таким образом, подобная замена позволяет дополнительно пролечить более 1000 пациентов в течение 3 лет.

Норвежское медицинское агентство внесло Фламмэгис в список препаратов, стоимость которых при лечении возмещается государством, поскольку замена оригинального инфликсимаба на биосимиляр позволяет снизить стоимость лечения на 32–39%. То же было сделано и в Польше.

Появление биосимиляров на фармрынке в нашей стране, очевидно, несет в себе залог большей доступности высокоэффективных болезнь-модифицирующих препаратов и большей фармакоэкономической целесообразности для системы здравоохранения в целом.

Директор представительства ЗАО «Эгис Казахстан» Айгуль Куанышевна Жуманова рассказала о перспективах развития биосимиляров в ближайшие годы.

В 2013 г. компания «Эгис» перешагнула 100-летний рубеж развития. В течение многих лет компания уделяла огромное внимание разработке и широкому внедрению в практику новых технологий фармации. Несмотря на то, что основным направлением деятельности «Эгиса» являются генерические препараты, производство качественных препаратов является основополагающим принципом компании, что позволяет ей занимать на настоящий момент 3-е место среди фармкомпаний стран Восточной Европы по капиталовложениям в научные разработки. Заинтересованность в качестве продукции, в чистоте очистки конечного продукта выгодно отличает «Эгис» от других генерических компаний. Доказательством высокого качества продукции компании являются престижнейшие премии Европейской инновационной ассоциации, которых удостоены более 10 продуктов «Эгиса».

Фламмэгис – продукт, произведенным компанией Celltrion (Южная Корея). В настоящее время Сelltrion имеет самый большой банк культур клеток в Азии. В 2010 г. было заключено соглашение между компаниями Сelltrion и «Эгис» о правах продвижения препарата Фламмэгис. Основной цикл производства препарата проводится компанией Сelltrion, за выпускающий контроль, упаковку, маркетинг и дистрибуцию в странах СНГ и Европы несет ответственность «Эгис».

За последние 50 лет в истории медицины произошло 3 события, огромных по своей значимости: открытие и выведение на рынок биологических препаратов, расшифровка генома человека, обеспечивающая персонализацию терапии, регистрация биосимиляра. Одобрение к применению Фламмэгиса в Европе стало поистине революционным событием, позволяющим обеспечить доступ к инновационным препаратам всем нуждающимся.

В Казахстане показаниями для назначения Фламмэгиса являются анкилозирующий спондилит и РА. В связи с нормативными требованиями, принятыми в Казахстане, компании Сelltrion и «Эгис» продолжают исследования, направленные на расширение спектра показаний к назначению первого биосимиляра в нашей стране.