М. А. Куценко, к. м. н., доцент, А. Г. Чучалин, д. м. н., профессор,
кафедра госпитальной терапии педиатрического
факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, г. Москва

В XXI век человечество вошло с тяжелым наследием века XX – резким увеличением числа сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронических заболеваний легких, что связано с целым рядом факторов: демографическими изменениями, ухудшающейся экологией, изменением образа жизни и др. Значительную актуальность приобретает в условиях стареющего населения полиморбидность, которая весьма характерна для старших возрастных групп. Среди неблагоприятных факторов особое внимание придается эпидемии табакокурения, которое служит общим фактором риска развития как заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), так и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Следует отметить, что увеличивается не только распространенность этих заболеваний, но и летальность от них. В развитых странах летальность от заболеваний ССС занимает 1-е место уже много десятилетий. Ожидается, что к 2020 г. ХОБЛ, занимавшая в 1990 г. 6-е место в общей структуре причин смерти, выйдет на 3-е место. Учитывая вышесказанное, в настоящее время сочетание ХОБЛ и патологии ССС представляет одну из наиболее актуальных проблем здравоохранения из-за высокого уровня инвалидизации, летальности и бюджетной нагрузки.

Следует отметить, что, несмотря на наличие общих факторов риска, до определенного момента в медицинских кругах поддерживалась концепция взаимоисключения ишемической болезни сердца (ИБС) и хронических обструктивных заболеваний легких, хотя была давно и глубоко изучена роль табакокурения в этиопатогенезе этих болезней. В исследовании INTERHEART, например, было показано, что вторым по значимости фактором риска возникновения ИБС является курение, уступая только гиперхолестеринемии. Табакокурение – основной этиологический фактор, для которого доказана прямая связь с развитием ХОБЛ. Таким образом, один и тот же фактор является определяющим в развитии 2 заболеваний. В то же время накопленные к настоящему моменту данные позволяют говорить о том, что ИБС коморбидна ХОБЛ даже без анамнеза курения, и наличие последней можно расценивать в качестве фактора риска как для развития ИБС, так и для ее прогноза.

В длительном популяционном исследовании с участием 1861 пациента было показано, что риск сердечно-сосудистой летальности среди пациентов с низкими показателями объема форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) был более чем вдвое выше, чем в группе с более высоким уровнем ОФВ1, при этом он не зависел от статуса курения. Похожие результаты были получены в Фрамингемском и Готенбургском исследованиях. Jousilahti et al. на большой выборке (19 444 пациента) при длительном сроке наблюдения (13 лет) показали, что хронический бронхит является предиктором риска ИБС независимо от наличия других факторов сердечно-сосудистого риска.

D. Sin, S. Man, обобщая данные исследований, указывают, что снижение ОФВ1 на 10% увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности на 28%, а нефатальных коронарных событий – на 20%. Особую обеспокоенность подобные результаты вызывают в случаях необходимости адекватной базисной терапии ИБС, которая, как известно, должна включать β-блокаторы, т. к. их длительное применение может ухудшать показатели функции внешнего дыхания, а значит, и увеличивать сердечно-сосудистый риск. В ретроспективном исследовании Stefan et al. при сравнении групп пациентов с ХОБЛ, которым проводилась терапия сопутствующих заболеваний ССС селективными и неселективными блокаторами, было четко показано, что для пациентов 2-й группы значительно возрастал риск повторной госпитализации в ближайшие 30 дней.

Л. И. Козлова и соавт. в длительном исследовании обнаружили, что расстройства дыхания у больных, получавших селективный β-блокатор атенолол, были более выраженными и прогрессировали быстрее, нежели у пациентов, не получавших никаких β-блокаторов. Существенным оказалось и среднегодичное снижение основных респираторных параметров: ОФВ1 и жизненной емкости легких, раньше выявлялись прогностически неблагоприятные признаки поражения мелких дыхательных путей: экспираторный периферический коллапс и раннее экспираторное закрытие дыхательных путей. Указанные респираторные расстройства проявлялись в различные временные периоды – от нескольких дней до нескольких лет после начала применения препарата.

Существует определенная вероятность, что столь неблагоприятные эффекты были отмечены из-за того, что в исследовании использовался атенолол, имеющий невысокий уровень кардиоселективности (табл. 1). Более современные блокаторы с более высоким уровнем селективности лишены подобных эффектов и даже, наоборот, снижают уровень летальности у пациентов при обострении ХОБЛ. Это нашло подтверждение в некоторых исследованиях. Однако небольшое количество подобных исследований на небольших группах пациентов не позволяет считать данный вопрос достаточно проработанным и предполагает соблюдение настороженности при назначении β-блокаторов.

В то же время новые эпидемиологические исследования показывают значимую связь между воздействием аэрополлютантов на дыхательные пути и развитием атеросклероза. Основой для подобных исследований послужили результаты исследований на животных моделях. Suwa et al. в течение 4 недель подвергали кроликов с гиперлипидемией воздействию аэрополлютантов, аналогичных тем, которые отмечаются в промышленных городах. По сравнению с контрольной группой, в которой кролики подвергались воздействию паров физиологического раствора, в основной группе был продемонстрирован рост объема атеросклеротических бляшек в коронарных артериях в среднем на 71%. Одновременно отмечались признаки воспалительного процесса в ткани легких и системного воспалительного ответа, причем объем атеросклеротических бляшек был пропорционален выраженности воспалительного процесса. Важно и то, что бляшки у кроликов в основной группе находились в процессе дестабилизации (истончение покрышки, увеличение объема липидного ядра, воспалительные реакции в бляшке), что в перспективе значительно усугубляет риск разрыва бляшки с развитием атеротромбоза. Эти данные были подтверждены и углублены Sun et al. В течение 6 мес. по 6 ч в день они подвергали мелкодисперсно аэрозольному (2,5 мкм) воздействию мышей, не имевших гиперхолестеринемии. По сравнению с контрольной группой были выявлены значимые признаки дисфункции эндотелия и увеличение объема атеросклеротических бляшек в брюшной аорте.

Столь разные факторы риска развития атеросклероза и ССЗ, объединенных лишь респираторной системой как точкой приложения, заставили вести поиск в направлении такого процесса в легких, который мог бы вызывать и системный ответ. О наличии системных эффектов при ХОБЛ писали многие авторы, а клинические наблюдения показали, что пациенты с сочетанием ИБС и ХОБЛ имеют значительно большую летальность по сравнению с пациентами, у которых ХОБЛ не отмечалась.

Было получено множество данных о связи системного воспаления с риском ССЗ. Например, Thomsen et al. проверили базовый уровень С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и лейкоцитов у 8656 пациентов с ХОБЛ. Затем провели мультифакторный анализ риска развития в течение 5 лет целого ряда других заболеваний. Было выявлено, что у пациентов с повышенным уровнем всех 3 указанных маркеров (СРБ >3 мг/л, фибриноген >14 мкмоль/л, лейкоциты >9×109/л) 5-летний риск развития ИБС был повышен в 2,19 раза, инфаркта миокарда (ИМ) – в 2,32 раза, сердечной недостаточности (СН) – в 2,63 раза.

Полученные результаты заставляют задуматься о том, что такое положение вещей можно расценивать именно как синтропию, а не простой набор болезней, объединенных одним фактором риска. Накопленные данные позволили выдвинуть логичную и взвешенную теорию связи хронического воспаления в дыхательных путях с прогрессированием атеросклеротического процесса в сосудистой стенке (рис. 1).

Разнообразные внешние агенты (табачный дым, аэрополлютанты, вирусы и бактерии) запускают и поддерживают воспалительный процесс в дыхательных путях, опосредуемый макрофагами и нейтрофилами с выделением множества медиаторов воспаления, которые транслоцируются и в системный кровоток. Часть из них (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин (ИЛ) -6, ИЛ-1β) воздействуют непосредственно на сосудистую стенку. Они же в сочетании с ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором стимулируют костный мозг, увеличивая выброс в ток крови тромбоцитов, гранулоцитов и моноцитов. Кроме того, ИЛ-1β и ИЛ-6 стимулируют производство в печени белков «острой фазы» (например, СРБ) и некоторых прокоагулянтов (фибриноген, фактор VIII). Такой комплекс эффектов является идеальным для возникновения и роста атеросклеротической бляшки, а в перспективе – и для ее дестабилизации (рис. 2). В дальнейшем механизм поддерживает себя сам, т. к. лейкоциты, выброшенные в ток крови активированным костным мозгом, под влиянием хемоаттрактантов (ИЛ-8 для нейтрофилов и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 для моноцитов) перемещаются в воспаленные ткани, запуская новый виток порочного круга. Понимание патофизиологической основы процесса развития атеросклероза при ХОБЛ имплементировалось в клиническую практику: уже получены позитивные результаты по снижению сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХОБЛ за счет назначения статинов и противовоспалительного препарата, ингибитора фосфодиэстеразы-4 – рофлумиласта.

Развитие острых сосудистых событий у пациентов с ХОБЛ связано преимущественно с обострением хронического воспалительного процесса в легких, которое вызывает или усиливает системный оксидативный стресс. Увеличение концентрации активных форм кислорода запускает процессы окисления липидов и липопротеидов, что ведет к накоплению холестерина и увеличению числа пенистых клеток в атеросклеротической бляшке. Это проявляется ее ростом и возрастанием давления на покрышку. Активизация матриксных металлопротеиназ в бляшке ведет к деструкции коллагеновых волокон и истончению покрышки (нестабильная бляшка). С другой стороны, активация воспалительной реакции усиливает системный воспалительный ответ, увеличивая в токе крови количество цитокинов, белков острой фазы, лейкоцитов и тромбоцитов. Они, в свою очередь, способствуют истончению покрышки атеросклеротической бляшки, а также усилению эндотелиальной дисфункции (повышение выработки эндотелина-1 и снижение выработки эндотелийрасслабляющего фактора). Подобная дисфункция резко уменьшает дилатационные резервы артериального русла. Итогом такого комплексного воздействия является как минимум снижение коронарного резерва, что ведет к прогрессированию проявлений ИБС, а как максимум – дестабилизация (разрыв покрышки) атеросклеротической бляшки и развитие острого коронарного атеротромбоза, в абсолютном большинстве случаев приводящего к развитию ИМ (рис. 2). Дополнительным фактором риска являются и прогрессирующие на фоне обострения ХОБЛ нарушения газового состава артериальной крови, особенно при одновременном сочетании гипоксемии и гиперкапнии.

Наиболее вероятный период развития фатальных ССС при обострении ХОБЛ – первые 5 дней. Это диктует необходимость тщательного наблюдения за пациентом, а также включения в программу лечения профилактически направленных препаратов (например, статины, ацетилсалициловая кислота).

В то же время отмечается и обратная зависимость, а именно влияние ССЗ на развитие обострений ХОБЛ. В свою очередь частота обострений не только влияет на качество жизни, но и в значительной степени определяет прогноз для таких пациентов. Как показало исследование Lung Health Study, причиной обострения ХОБЛ, требующего госпитализации, более чем в 40% случаев явилась дестабилизация ССЗ, в то время как по непосредственно респираторным причинам было только 14% госпитализаций.

Наиболее драматично развивается ситуация в случае наличия нарушений ритма сердца. Так, госпитальная летальность у пациентов с сочетанием тяжелого течения ХОБЛ и аритмии превышает 30%, а у таких же пациентов, но без аритмии, – 8%. Исследования подтверждают, что аритмии повышают летальность пациентов с хроническими заболеваниями легких, осложненных острой дыхательной недостаточностью. Особо необходимо выделить высокую вероятность развития ятрогенно-индуцированных аритмий при использовании высоких доз бронходилатирующих препаратов. И β2-агонисты, и препараты аминофиллина, и периферические М-холинолитики (последние, правда, в значительно меньшей степени) вызывают тахикардию и еще больше усугубляют миокардиальный дисбаланс доставки и потребления кислорода, что может результироваться в виде разнообразных (в т. ч. и фатальных) нарушений ритма.

Все вышесказанное позволяет создать вероятную картину своеобразного порочного круга взаимной коморбидности ХОБЛ и ИБС. Обострение ХОБЛ, вызывая системный воспалительный ответ и оксидативный стресс, ведет к ухудшению коронарного кровотока, в основе которого лежит сразу несколько процессов: увеличение объема атеросклеротических бляшек и их дестабилизация, острый коронарный атеротромбоз, снижение выработки эндогенных вазодилатирующих агентов, ухудшение реологических свойств крови. С другой стороны, снижение сердечного выброса на фоне усугубляющейся ишемии приводит к застою в малом круге кровообращения, что нарушает нормальные механизмы мукоцилиарного клиренса (МЦК). В свою очередь нарушение МЦК способно приводить к обострению ХОБЛ как вследствие усиления обструкции, так и в результате активации флоры, которой в значительном числе случаев у таких пациентов контаминирована слизистая оболочка бронхиального дерева (рис. 3).

Данная теоретическая модель взаимовлияния ХОБЛ и ИБС логично объясняет результаты множества эпидемиологических исследований, подтверждающих взаимное усугубление течения этих заболеваний и летальности от них. Berger et al. при 3-летнем наблюдении за 4284 пациентами с ИБС указывают, что сердечно-сосудистая смертность у пациентов с ХОБЛ составила 21% по сравнению с 9% среди тех, у кого ХОБЛ не было. Кроме того, наличие ХОБЛ было независимо связано с двукратным риском летальности в долгосрочной перспективе. Curkendall et al., проанализировав данные 11 493 пациентов с ХОБЛ, пришли к выводу, что они имели больший (в 2–4 раза) риск смерти от ССЗ против пациентов из аналогичных демографических групп, не имеющих ХОБЛ. Особенно отмечается повышение риска застойной СН, аритмий и ИМ.

Клиническая имплементация понимания синтропии ХОБЛ и ИБС крайне важна не только для улучшения диагностики с целью выявления высоковероятного коморбидного заболевания, но и в первую очередь для проведения профилактических и лечебных мероприятий, направленных на снижение риска фатальных состояний, в дополнение к стандартным программам лечения. Среди них: использование статинов вне зависимости от уровня холестеринемии, своевременная противогриппозная вакцинация, применение высокоселективных β-блокаторов, тщательное наблюдение за пациентами при применении высоких доз бронходилататоров, более широкое использование антагонистов рецепторов к ангиотензину II у пациентов при сочетании ХОБЛ, ИБС и застойной СН.

Список литературы находится в редакции 
«Русский медицинский журнал», № 5, март 2014