С. Е. Хорошилов, д. м. н., заведующий отделением гемодиализа
Главного военного клинического госпиталя им. Н. Н. Бурденко,
ведущий научный сотрудник НИИ общей реаниматологии
им. В. А Неговского, г. Москва

Существует 3 фундаментальных направления современной медицины: терапия, в которой основа лечения определяется нозологией; хирургия, которая определяется не заболеванием, а методом; 3-е фундаментальное направление определяется состоянием. Критическое состояние характеризуется необходимостью применения специальных методов жизнеобеспечения, и именно это определяет анестезиологию и реаниматологию как самостоятельное направление медицины.  

В настоящее время экстракорпоральная детоксикация является основным методом в комплексной экстракорпоральной терапии. Целью многих последних исследований в медицине является устранение гипоксии. Существует 4 основных вида гипоксии: дыхательная, циркуляторная, гемическая, тканевая (гистотоксическая). Первые 3 из них говорят о механизмах доставки кислорода, последняя – о его потреблении. Цель детоксикации заключается в устранении тканевой (гистотоксической) гипоксии.

Прежде всего следует рассмотреть, что представляет собой интоксикация, лучшее определение которой дал Парацельс: «Все есть лекарство и все есть яд – лекарство от яда отличает только доза». Следовательно, не нужно искать какие-то специальные токсины, следует выяснить, какие вещества вконкретнойситуациипревысилидозу,став токсичными.

Наиболее разумной и физиологически обоснованной классификацией эндогенных токсических субстанций является классификация по молекулярной массе, в зависимости от которой все вещества подразделяются на мелкие, средние и крупные. Основным критерием принадлежности к той или иной классификационной группе является проницаемость клеточной мембраны. К мелким молекулам относятся вещества, молекулярная масса которых меньше 500 Да: фосфаты, глюкоза (180 Да), креатинин (113 Да), мочевина (60 Да). Их концентрация внутри и вне клетки, во внутрисосудистом пространстве и т. д. примерно одинакова, т. к. они способны проникать в любую область организма. К этой группе относятся все элементы таблицы Менделеева, самый большой открытый на сегодня элемент которой имеет молекулярную массу 147 Да, и простые соединения. Вещества с молекулярной массой меньше 500 Да имеют огромное пространство распределения: это общая жидкость организма, т. е. 60–65% от массы тела. Следовательно, при интоксикации мелкими молекулярными субстанциями методы, исчисляющиеся миллилитрами (плазмаферез и пр.), не окажут никакого эффекта. К сожалению, любое экзогенное отравление через кишечник имеет такое же пространство распределения, т. к. через кишечную мембрану (кишечный билиар) проходят вещества с аналогичной молекулярной массой. Методом выбора в данном случае является гемодиализ, позволяющий очистить кровь человека диффузионным способом.

Высокомолекулярная интоксикация – интоксикация веществами с молекулярной массой больше 50 тыс. Да, т. е., согласно вышеприведенной классификации, крупными: макробелки, регуляторные молекулы, альбумин (50–60 тыс. Да), иммуноглобулины (от 70 тыс. Да). Пространством распределения токсинов данной группы является объем циркулирующей крови, и следовательно, в данном случае применение плазмафереза необходимо.

Субстанции, молекулярная масса которых находится в промежутке от 500 до 50 тыс. Да, принято считать средними молекулами. В их число входит огромное количество регуляторных веществ (гормоны, интерлейкины), продукты цитолиза (кадаверин, метилгуанидин, путресцин – предшественники мочевины), гуанидин-янтарная кислота, свободный гемоглобин, миоглобин, прокальцитонин.

В начале ХХ в. кадаверин (трупный яд) был выявлен в крови трупов, и первоначально считалось, что это вещество и становится причиной смерти человека, что, однако, неверно. При введении здоровому человеку кадаверин не дает картину отравления, он быстро превращается в мочевину и выводится с мочой. А так как печень трупа не синтезирует мочевину, кадаверин накапливается. Следует обратить внимание на тот факт, что мочевина не появляется без причин. Низкий уровень мочевины у больного с печеночной недостаточностью не гарантирует отсутствие у него состояния отравления.

Существует 2 способа устранения интоксикации: выведение токсина из организма в неизмененном виде (детоксикация) и разрушение токсина в организме (дезинтоксикация). К последней относятся такие методики, как лазерное облучение крови, ультрафиолетовое облучение крови, химические воздействия. Принципиальной целью дезинтоксикации, особенно при использовании активных форм кислорода, является активизация воспаления, перекисного окисления липидов, разрушения. Однако, применяя дезинтоксикационные методики, следует учитывать, что эти процессы мало предсказуемы.

Существует 3 основных механизма детоксикации, элиминации токсинов из организма: конвекция, абсорбция и диффузия. В практическом применении детоксикационные методы также делятся на 3 большие группы: плазмаферез, диализно-фильтрационные методы и различные виды гемосорбции.

Плазмаферез

Плазмаферез обладает наибольшим интоксикационным потенциалом. Однако данный метод имеет ряд особенностей: потеря лекарственных препаратов, ограничение по объему замещения, необходимость использования препаратов крови и, главное, непредсказуемость состава донорской плазмы. Свежезамороженную плазму, которую доставляют в отделение реаниматологии и интенсивной терапии, назвать заместительной средой нельзя. Единственный белок, содержащийся в этой жидкости, – антитромбин III, но даже он при комнатной температуре сохраняется в течение 60 мин. Единственным показанием для применения свежезамороженной плазмы является диссеминированное внутрисосудистое свертывание, коагулопатия потребления антитромбина III.

Существенную проблему представляет также подготовка плазмы. Идеальной является ситуация, если заготовка плазмы происходит в криоцентрифуге: замораживание плазмы происходит одновременно с ее отделением от клеточной структуры. Но даже в этом случае одновременное размораживание мешочков с плазмой сводит их гипотетическую пользу на нет: первый мешочек еще может содержать антитромбин III, остальные же содержат коагулированные белки, которые активизируют системное воспаление. Поэтому нельзя проводить одновременное размораживание плазмы и подобное переливание: это не только бесполезная трата средств, но и существенное ухудшение состояния пациента. Необходимо строгое соблюдение технологии: плазму следует размораживать по одному мешку и аналогично производить трансфузию.

В 2010 г. Американское общество по изучению плазмафереза провело огромную работу, в которой все 962 заболевания, входящие в МКБ-10, были проанализированы и разделены на несколько групп:

  • заболевания, при которых плазмаферез показан всем больным;
  • заболевания, при которых плазмаферез может быть полезен;
  • заболевания, при которых доказана неэффективность плазмафереза, или установлено его отрицательное влияние.

Использование плазмафереза обязательно при следующих заболеваниях:

  • злокачественная миастения;
  • болезнь Гийена–Барре, острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия;
  • синдром Гудпасчера, легочно-почечный синдром. Необходимо помнить, что к данной группе относится именно легочно-почечный синдром, т. к. без легочного повреждения анти-БМК-нефрит находится в группе заболеваний, при которых применение плазмафереза категорически противопоказано;
  • диализ-зависимый АНЦА-ассоциированный гранулематоз Вегенера;
  • отторжение сердечного трансплантата;
  • семейная гиперхолестеринемия;
  • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Плазмаферез может быть полезен при таких заболеваниях, как гипервискозность при моноклональной гемопатии; отдел-зависимое отторжение трансплантированной почки; бабезиоз тяжелого течения; лейкостаз; хорея Сиденгама и некоторые другие. Плазмаферез категорически противопоказан при болезни Гудпасчера в виде анти-БМК-нефрита, боковом амиотрофическом склерозе, дерматомиозите (полимиозите), ревматоидном артрите, псориазе, ожоговом шоке, иммунной тромбоцитопенической пурпуре и пр.

Превосходные результаты демонстрирует использование безаппаратного плазмафереза при краш-синдроме. Так, после землетрясения, произошедшего в одном из городов Российской Федерации в начале 1990-х гг., 82% пострадавших погибли на этапах эвакуации. При другом землетрясении, спустя 10 лет, всем пострадавшим был проведен безаппаратный мембранный плазмаферез, в результате на этапах эвакуации погиб только 1 человек. Безаппаратный плазмаферез можно начинать до извлечения человека из завала. Краш-синдром представляет собой проблему при землетрясениях, войнах, террористических угрозах, техногенных катастрофах, и необходимо помнить, что плазмаферез в подобных ситуациях незаменим.

Однако обычный плазмаферез не помогает в лечении гиперхолестеринемии. Это связано с тем, что липидный обмен определяется не уровнем холестерина, а соотношением его фракций. Так, существуют фракции, как препятствующие образованию атеросклеротических бляшек (липопротеины высокой плотности, ЛПВП), так и способствующие этому (липопротеины низкой плотности, ЛПНП). При проведении обычного плазмафереза уровень холестерина снижается, но соотношение фракций остается неизменным, как следствие, атерогенность плазмы так же не изменяется. Одной из первоочередных задач современной медицины является изменение атерогенности плазмы. В данном направлении проводится серьезная работа: разрабатываются препараты, позволяющие увеличить концентрацию ЛПВП в крови, которые, как было выявлено, препятствуют образованию атеросклеротических бляшек. Наряду с этим было выявлено, что ЛПНП также обладают уникальными свойствами: в кислой среде они создают нерастворимые комплексы с гепарином. На данном эффекте основывается так называемый липидный диализ (гепарин-индуцированный липаферез). Сначала пациенту проводится обычный плазмаферез, плазма связывается с кислым буфером, после чего соединяется с гепарином. При соединении плазмы с гепарином в кислой среде комплекс ЛПНП-гепарин превращается в преципитат, который затем удаляется. После этого, разумеется, необходимо удалить также избыточный гепарин, затем выполняется бикарбонатный диализ, и в итоге плазма возвращается обратно в организм. Процедура выполняется посредством специального аппарата HELP и позволяет существенно изменять соотношение между атерогенными и антиатерогенными липидами. Т. к. организм стремится к поддержанию гомеостаза, ЛПНП, удаленные из плазмы при липидном диализе, восстанавливаются, растворяясь в атеросклеротических бляшках.

Другие методы экстракорпоральной терапии

Экстракорпоральная терапия не ограничивается только детоксикацией, существуют такие методики, как реинфузия крови и экстракорпоральная фармакотерапия. Также важным направлением в экстракорпоральной терапии сегодня является внелегочная мембранная оксигенация, которая эффективно применялась 10–20 лет назад, но затем была незаслуженно забыта. 3 года назад использование данной технологии было возобновлено, и сейчас она используется для спасения жизни больных в самых сложных случаях. В частности, одна из клиник в г. Питтсбурге доказала возможность жизни без легких как органа в течение 2 недель. В данную клинику поступил пациент с муковисцидозом и сепсисом. Больному была в равной мере и необходима трансплантация легких, и противопоказана, т. к. при наличии сепсиса не представлялось возможным провести необходимую иммуносупрессивную терапию после операции. Специалисты клиники решили эту сложную ситуацию следующим образом: больному были удалены легкие; в течение 2 недель он жил без легких, насыщение крови кислородом и удаление углекислого газа производилось исключительно с помощью мембранной оксигенации; за это время пациенту была проведена комплексная антибактериальная и иммунозаместительная терапия, и через 2 недели ему была выполнена трансплантация легких с положительным результатом.

Сепсис

Сепсис представляет собой концентрацию всех проблем, существующих в медицине на сегодняшний день. Статистика показывает, что заболеваемость сепсисом превышает число инсультов, раковых заболеваний, ИБС в год и составляет 377 случаев на 100 тыс. населения; в случае тяжелого сепсиса летальность составляет 48,7%, в случае септического шока – 72%.

Эволюция понимания проблемы сепсиса крайне важна и продолжается и в настоящее время. В 1992 г. на согласительной конференции Американского общества реаниматологов и Общества торакальных хирургов была сформирована концепция сепсиса как системной воспалительной реакции с инфекционными проявлениями, которая в зависимости от тяжести течения и проявлений классифицировалась на синдром воспалительной реакции (SIRS), сепсис, тяжелый сепсис, септический шок. Однако в России данная концепция была принята только в 2005 г., в ходе так называемой Калужской согласительной конференции.

В 2013 г. в Париже, благодаря работе всемирной программы «Переживем сепсис», в которой сотрудничает более 300 мировых университетов, концепция сепсиса была пересмотрена. Из классификации сепсиса был исключен SIRS, т. к. его критерии: повышение температуры, тахикардия, лейкоцитоз, тахипноэ + инфекция – не обязательно свидетельствуют о наличии сепсиса и свойственны массе инфекционных заболеваний. Концепция 2013 г. предлагает понимать сепсис как проявление органной дисфункции. Было предложено 37 критериев органной дисфункции: лихорадка, гипотермия, высокая частота сердечных сокращений, тахипноэ, лишение сознания, интерстициальный отек легких или положительный жидкостной баланс, гипергликемия в отсутствие сахарного диабета, лейкоцитоз, лейкопения, С-реактивный белок, прокальцитонин > 5 нг/мл, артериальная гипотония, острая олигурия, прирост креатинина (почечная недостаточность, коагулопатия), парез кишечника, тромбоцитопения, билирубин, лактат, нарушения билиарного наполнения и т. д. Были проанализированы не только диагностические, но и терапевтические подходы в отношении питания, антибактериальной терапии, респираторной поддержки, гемодинамической поддержки. Так, например, было показано, что иммуноглобулины, включая пентаглобин, не оказывают положительного эффекта, а препараты селена бесполезны во всех ситуациях, кроме диализа.

Сепсис – это состояние эндотоксикоза. Введение ультрафильтрата больным сепсисом приводит к острой сердечно-сосудистой недостаточности и гибели подопытных животных, однако до сих пор не выявлена субстанция, содержащаяся в нем и убивающая человека. Наиболее глубокие исследования сепсиса проводились экспертной группой Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Их рекомендации в отношении методов экстракорпоральной терапии крови при сепсисе гласят, что заместительная терапия может использоваться в комплексном лечении больных с сепсисом; при сепсисе без острой почечной недостаточности заместительная почечная терапия в стандартном виде в составе комплексной терапии мало эффективна и является не лучшим объектом для дальнейших исследований; другие методы экстракорпоральной терапии, включая высокообъемную гемофильтрацию, технологии обработки плазмы, гемосорбцию, могут быть полезными, но мало изучены.

В настоящее время на первое место среди факторов, влияющих на уровень летальности при тяжелой сочетанной травме, выходят осложнения, связанные с развитием инфекции, – сепсис, септический шок и полиорганная недостаточность. В распределении летальности среди пациентов, госпитализированных с тяжелой сочетанной травмой, наблюдается 2 пика: 1–3-и сутки после госпитализации (первичные осложнения) и 2–3-я неделя пребывания в отделении реаниматологии и интенсивной терапии (гнойно-септические осложнения). Второй из них объясняется наличием грам-отрицательной флоры в организме человека. Грамотрицательные бактерии, населяя кишечник, выполняют ряд полезных функций: переваривание пищи, синтез витаминов, защита от болезнетворных микробов. Но при этом, как сформулировал в 1993 г. Marshall J.C., желудочно-кишечный тракт является недренированным абсцессом и потенциальным источником полиорганной недостаточности. При любой возможности грамотрицательные бактерии транслоцируются в кровь. Как правило, они являются анаэробами или микроаэрофилами и при контакте с растворенным в плазме кислородом разрушаются. Однако для организма человека эта агрессия настолько опасна, что на элемент мертвой клетки он реагирует точно так же, как на проникновение живой. Элемент мертвой клетки, клеточной стенки – липополисахарид, называемый эндотоксином – связывается с альбумином, активирует толл-подобные рецепторы, после чего начинается каскад септических реакций. Поскольку эндотоксин – это элемент мертвой клетки, методы исследования крови, основанные на бактериологическом принципе, не позволяют его обнаружить, а антибактериальная терапия (направленная на уничтожение микроба) оказывается бесполезной.

На сегодняшний день существуют механизмы липополисахаридной сорбции (ЛПС-сорбции), основанные на том, что эндотоксин обязательно имеет облигатный элемент – так называемый липид А; применяется селективная гемосорбция эндотоксина – целенаправленное воздействие на доказанное ключевое этиопатогенетическое звено. В качестве демонстрации эффективности подобной методики можно рассмотреть клинический пример пациента с сепсисом, нарушением моторики кишечника и существенной транслокацией грамотрицательной флоры, получавшего лечение на базе ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Исходно индекс оксигенации у больного составлял 176, т. е. наблюдалось классическое нарушение транспорта кислорода; индекс внесосудистой жидкости в легких (ИВСВЛ) составлял 19,7 мл/кг – интерстициальный отек легких. После гемосорбции индекс оксигенации почти не изменился, но ИВСВЛ снизился до 12 мл/кг – жидкость стала возвращаться из интерстициального пространства легких в сосудистое пространство. Через 12 часов индекс оксигенации практически соответствовал нормальному значению, ИВСВЛ также пришел в норму – 8 мл/кг; через 36 часов нормализовалась вся легочная картина. Это позволяет заключить, что раннее проведение ЛПС-сорбции позволяет остановить патологический процесс. Если провести гемосорбцию своевременно не удалось, следует применять диализно-фильтрационные методы (заместительную почечную терапию).

В отношении заместительной почечной терапии принципиальным вопросом является доза. В 2000 г. С. Ronco et al. провели работу, в которой сравнивали 3 дозы диализа: 20, 35, 45 мл/кг/ч. Исследователи обнаружили большую разницу между дозами 20 и
35 мл/ кг/ч и маленькую между 35 и 45 мл/кг/ч, на основании чего заключили, что доза в 35 мл/кг/ч является «золотым стандартом» гемодиализа.

Специалистами ГВКГ им. Н.Н. Бурденко было проведено исследование, в котором «золотой стандарт» сравнивался с увеличенной дозой замещения. 53 пациента (24 с абдоминальным сепсисом, 11 – с политравмой, 10 – с состоянием после искусственного кровообращения, 5 – с анаэробной флегмоной, инфекцией мягких тканей; 3 – с уросепсисом) были разделены на 2 группы. 1-й (n=36) группе больных проводилась высокообъемная гемофильтрация – 90 мл/ кг/ч, 2-й (n=17) – стандартная гемофильтрация – 35 мл/кг/ч. Результат оценивался по сохранности почечной функции, т. к. почки – единственный внутренний орган, функцию которого возможно отслеживать в любой момент времени (почасовой, поминутный диурез, состав мочи), а также потому что острая почечная недостаточность (ОПН) в данной ситуации является проявлением полиорганной недостаточности. Следовательно, предотвращение ОПН означает предотвращение полиорганной недостаточности.

У 47% больных после стандартной гемофильтрации развилась анурическая, крайне тяжелая форма ОПН, еще у 47% – неолигурическая, и только у 6% пациентов сохранилась функция почек. После высокообъемной гемофильтрации 34% пациентов не получили почечного повреждения, 60% получили мягкую форму неолигурической ОПН, 8% – анурическую ОПН. Полученные результаты показывают эффективность высокообъемной гемофильтрации для предупреждения повреждения почек при септическом шоке.

Заслуживает внимания также исследование немецких авторов, которые проанализировали 843 случая АКШ с протезированием клапанов. В данной работе критерием ОПН было увеличение креатинина на 25% или более в течение 7 дней. Было выявлено, что в группе пациентов без ОПН летальность составляла менее 3%, при неолигурической ОПН – 14,5%, при ОПН, требующей диализа, – 83,3%. Поэтому раннее проведение высокообъемной фильтрации, предотвращающей ОПН или переводящей ее в мягкую неолигоурическую форму, является жизнеспасающим воздействием. Но высокообъемная фильтрация требует наличия специальной аппаратуры и сосудистого доступа.

Сегодня, говоря о детоксикации при сепсисе, можно разделить классическую схему лечения на 3 стадии:

  1. Первый контакт между микро- и макроорганизмами. Традиционно считается, что хирургическая санация и антибактериальная терапия являются в данной ситуации средствами, которые прерывают дальнейший путь развития инфекции. Однако необходимо помнить, что фрагменты клеточной стенки могут быть самостоятельным фактором развития сепсисса, поэтому в данном случае антибактериальная терапия эффекта не даст. В подобной ситуации методом, который позволит предотвратить развитие септического процесса, остановив его в самом начале, является ранняя ЛПС-сорбция.
  2. Активация системы макрофагов и плазменных факторов. Если терапия на 1-й стадии была безуспешной и у больного развилось состояние септического шока, произошла дестабилизация гемодинамики, применяется высокообъемная гемофильтрация или гемодиализ с использованием сверхвысокопроницаемых диализаторов, которые позволяют остановить процесс на этой стадии.
  3. Повреждение эндотелия, капиллярная утечка, нарушение микроциркуляции, гипоксия всех видов. При развитии полиорганной недостаточности рекомендуется заместительное лечение по традиционным показаниям; использование методов заместительной терапии и детоксикации на этой стадии не позволяет получить существенный положительный результат.

Дифференцированный выбор и своевременное проведение экстракорпоральной детоксикации при сепсисе и септическом шоке позволяет предупредить развитие тяжелого повреждения органов и систем, полиорганной недостаточности.

Печеночная недостаточность

На протяжении долгих лет об этой проблеме преднамеренно не упоминали, т. к. не было возможности справиться с ней. В настоящее время многие формы печеночной недостаточности позволяют использовать методы заместительной печеночной терапии: острый вирусный гепатит, токсические поражения печени, лекарственные поражения печени, синдром Рея, болезнь Вильсона–Коновалова. Печень отличается удивительной способностью к регенерации и может восстановить первоначальный размер даже при сохранении всего лишь 25% нормальной ткани. Но для этого необходимо создать соответствующие условия.

Одна из основных функций печени заключается в дезинтоксикации – она обезвреживает опасные вещества, превращает их в безопасные. Субстанции, накапливающиеся при печеночной недостаточности, имеют, как правило, как жиро-, так и водорастворимую природу. Следует понимать, что заместительная терапия дает возможность протезировать только одну функцию печени – дезинтоксикационную, которая ни в коем случае не является единственной. При повреждении других функций печени методы интенсивной терапии не позволят сохранить жизнь человеку. Однако в некоторых случаях исключением из этого правила является белковосинтетическая функция печени. Так, в случае фульминантной печеночной недостаточности данная функция не так важна: многие белки являются долгоживущими, к примеру, альбумин живет 18 дней – а человек погибает именно из-за самоотравления. В данной ситуации главной задачей является создание условий для регенерации собственных гепатоцитов. Традиционные методы оказываются неэффективными, т. к. все токсины связываются с альбумином. Методами выбора являются альбуминовый диализ и сепарация/абсорбция фракционированной плазмы. В основе альбуминового диализа лежит перенос токсических субстанций из собственного альбумина на донорский, циркулирующий по другую сторону мембраны, с последующей элиминацией его из сосудистого русла.

Заключение

В отношении медицины критических состояний маркетинговая формула, носящая название «доказательная медицина», оказывается несколько несостоятельной: в этой области медицины доказать что-либо довольно проблематично. Поэтому анестезиологам и реаниматологам следует обратить внимание на слова великого учителя, хирурга, философа Валентина Феликсовича Войно-Ясенецкого: «Искусство врачевания не шаблон и не стандарт» – и поступать соответственно: искать индивидуальные варианты для лечения каждого пациента.