С. А. Маляров, Киевская городская психоневрологическая больница № 2,
О. С. Чабан, Украинский научно-исследовательский институт социальной,
судебной психиатрии и наркологии МЗ Украины,
Дорожная клиническая больница № 1, г. Киев, П. Н. Бабич

Результаты национального многоцентрового исследования МИЛЛЕНИУМ

Взаимосвязь профессиональной деятельности и психиатрических аспектов достаточно сложна: нередко нам приходится наблюдать пациентов с развившимся депрессивным эпизодом после выхода на пенсию, и абсолютно очевидно, что депрессия значительно ухудшает качество жизни таких больных – как напрямую, так и косвенно – через ассоциацию с коморбидными состояниями, такими как инфаркт миокарда, инсульт или онкопатология. Развитие такой депрессии и ее влияние на качество жизни пациента обусловлено, прежде всего, десинхронизацией внутренних ритмов организма. Это – следствие внезапного прекращения действия неких социальных факторов – «синхронизаторов» (zeitgebers), какими являлись время выхода на работу и возвращения домой, определенный режим рабочего дня, особый уклад жизни, связанный с профессиональной деятельностью.

Достаточно часто пациенты с депрессией – это высококвалифицированные сотрудники с высоким уровнем ответственности, которые демонстрируют перфекционизм в работе и привыкли успешно справляться с профессиональными обязанностями.

Доказанным является факт, что адекватная терапия депрессии не только позволяет пациенту вернуться к активной социальной жизни, но и экономически выгодна благодаря своевременному восстановлению эффективности и продуктивности человека на рабочем месте.

Концептуально диагностика психического расстройства предполагает как наличие психопатологических явлений, так и нарушение функционирования пациента. Сама по себе асимптоматичность, какой бы продолжительной она ни была, не может стать основанием для декларирования наступления ремиссии в динамике болезни.

Недавно в очень интересном проекте MIDAS (Rhode Island Methods to Improve Diagnostic Assessment and Services) проводилась оценка представлений больных о целях и задачах антидепрессивной терапии. Пациенты считали, что терапия должна быть направлена как на устранение симптомов страдания, так и на повышение качества функционирования. Более того, критерием выхода из депрессивного состояния они предпочитали называть восстановление повседневного функционирования до доболезненного уровня.

В дополнение к общему влиянию депрессии некоторые ее симптомы имеют особые негативные последствия для работоспособности и дневного функционирования пациента.

В контексте подготовки новых классификаций в психиатрии, осознания возможностей современной терапии и формулирования критериев оценки ее результативности классический термин «витальность» становится вновь актуальным.

Под «витальностью» в классической психиатрии понимались такие субъективные ощущения депрессивного больного, как усталость и повышенная истощаемость, слабость, вялость, безволие и субъективное ощущение «утраты энергии».

На самом деле сочетание приведенных биологических маркеров и вегетативных признаков является достаточным для понимания «биологичности» депрессии и роли нарушения «циркадности» в формировании психического расстройства.

К сожалению, до недавнего времени слишком мало внимания уделялось витальным признакам и их «патологической циркадности» в выборе антидепрессивной терапии и разработке критериев ее результативности.

На сегодняшний день на мировом фармацевтическом рынке антидепрессантов существует только один препарат, способный восстанавливать вышеупомянутую «патологическую циркадность» и тем самым обеспечивать эффективную редукцию, в том числе и витальных симптомов депрессии.

Агомелатин* – первый мелатонинергический антидепрессант, влияющий одновременно на три вида рецепторов: как агонист – на МТ1- и МТ2-рецепторы и как антагонист – на серотониновые рецепторы 2С-подтипа.

На данный момент в международных многоцентровых исследованиях и по результатам мета-анализов агомелатин продемонстрировал достоверно более высокую антидепрессивную эффективность в сравнении с известными представителями классов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), в том числе у пациентов с тяжелой депрессией.

Целью украинского национального исследования МИЛЛЕНИУМ было оценить антидепрессивную эффективность первого мелатонинергического антидепрессанта агомелатин, его влияние на суточную активность и социальное функционирование пациента с депрессией в реальной ежедневной практике.

МИЛЛЕНИУМ – независимое проспективное открытое многоцентровое исследование, в котором участвовало 12 центров разных регионов Украины. В исследование включали пациентов независимо от пола в возрасте от 18 до 65 лет, находящихся на амбулаторном лечении. Всем пациентам назначали агомелатин однократно вечером в дозе 25 мг. Через 2 недели терапии, в случае необходимости, по решению исследователя доза агомелатина могла быть увеличена до максимальной – 50 мг однократно вечером. Использование какой-либо сопутствующей психотропной терапии не допускалось.

Оценка тяжести состояния пациента и эффективности проводимого лечения осуществлялась как врачом, так и самим пациентом с использованием различных шкал.

Всего в исследование МИЛЛЕНИУМ были включены 239 пациентов с первым или рекуррентным депрессивным эпизодом.

Из включенных пациентов женщин было 78% и мужчин – 22%, что соответствует данным эпидемиологических исследований о более высокой распространенности депрессивных расстройств в женской популяции. Средний возраст пациентов составил 43,8±12,5 года. У 43,4% (n=93) пациентов текущий эпизод был рекуррентным, у 56,5% (n=121) текущий эпизод был первым. Средний балл по шкале MADRS на момент включения в исследование составил 26,97±3,5. По тяжести депрессивного эпизода, оцененной по шкале MADRS (<22 баллов – легкая депрессия; 22–27 баллов – умеренная депрессия; ≥28 баллов – тяжелая депрессия), пациенты распределились следующим образом: более 95% имели умеренную и тяжелую депрессию и только 4 – легкую.

Первичным критерием эффективности в исследовании МИЛЛЕНИУМ считали уровень достижения ответа на терапию агомелатином (уменьшение баллов по шкале MADRS на 50% и более). К 8-й неделе терапии более 84% пациентов достигли ответа на терапию агомелатином.

Подобные результаты были продемонстрированы в мета-анализе, включившем 3 международных мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследования. Всего в данном мета-анализе проанализирована эффективность терапии 1162 пациентов с первым или рекуррентным депрессивным эпизодом, 572 из которых принимали агомелатин (25–50 мг), 263 пациента принимали флуоксетин (20–40 мг), 159 – сертралин (50–100 мг) и 168 – венлафаксин (75–150 мг).

Так же, как и в исследовании МИЛЛЕНИУМ, по данным упомянутого выше мета-анализа, терапия агомелатином обеспечивала достаточно высокий уровень ответа у пациентов с первым или рекуррентным эпизодом, что, согласно международным исследованиям, было достоверно выше по сравнению с группами СИОЗС и СИОЗСН после 6–8 недель терапии: по шкале HAMD-17 72,6% пациентов ответили на терапию агомелатином и 61,5% – на терапию препаратами сравнения (р=0,007), по шкале CGI-I уровень ответа составил 82,2 и 73,6% соответственно (р<0,001).

Анализируя результаты исследования МИЛЛЕНИУМ, посчитали целесообразным оценить редукцию каждого оцениваемого симптома депрессии по шкале MADRS.

На фоне терапии агомелатином (25–50 мг) была отмечена достоверная (р<0,05) по сравнению с исходным редукция всех симптомов по шкале MADRS уже на визите Н1 (то есть после 1-й недели терапии). Также обращает на себя внимание некая «синхронность» снижения всего «пучка» линий, отражающих динамику основных симптомов депрессии по шкале MADRS, что,по-видимому,являетсясвидетельствомвлиянияагомелатина на весь широкий спектр симптомов депрессии, включая тревогу, критическое снижение возможности начать активную деятельность утром (lassitude), нарушение сна и т. д.

Оказалось, что терапия агомелатином (25–50 мг) в исследовании МИЛЛЕНИУМ обеспечила достоверное снижение вышеуказанных симптомов уже на визите Н1 по сравнению с Н0 (р<0,001), что может быть рассмотрено как основа быстрого восстановления дневной активности пациента с депрессией, его вовлеченность в повседневную деятельность в семье или на работе. Более того, показатели, отражающие витальность и способность функционировать (концентрация, lassitude, нарушение сна, напряжение), имеют тенденцию опережать другие показатели в своей положительной динамике.

В исследование МИЛЛЕНИУМ были включены 87 пациентов с тяжелой депрессией (критерием тяжести считали ≥28 баллов по шкале MADRS), при этом средний балл в этой подгруппе на визите Н0 составил 30,8.

Важно отметить, что разница общего балла по MADRS в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией достигла статистической достоверности уже к концу первой недели терапии (визит Н1) Δ2,08 (Н1 vs H0) (р<0,05), что свидетельствует о высоком и быстром антидепрессивном эффекте агомелатина, подтвержденном в том числе у пациентов с тяжелой депрессией.

Уровень достижения ответа на терапию агомелатином (уменьшение MADRS на 50% и более) в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией составил 79,3% пациентов к 8-й неделе терапии, что подтверждает данные международных исследований.
Оценка эффективности терапии агомелатином (25–50 мг) в исследовании МИЛЛЕНИУМ осуществлялась не только исследователем, но и самим пациентом с использованием шкал CIRCSCREEN и нетрудоспособности Шихана.

Так, наиболее важными критериями для оценки восстановления дневного функционирования пациента, его работоспособности и активности, качества сна были использованы вопросы шкалы CIRCSCREEN:

  1. Испытываете ли Вы трудности засыпания?
  2. Просыпаетесь ли Вы несколько раз в течение ночи?
  3. Испытываете ли Вы затруднения перехода в состояние бодрствования утром?
  4. Возникает ли у Вас сонливость в течение дня?

На момент включения в исследование в среднем 2/3 пациентов отвечали «часто» и «очень часто» при описании трудностей при засыпании, частых ночных пробуждений, затруднения в переходе в состояние бодрствования утром и наличия сонливости днем. Тогда как к 8-й неделе терапии агомелатином доля пациентов, которые испытывали подобные симптомы «редко» и «очень редко», прогрессивно росла, достигнув более 80%. Клинически это значит, что практически 8 из 10 пациентов, включенных в исследование МИЛЛЕНИУМ и принимавших агомелатин, уже к 8-й неделе терапии отмечали легкий переход в состояние бодрствования утром, восстановление активности в течение дня, отсутствие дневной сонливости, восстановление качества и длительности сна.

По окончании 8-недельного периода наблюдения на фоне терапии агомелатином в среднем количество пропущенных дней работы по причине симптомов депрессии уменьшилось до 0,2, а число дней со сниженной работоспособностью – до 1. Очевидно, такие результаты свидетельствуют о том, что терапия первого или рекуррентного депрессивного эпизода агомелатином (25–50 мг) обеспечила возвращение на работу и восстановление продуктивностинарабочемместепрактическикаждомупациенту, включенному в исследование МИЛЛЕНИУМ.

Выводы

  1. Витальные симптомы депрессии и их «патологическая циркадность» являются важной мишенью терапевтического воздействия для восстановления дневной активности и социального функционирования пациента.
  2. В национальном независимом проспективном многоцентровом исследовании МИЛЛЕНИУМ терапия агомелатином (25–50 мг) обеспечила:
  • достижение ответа у 84,6% пациентов с первым или рекуррентным депрессивным эпизодом;
  • быстрый антидепрессивный эффект и достоверное снижение баллов по шкале MADRS на Δ2,24(р<0,001) уже на визите Н1 (то есть после 1-й недели терапии);
  • достоверное синхронное снижение выраженности всех симптомов депрессии, оцененных по шкале MADRS, включая тревогу, с достижением статистической достоверности уже на визите Н1;
  • достижение достоверного снижения балла MADRS (Δ2,08, p<0,05) в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией (MADRS ≥28) уже на визите H1 vs H0;
  • высокий уровень ответа на терапию (79,3%) в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией;
  • по оценке пациентов (шкала CIRCSCREEN и шкала нетрудоспособности Шихана) терапия агомелатином обеспечивает восстановление дневной активности, их социального функционирования, повышает уровень работоспособности и продуктивности на рабочем месте.

Статья печатается в сокращении

Список литературы находится в редакции 
«НейроNEWS: психоневрология и нейропсихиатрия», № 3 (22), 2010, стр. 80–86

* Агомелатин зарегистрирован в РК под торговым наименованием Вальдоксан (Приказ МЗ РК от 16 июля 2013 г. № 634)