7–8 ноября в Алматы прошел VI Международный Конгресс Казахстанской ассоциации репродуктивной медицины под названием «Современные подходы к лечению бесплодия. ВРТ. Настоящее и будущее». В работе конференции приняли участие ведущие специалисты в области репродуктивных технологий со всего мира, врачи акушеры-гинекологи, представители центров ЭКО, генетики, эмбриологи, андрологи, эндокринологи, занимающиеся лечением бесплодия. Бесплодный брак представляет собой серьезную медико-социальную проблему, решение которой неоспоримо важно для как улучшения демографической ситуации в стране, так и для улучшения качества жизни пациентов, лишенных возможности иметь детей. В последние годы отмечается широкое развитие и применение новых методик лечения различных форм бесплодия.

Доклад профессора, президента Казахстанской Ассоциации репродуктивной медицины Вячеслава Нотановича Локшина назывался «Современная доктрина бесплодного брака. ВРТ в Казахстане. Настоящее и будущее» Наиболее важной причиной бесплодия считаются аборты. За последние 20 лет в нашей стране удалось сократить число абортов почти в 10 раз, тем не менее, их число у нерожавших женщин пока еще достаточно велико.

Заболевания мочеполовой системы занимают второе место среди причин, приводящих к бесплодию. Еще одной причиной, приводящей к нарушению репродуктивной системы, является ожирение. Частота бесплодия у таких женщин в 2 раза превышает таковую в общей популяции женщин. Избыточная масса тела влечет за собой нарушения менструального цикла, детородной функции и бесплодие. Частота эффективности ВРТ при ожирении почти в 1,5 раза ниже, чем у женщин, не страдающих этим недугом. Ожирение способствует нарушению сперматогенеза и бесплодию у мужчин, поэтому создана целая философия их лечения, и появляется все больше центров мужского здоровья.

Еще одной причиной бесплодия могут стать гинекологические инфекции и их лечение, поскольку сегодня доктора зачастую применяют в терапии различные антибиотики последнего поколения, основываясь на анализы. Данная ситуация говорит о том, что пора принять консенсус по рациональному использованию антибиотиков. 30 апреля текущего года Всемирная организация здравоохранения официально сообщила о завершении эры успешного применения антибиотиков и объявила о том, что необходимы новые разработки по поиску препаратов с антибактериальным эффектом, а также о необходимости правильного использования антибиотиков.

Другой частой причиной бесплодия является эндометриоз. Тактика лечения при этой болезни и в целом при бесплодии должна зависеть от возраста, резерва яичников, от результатов генетического исследования, от предшествующего лечения (нельзя повторять лечение многократно). Врач должен максимально бережно относиться к тканям яичников, помня о том, что, проводя многочисленные хирургические вмешательства, он может лишить пациентку резерва яичников и последней возможности иметь ребенка даже при помощи ВРТ. В лечении очень важна своевременная диагностика причин бесплодия. Неясная этиология заболевания после обследования является показателем к проведению ВРТ без предшествующего лечения.

Еще одна проблема бесплодия – возраст. Сегодня все чаще женщины откладывают беременность на более позднее время. Статистика говорит о том, что с возрастом частота наступления беременности и эффективность программ ВРТ существенно снижается. С возрастом растет и частота замерших беременностей, и хромосомных заболеваний. Хотя программы по внедрению донорских ооцитов позволяют расширить возрастные рамки ВРТ благодаря криоконсервации ооцитов, которые можно заморозить и использовать в более старшем возрасте. Конечно, самой сложной и малоизученной проблемой являются генетические нарушения, приводящие к бесплодию.

В Казахстане имеется хорошая законодательная база, регламентирующая применение ВРТ, включая донорство клеток и суррогатное материнство. В 2013 г. в стране было проведено более 5 тыс. программ ВРТ. Бурный рост числа программ ВРТ отмечается с 2010 г., когда появилась возможность их проведения за счет средств государственного бюджета в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи. Клиники ВРТ есть во всех регионах Казахстана, но несмотря на это, покрыта лишь малая часть потребности в программах ВРТ среди бездетных пар.

Нужно отметить сегодняшние критерии, соответствие которым дает право клиникам проводить бюджетные программы ВРТ: опыт работы специалистов не менее 3 лет, число программ не менее 240 в год, эффективность не менее 35%, частота родов – не менее 23, число переносимых эмбрионов в среднем не более 2 и обязательное предоставление отчетов в Министерство здравоохранения и в Национальный регистр.

Директор балтийского института репродуктивной медицины Анатолий Илларионович Никитин рассказал об эволюции тактики и методов переноса эмбрионов.

В последние годы все чаще поднимаются вопросы не только эффективности вспомогательной репродукции в смысле наступления беременности, но о том, что в результате проведения процедур нужно получить здорового ребенка.

Факторами, влияющими на зачатие, раннее развитие и здоровье детей из пробирки, являются характер бесплодия и его продолжительность, возраст супругов, перечень гинекологических и общесоматических заболеваний, гормональный и иммунологический статус, предпроцедурная коррекция патологий, приводящих к бесплодию, особенности методик ЭКО, качество ооцитов и эмбрионов, коррекция пред- и постнатальной патологии у плода и новорожденного. В настоящее время появляются специалисты-педиатры, которые изучают, анализируют все вопросы, связанные с выхаживанием таких детей и обеспечением их нормального развития.

С самых первых шагов ВРТ стало ясно, что чем больше переносится эмбрионов, чем выше частота наступления беременности. Но исход беременности зачастую зависит от числа плодов: при двойне, тройне значительно возрастает число патологических осложнений. С 2000 г. в некоторых странах законодательство разрешает переносить только один эмбрион.

Здоровье новорожденного стало главной задачей, поскольку статистические данные говорят о том, что в результате проведения ЭКО в 1,5 раза возрастает риск рождения детей с пороками. Прежде всего это связано с патологией родителей, особенно старших возрастных групп, которые, как правило, отягощены целым рядом гинекологических и соматических заболеваний. Как сказал известный эмбриолог П.Г. Светлов, самая высокая частота смертности у человека – во внутриутробном периоде. Действительно, около 60% эмбрионов погибают в течение первой недели развития. Как показали специальные исследования, основная причина ранних потерь – хромосомные аномалии эмбрионов, частота которых тесно коррелирует с возрастом родителей. Необходимо четко представлять себе, что бесплодие – это осложнение различных серьезных заболеваний (эндокринных, инфекционных, генетических). Природа «придумала» бесплодие и спонтанное прерывание беременности как способ избавления от нежелательных генотипов. Поэтому нужно стремиться к тому, чтобы эти нежелательные генотипы не проникли в популяцию через детей из пробирки.

Возраст – это ключевой момент вспомогательной репродукции, от которого зависит внутриутробное состояние ребенка и его состояние после рождения. В Нидерландах средний возраст пациентов дляЭКОв1985г.был27,7лет,ав2008 г. он достиг 31,4: увеличение возраста родителей на момент зачатия усложняет вопрос здоровья ребенка.

Существуют интересные работы японских авторов, которые доказали, что при отборе для переноса наиболее морфологически приемлемых эмбрионов на стадии бластоцисты частота хромосомных операций была гораздо ниже, чем при отборе их на стадии дробления. Для выбора эмбрионов используется тест с гиалуроновой кислотой для того, чтобы отобрать сперматозоиды, способные проникать через оболочку. Именно такие сперматозоиды обусловливают более низкую частоту хромосомных операций.

Предымплантационная (генетическая) диагностика дает колоссальный рост частоты рождения здоровых детей не зависимо от метода ее проведения: FISH метод или метод сравнительной геномной гибридизации дают очень хорошие результаты. Возможно, это наиболее верный путь, к которому следует прибегнуть. Несомненно, данные методы будут дальше применяться и развиваться.

Скрининг на анеуплоидию и перенос одной анеуплоидной бластоцисты является не только методом предупреждения рождения ребенка с хромосомным заболеванием, но и наиболее эффективным инструментом увеличения частоты нормально развивающейся беременности.

Усилия специалистов всего мира направлены на то, чтобы потомство из пробирки было не хуже тех детей, которые были зачато естественным путем.

Президент РАРЧ, профессор Владислав Станиславович Корсак коротко рассказал о положении ВРТ в России.

На сегодняшний день государственные органы Российской Федерации оказывают существенную помощь и поддержку в лечении бесплодия. Открываются новые центры, готовятся специалисты для проведения программ ВРТ, начиная с 2013 г. лечение бесплодия при помощи методов ВРТ может проводиться за счет обязательного медицинского страхования, что является большим достижением. Однако потребность граждан в этом виде медицинских услуг еще далеко не удовлетворена, поэтому количество центров и проведенных процедур должно возрастать. Процедуры проводятся специалистами достаточно эффективно, частота наступления беременности после циклов ВРТ составляет 38,5% после ЭКО, 36% после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов, 33% после переноса размороженных эмбрионов, 44% после донорства ооцитов. Как и многие другие страны, Россия, несмотря на достаточно хорошие результаты, сталкивается с различными осложнениями после проведения программ ВРТ. К таким осложнениям относятся синдром гиперстимуляции яичников, внематочная беременность и др.

Успехами ВРТ в Украине поделился профессор Николай Григорьевич Грищенко. Частота встречаемости бесплодия в Украине стабильна уже несколько лет. С одной стороны, радует то, что количество случаев бесплодия не растет, а с другой стороны – такие показатели могут быть результатом некачественной регистрации. О развитии медицины в направлении лечения бесплодия свидетельствуют данные о том, что в 2013 г. в Украине зарегистрировано 38 клиник, имеющих лицензию и осуществляющих помощь методами ВРТ. В 2012 г. в клиниках Украины было проведено 360 циклов ВРТ на 1 млн населения, что немного больше чем в Казахстане, но меньше чем в России. На сегодняшний день доля родов, обусловленных ВРТ, редко превышает 2–3% от всего количества родов в стране. Поскольку в Украине имеется достаточно необходимых ресурсов для увеличения количества циклов ВРТ, планируется дальнейшее развитие данной сферы медицины. Несмотря на небольшой вклад специалистов, проводящих программы ВРТ, в демографию страны, преувеличить индивидуальное значение результата ВРТ для супружеской пары невозможно.

О том, что включает в себя понятие охраны репродуктивного здоровья женщин в Республике Казахстан, рассказал профессор Талгат Капаевич Кудайбергенов (г. Алматы).

Охрана репродуктивного здоровья включает в себя обеспечение права человека вести ответственную, приносящую удовлетворение, безопасную сексуальную жизнь, сохраняя способность деторождения и владея информацией о безопасных, эффективных и доступных способах регулирования рождаемости, а также права на доступ к надлежащим службам здравоохранения, обеспечивающим для женщин безопасность родов и наилучшие возможности для зачатия и рождения здорового ребенка. Охрана репродуктивного здоровья – это совокупность факторов, методов, процедур, услуг, которые содействуют благосостоянию семьи и отдельного человека. Стратегия охраны репродуктивного здоровья ориентирована на 5 приоритетных целей: улучшение дородовой помощи, при родах, после родов, помощи новорожденным; предоставление высококачественных услуг по планированию семьи; ликвидация небезопасных абортов; борьба с инфекциями, передаваемыми половым путем; укрепление сексуального здоровья. Профилактика инфекционных болезней, передаваемых половым путем, и борьба с ними должны являться неотъемлемой частью комплексных услуг по обеспечению сексуального и репродуктивного здоровья. Известно, что около 16% браков являются бесплодными, за что в равной степени ответственны и мужчины, и женщины, ведь мужское бесплодие постепенно догоняет женское и составляет около 48%.

Согласно мнению специалистов Национального Центра проблем формирования здорового образа жизни, меры, предпринимаемые государственными и общественными организациями в области улучшения репродуктивного и сексуального здоровья подростков и молодежи, требуют доработки и развития, поскольку в стране до сих пор не разработаны единые подходы к информационному образованию граждан по вопросам сексуального и репродуктивного здоровья.

Проблемой является и небольшой охват контрацепцией. По данным «Мединформ», контрацепцией пользуется лишь около 16% людей репродуктивного возраста. В Казахстане не развит механизм внедрения мониторинга национальных индикаторов репродуктивного здоровья молодежи в возрасте 15–19 лет. Именно в этой подростковой группе необходимо продолжать работу по данному направлению. Сейчас в стране функционируют 58 центров молодежного здоровья, но наблюдается низкая степень доверия подростков к существующим медицинским организациям. Только 35% женщин не подвергаются риску во время беременности и родов, что говорит о низком показателе репродуктивного здоровья женщин в стране.

Необходимо проводить комплексные профилактические меры по охране репродуктивного здоровья, а именно – ежегодные медицинские осмотры, совершенствование методов диагностики и лечения женского и мужского бесплодия, проведение мероприятий по профилактике и ранней диагностике злокачественных опухолей репродуктивных органов, совершенствование форм и методов оказания медицинской помощи бездетным парам. Необходима профилактика нарушения здоровья женщин и мужчин в период менопаузы и андропаузы, профилактика врожденных пороков у детей с помощью медико-генетического консультирования и скринингового обследования беременных и новорожденных. Важную роль играет информированность граждан о целесообразности добрачного медико-генетического консультирования, т. е. подготовки к беременности, и реализация мер, направленных на снижение инфекционных заболеваний и ВИЧ от матери к ребенку.

Основными направлениями в организации медицинской помощи по охране репродуктивного здоровья являются: оптимизация амбулаторно-поликлинической помощи, создание многопрофильных амбулаторно-поликлинических комплексов, развитие оптимизации детской и подростковой гинекологии и андрологии, обеспечение сокращения длительности госпитального этапа путем развития стационаров дневного пребывания.

К. м. н. Шолпан Кенесовна Карибаева предложила алгоритм ведения пациенток после многократных неудачных попыток ВРТ.

Многократные неудачные попытки ЭКО – это сложное психологическое, физическое и финансовое испытание не только для супружеской пары, врач также испытывает огромную моральную ответственность рекомендуя и проводя очередную процедуру ЭКО. Бесплодие на сегодняшний день преодолимо практически в 90% случаев с помощью альтернативных методов лечения, таких как донорство и суррогатное материнство. Пациентки в возрасте до 40 лет в пределах 4 попыток ЭКО имеют очень хороший процент вероятности успешной процедуры. Но у женщин старше 40 лет вероятность забеременеть не превышает 20% даже после 5–7 попыток. Как показала практика, эффективность программы ЭКО зависит от возраста, т. е. чем старше пациентка, тем меньше вероятности наступления беременности.

Казахстанскими специалистами разработан алгоритм ведения пациентов, перенесших уже несколько неудачных попыток ЭКО. По их мнению, таким женщинам нужно пройти дополнительное генетическое обследование, после которого проводится консилиум с участием репродуктолога, андролога, эмбриолога, генетика, которые вместе найдут варианты решения проблемы. После консилиума пациент получает полную информацию о своем здоровье, и в некоторых случаях эта информация совсем не та, которую он ожидал. Ему может быть очень сложно принять решение, которое предлагает группа специалистов консилиума. В такой ситуации имеет смысл подключать психолога для того, чтобы он оказал паре психологическую поддержку и помог принять правильное решение о необходимости продолжения попыток.

Группе женщин до 39 лет с низким уровнем антимюллерова гормона (АМГ) при нормальном эндометрии можно предлагать суррогатное материнство и ЭКО. Также можно предложить такой пациентке предымплантационный генетический скрининг (ПГС), благодаря которому можно выяснить причину ненаступления беременности. В случае если у пациентки нормальный или высокий уровень АМГ, но имеется патология эндометрия, можно подключить суррогатное материнство. А при норме эндометрия пациентка может пройти программу ЭКО, ПГС и привлечь суррогатную маму. В группе женщин в возрасте 40–43 года вероятность наступления беременности составляет примерно 10–20%. В этой возрастной группе тоже встречаются женщины с нормальным и высоким АМГ и нормальным эндометрием. Таких пациенток можно взять и на 3-ю, и на 4-ю процедуру ЭКО, а также предложить пройти ПГС, так как зачастую проблема бесплодия у таких пациенток заключается в хромосомной патологии. При наличии патологии эндометрия выходом может стать суррогатное материнство. При низком АМГ и хорошем эндометрии в возрасте около 43 лет врач может предложить женщине донорство ооцитов. Как показывает практика, эта процедура дает очень хороший результат в 60–70% случаев при условии, что будет подсажен только один эмбрион. При патологии эндометрия можно говорить о донорстве и суррогатном материнстве со спермой мужа, что дает возможность иметь собственного генетического ребенка. У пациенток в возрасте старше 43 лет уровень АМГ уже не играет роли, поэтому он не рассматривается в качестве критерия при выборе той или иной процедуры. Во внимание принимается наличие или отсутствие патологии эндометрия. При нормальном эндометрии есть возможность донорства, которое приводит к хорошим результатам. При патологии эндометрия в некоторых случаях предлагается суррогатное материнство.

Для того чтобы женщина решилась на 4-ю, 5-ю процедуру ВРТ, ей необходима поддержка близких, собственное желание семейной пары иметь ребенка, вера и поддержка лечащего врача, ведь когда пациент видит, что даже у доктора нет веры в получение нужного результата, он либо сдается и опускает руки, либо ищет другого доктора, который вселит в него надежду на успех. Во многих странах уже практикуется обучение врачей-репродуктологов навыкам психологического консультирования. Организация коммуникаций между супружеской парой и врачом-репродуктологом, психологом позволит облегчить проживание неудач и принять верное решение о дальнейших действиях. Полное тщательное обследование супружеской пары перед проведением первой программы ЭКО приводит к максимально эффективным результатам. Персонализированный подход к выбору протокола стимуляции с учетом резерва яичников увеличивает шансы на положительный результат.

Анна Владимировна Зайченко, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии ИПКСФ «Национальный фармацевтический университет», г. Харьков, представила вниманию аудитории доклад «Клиническая фармакология гестагенов: что нового?».

В настоящее время тесное взаимодействие клинической медицины с теорией познания лекарственных препаратов, механизмов их действия, их разработки, безусловно, является несомненным плюсом при лечении многих заболеваний. В частности, на фоне широкого внедрения в клиническую практику гормональных препаратов изучение их взаимодействий, рационального использования во многом определяет эффективность лечения и успех терапии.

Медицина как наука в век высоких технологий претерпевает колоссальные изменения. Так, еще в XIX веке, эпохе эмпирической медицины, зарождались основы персонифицированной медицины, которая в наши дни является основополагающей. XX век внес свои коррективы, и медицина стала развиваться под парадигмой доказательной базы. Ключевым стало «добросовестное, точное, осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для принятия решений при оказании помощи конкретному пациенту» (Д. Сакетт, основоположник доказательной медицины).

XXI век стал революционным не только в области техногенных подходов в медицине. Медицина XXI века – так называемая медицина четырех П: персонализированная, предиктивная (или предсказательная), профилактическая и партнерская. Использование гормональной терапии, в частности терапия гестагенами, пожалуй, в особой мере требует тщательного подбора лекарственного препарата, который будет максимально эффективен у каждого конкретного пациента. Врач должен обладать знаниями, позволяющими в полной мере понимать, предсказывать и предупреждать возможные реакции взаимодействия организма с гестагеном.

Профилактическая составляющая во многом определяет использование гестагенов не только в качестве заместительного средства. Сегодня гестагены выполняют важнейшую профилактическую функцию. Применение данных препаратов на преконцепционном этапе у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы, с дисгормональными расстройствами позволяет не только обеспечить развитие нормальной гестации, но и предотвратить возможные серьезные осложнения беременности, такие как невынашивание беременности, преждевременные роды, гестационные осложнения.

В наш век фармацевтических инноваций наблюдается широкое внедрение гестагенов в гинекологию, акушерство, репродуктологию, а также в онкологию, неврологию (сегодня гестагены признаны препаратами с высочайшей нейропротекторной активностью), дерматологию, андрологию, косметологию.

Изменилось понимание роли и значения гестагенов, прежде всего в связи с изменениями заболеваемости и диагностических возможностей. Несмотря на меры, предпринимаемые для предотвращения осложнений беременности, растут показатели привычной потери беременности. С другой стороны, наблюдается гипердиагностика, и рутинное назначение гестагенных препаратов, в частности препаратов прогестерона, в случаях нормальной физиологической беременности приводит к нивелированию положительных свойств данных лекарственных средств. Наше время становится веком фармакологической агрессии, в частности в акушерстве. Сегодня в листе врачебных назначений у беременных женщин можно увидеть от 3 до 30 лекарственных препаратов, большая часть из которых зачастую не имеет той доказательной базы, которая регламентирует их использование в столь тонкой сфере медицины, как акушерство и репродуктология.

Сегодня наблюдается переход от заместительной терапии гестагенами к патогенетической коррекции. Лишь у 12% женщин диагностируется дефицит прогестерона, требующий заместительной гормональной терапии. Переосмысливается роль прогестерона в акушерской практике, в частности в случаях хронических заболеваний, например, при хроническом эндометрите, являющемся неблагоприятной основой, на фоне которой развивается беременность с осложнениями.

В настоящее время увеличен арсенал гестагенов в различных лекарственных формах, и это тоже вносит свои особенности. Традиционные таблетированные лекарственные формы сегодня уступают место сложным фармацевтическим системам, которые позволяют использовать гестагены интравагинально, при этом использование биоадгезивных основ позволяет удерживать молекулу гестагена на поверхности слизистой оболочки достаточно длительное время, что полностью изменяет фармакогенетический и фармакодинамический профиль лекарственного средства и позволяет рассматривать интравагинальное введение как альтернативный рациональный путь применения этих лекарств.

Особой проблемой с точки зрения клинического фармаколога является наличие побочных эффектов от использования гестагенов, которые по настоящее время довольно мало изучены и многие (такие как холестатические, аутоиммунные осложнения), к сожалению, необратимы.

С прискорбием следует отметить еще один негативный факт сегодняшнего дня – широкую промоцию гестагенов. Особенности представления информации отдельными производителями иногда вносят дополнительный дисбаланс в понимание истинной роли и значения гестагенов. Даже в данных международных клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований существует множество противоречий. Поэтому отношение клинической фармакологии к этим препаратам остается достаточно осторожным, с просвещенным скептицизмом, с пониманием необходимости применения их лишь строго по показаниям.

К вопросу о классификации

Весьма принципиальным остается вопрос и классификации гестагенов. В частности те препараты, которые зачастую называют натуральными, следует классифицировать как биоидентичные натуральному. Синтетические же препараты могут являться производными либо прогестерона, либо тестостерона. Среди первых лидирующую позицию занимает ретропрогестерон, который практически не отличается от натурального, за исключением стереохимических особенностей: не добавляя никаких радикалов, фармакофоров, не изменяя принципиально структуру, фармацевтическими технологиями удалось получить ретромолекулу, но при этом существенно изменить фармакокинетику и фармакодинамику гестагена. Говоря же о производных тестостерона, нельзя не вспомнить аллилэстренол: неблагоприятное его воздействие было связано именно с тем, что он является производным тестостерона. Опыт, накопленный в клинической фармакологии за последние 30 лет, рекомендует к применению в акушерской практике и репродуктологии лишь идентичные натуральному прогестероны и ретропрогестерон (лишь их безопасность доказана при гестации и в репродуктивных технологиях). Использование же синтетических гестагенов рекомендуется в гинекологической практике, с учетом персонификации, фенотипа, генотипа женщины и ее индивидуальных особенностей.

При беременности и в репродуктивных процессах важен только один эффект прогестагенов: прогестиновое действие. Каждый из великого множества препаратов гестагенов имеет свой фармакологический портрет и влияет на различные типы рецепторов, оказывая различные виды влияния: эстрогенное, андрогенное, антиандрогенное, глюкортикостероидное, антиминералокортикоидное, поэтому в целом они непригодны для использования в репродуктологии.

Таким образом, несмотря на то что открытие гестагенов и их широкое применение – это одно из величайших достижений человечества, которое сравнивают с открытием А. Флемингом пенициллина, существуют жесткие рамки использования этих молекул. В акушерстве должны применяться препараты, идентичные натуральному прогестерону, в разных лекарственных формах и ретропрогестерон; в гинекологии – все синтетические гестагены, препараты, идентичные натуральному, в разных лекарственных формах и ретропрогестерон; в репродуктологии – только микронизированный прогестерон, как правило, вагинальный (также продолжаются исследования по применению в репродуктологии ретропрогестерона).

Селективность гестагенов

Одним из важнейших факторов, определяющих выбор препарата, является его селективность. Чем выше селективность гестагена, тем больше возможность оказать воздействие там, где нарушено рецепторное поле, где поврежден эндометрий и количество рецепторов и их свойства уменьшены. Селективность играет роль как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности. Среди других немаловажных факторов – бесспорно безопасность (как для матери, так и для плода), а также фармакокинетические свойства. Зачастую важно получить быстрый, стойкий и вместе с тем продолжительный эффект. Если рассмотреть все прогестины в целом (особенно генерические), становится очевидной разница в их фармакокинетических свойствах: разнятся время наступления эффекта, скорость наступления максимального эффекта, скорость выведения, что не может не настораживать специалиста. Следовательно, несмотря на то, что в основе всех этих препаратов лежит молекула прогестерона, идентичными их считать нельзя.

Эффективность гестагенов в зависимости от лекарственной формы

Еще одним спорным моментом остается эффективность препарата в зависимости от лекарственной формы, от пути введения. Относительно интравагинального введения гестагенов нет единой точки зрения даже среди клинических фармакологов: по мнению одних, механизмов всасывания прогестерона на уровне вагины нет; другие же ученые утверждают, что прогестерон при вагинальном введении прекрасно всасывается, быстро поступает в ткани матки и накапливается в них. Подобные разногласия можно объяснить разницей клинической разработки: препараты, использующиеся для лечения инфекций, передающихся половым путем, в частности кандидомикоза, при вагинальном введении имеют ограниченное всасывание (до 7%); тогда фармацевтические инновации, использующиеся в акушерстве и репродуктологии, такие как биоадгезивные гели, обеспечивают превосходные адгезивные свойства препарата, возможность фиксирования и удерживания препарата на поверхности слизистой до 24 ч, что, разумеется, определяет высокую эффективность лекарственного средства. Отдельно нельзя не сказать о капсулированной форме препаратов, особенно для которых заявлена одинаково высокая эффективность при пероральном и интравагинальном применении. Подобные заявления не могут не вызывать сомнения у клинических фармакологов.

Фармакоэкономика

Немаловажным является и фармакоэкономический показатель. Зачастую желание сэкономить оборачивается против врача и/или пациента. Препараты, которые на первый взгляд дешевле, как правило, не изучены на постмаркетинговом этапе, их невысокая стоимость зачастую обусловлена тем, что в их разработку и изучение не вложено большое количество финансовых средств и временных затрат. Это, как правило, коррелирует с большим количеством побочных эффектов и, самое главное, с меньшей биодоступностью, что иногда требует увеличения дозы. Поэтому зачастую фармакоэкономический показатель – палка о двух концах.

Фармакогенетика

Определенную роль в выборе препарата гестагена играет и интенсивно развивающееся в настоящее время направление науки – фармакогенетика. Установлено, что гестагены очень зависимы от различных цитохромов, в частности тех, которые метаболизируют их в печени. Даже натуральный природный прогестерон, как известно, превращается в несколько активных метаболитов, причем имеющих разную рецепторную активность и взаимодействующих с разными рецепторами. Наличие у женщины полиморфизмов обусловливает и различные виды чувствительности, и степень проявления побочных эффектов. Несмотря на то, что это направление находится лишь на начальном этапе своего развития, уже сегодня понятна его роль. Так, предпочтение следует отдавать тем препаратам, генетика которых достаточно хорошо изучена, что позволяет в значительной мере предсказать степень их побочных эффектов у конкретной пациентки. Кроме того, фармакогенетическими особенностями пациента во многом обусловлено и взаимодействие прогестероновых препаратов с другими лекарственными средствами.

Натуральные или синтетические?

Все препараты гестагены, производящиеся в настоящее время, являются полусинтетическими. Натуральный прогестерон очень быстро разрушается, используется только для парентерального применения, водные растворы неэффективны, масляные – болезненны, кроме того, препарат быстро метаболизируется, и через 40 мин полностью выводится из организма. Натуральный прогестерон малоселективен, нуждается в дополнительной фармацевтической технологии. Эффективнее использовать натуральный прогестерон в клинической практике сегодня позволила микронизация – измельчение молекулы до наноразмерности, что обеспечило быстрое всасывание, способность медленнее разрушаться, удерживаться в органах-мишенях.

В организме прогестерон синтезируется с холестерином, однако в фармацевтической промышленности его не извлекают из продуктов животного происхождения. Экзогенный прогестерон синтезируется из прогестероноподобных стероидов растительного происхождения. Можно сказать, что «натуральность» прогестерона заканчивается в момент попадания сырья на территорию фармацевтического завода. С этого момента играет роль лишь метод обработки сырья. В частности, как уже было сказано, в акушерстве применяются только препараты, полученные лишь с применением света, кода молекула приобретает изогнутую ретропрогестероновую структуру. Эта изогнутость, появление двойной связи и асимметричность атомов в некоторых положениях дают возможность молекуле подойти к рецептору прогестерона и проявить наивысшую селективности при полном отсутствии взаимодействия с другими типами рецепторов. Это позволяет получить селективную молекулу с отсутствием эстогенных, андрогенных, минералокортикоидных свойств и в терапевтических дозах не влиять на овуляцию.

Сегодня у врача и пациентки есть возможность выбрать наиболее удобный способ применения препарата. Но следует отметить, что наибольший комплайенс отмечается при применении пероральных и вагинальных пролонгированных лекарственных форм. В некоторых странах для производства препаратов прогестерона используют бензилбензоат, метил малеат, весьма токсичные компоненты, которые определяют побочные эффекты прогестеронов, поэтому врачу при назначении того или иного лекарственного средства следует быть очень внимательным. В частности, в Украине принято решение во всех ситуациях жестко информировать пациентку о возможных побочных эффектах при применении препарата прогестерона.

Таким образом, в настоящее время накоплена большая доказательная база по использованию препаратов гестагенов. Вместе с тем следует всегда помнить, что назначение гестагенов должно быть по строгим показаниям, индивидуальным, с соблюдением режимов дозирования. Нельзя сочетать различные лекарственные формы, не следует назначать препараты прогестерона после 12-й недели гестации без обследования и показаний, следует помнить о взаимодействии препаратов, о том, что средства эти жирорастворимы и должны применяться после еды. И тогда применение гестагенов принесет только радость материнства без горечи разочарований.

О перспективах сохранения фертильности у онкологических больных рассказала Марина Викторовна Киселева, д.м.н., профессор, заведующая отделением новых медицинских технологий Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба, г. Обнинск.

В настоящее время в Российской Федерации на учете по поводу онкологических заболеваний состоит около 3 млн человек, что составляет 20% в общей структуре заболеваемости. Зачастую это больные репродуктивного возраста. И, как показали данные статистики на 2011 г., один из 250 взрослых перенес в детстве онкологическое заболевание. В недавнем докладе Министра здравоохранения Российской Федерации прозвучало, что за последние 3 года смертность от онкологических заболеваний в России снизилась, а ожидаемая продолжительность жизни увеличилась. В основном это происходит благодаря развитию новых методов диагностики и лечения. Но это также означает, что появляется большое число пациентов, нуждающихся в социальной адаптации и улучшении качества жизни, одним из наиболее значимых аспектов которых является сохранение фертильности этих больных.

Изучение структуры заболеваемости злокачественными новообразованиями у пациентов репродуктивного возраста (20–30 лет) показало, что наибольшую долю в ней занимают гемобластозы (32%), далее следуют злокачественные заболевания головного мозга, рак шейки матки, рак щитовидной железы.

Основными методами лечения, широко применяющимися в онкологии, являются хирургические вмешательства, лучевая терапия, химио-, гормонотерапия, а также комплексное лечение. Основным субстратом, который повреждается при использовании того или иного терапевтического метода, является овариальный резерв – показатель, отражающий величину фолликулярного пула яичников и качество содержащихся в них ооцитов. Кроме того, физиологическое изменение числа ооцитов происходит с возрастом. В результате воздействия лучевой терапии у женщин происходит некроз в примордиальных фолликулах, и развивается бесплодие. Суммарная доза облучения всего лишь в 4 Гр приводит к гибели 50% фолликулов. Под воздействием химиотерапии происходит другой процесс: не некроз, а неконтролируемый апоптоз. Количество случаев развития бесплодия у женщин в результате проведения химиотерапии достигает 70%.

Методики определения овариального резерва в онкологии являются теми же, что используются и в репродуктивной медицине, лечении бесплодия. Специалисты МРНЦ им. А.Ф. Цыба, проведя исследование пациентов, определили понятие высокого и низкого овариального резерва у онкологических пациентов по типичным для репродуктивной медицины параметрам: возраст пациента, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона, объем яичников и пр. С учетом полученной классификации у 47% женщин были выявлены низкие показатели овариального резерва еще до начала специфического лечения. Было доказано, что само онкологическое заболевание вызывает гонадосупрессивное действие.

Также был проведен анализ влияния химиотерапии на менструальную функцию у женщин, результаты которого показали, что одни курсы химиотерапии (например, АБВД) не вызывают развития аменореи, тогда как интенсивная химиотерапия, введение цитостатических препаратов в высоких дозах вызывает развитие аменореи в 70% случаев. Кроме того, была выявлена зависимость от количества введенного цитостатического препарата и стадии развития заболевания: чем выше была стадия заболевания, чем большее количество курсов химиотерапии было проведено у пациенток, тем выше был риск развития аменорея. Наибольшим повреждающим действием обладают такие цитостатики, как циклофосфан, доксорубицин, препараты платины и др.

Аналогичные данные были опубликованы и зарубежными учеными: у пациенток с лимфомой Ходжкина, которые получают химиотерапию по схеме BEACOPP, аменорея развивается в 40% случаев в возрасте до 30 лет и в 70% случаев – после 30 лет. Алкилирующие химиопрепараты, которые используются в дозе всего лишь 18 г, поражают стволовые клетки и не оставляют никаких перспектив для восстановления сперматогенеза у мужчин.

В зависимости от воздействия на овариальный резерв и сперматогенез все препараты, использующиеся в химиотерапевтическом лечении, подразделяются по степени риска: препараты высокого, умеренного, низкого риска и препараты, не оказывающие воздействия на репродуктивнуюсистему.Одниитежепрепаратымогут обладать различной степенью риска в зависимости от количества циклов химиотерапии, стадии заболевания и возраста пациента.

В России, как и в других странах мира, у традиционных онкологов в течение длительного времени существовало табу на концепцию репродуктивного здоровья у онкологических пациентов. Это было обусловлено тем, что первоочередной задачей врача-онколога при поступлении пациента с онкологическим заболеванием является его излечение и сохранение жизни, а прочие задачи, к которым относится и сохранение репродуктивной функции больных, отходят на второй план. Тем не менее, по данным опроса, 94% пациентов, перенесших онкологическое заболевание, ответили, что чувствуют себя достаточно здоровыми, чтобы стать хорошими родителями, а 78% заявили, что их опыт онкологического заболевания помог или поможет им стать лучшими родителями. Поэтому сегодня долг лечащего врача – информировать пациентов о возможном негативном действии химио- и лучевой терапии и предлагать методы сохранения репродуктивной функции. На сегодняшний день для этих целей могут быть использованы такие вспомогательные репродуктивные технологии, как криоконсервация яйцеклеток, экстренное ЭКО, криоконсервация эмбрионов, криоконсервация тканей яичников у женщин, криоконсервация тканей яичек у мужчин и пр.

В США были выпущены методические рекомендации в отношении методов сохранения фертильности у онкологических пациентов (2005 г., затем в 2014 г. – адаптированноеиздание). В 2014 г. по поводу криоконсервации овариальной ткани появился обзор в международной печати, в котором было дано заключение, что в настоящее время криоконсервация тканей не может предлагаться больным с доброкачественными образованиями, а у больных со злокачественными новообразованиями она является экспериментальной процедурой. Тем не менее если шансы на восстановление функции яичников после применения химиотерапии менее 50%, то таким больным показана криоконсервация тканей яичников. Альтернативным методом может быть овариэктомия. Она показана тем пациентам, у которых планируется тотальное облучение, пересадка костного мозга, высокодозированная химиотерапия.

В большинстве случаев применяется трансплантация овариальной ткани в/на поверхности яичника, она более предпочтительна как естественная концепция для восстановления функций гонад. На сегодняшний день в мире проведено более 40 орто- и гетеротопических трансплантаций тканей яичников, описаны случаи рождения 38 детей и нескольких начавшихся беременностей. Этот факт свидетельствует, что криосохранение тканей яичников, несмотря на то, что это новый и экспериментальный протокол, является достаточно успешной клинической процедурой, которая может быть применена для онкологических пациентов.

МРНЦ им. А.Ф. Цыба совместно с клиниками университетов США, Израиля, Германии проводит научные исследования в области сохранения репродуктивных функций у онкологических пациентов. Специалисты Центра проходят стажировки в клиниках Бельгии, Израиля, Японии, США, что позволяет им следить за последними достижениями в данной сфере и знакомиться с опытом ведущих мировых ученых. В 2004 г. в клинике г. Брюсселя состоялась первая беременность и рождение ребенка после ортотопической аутотрансплантации криоконсервированной ткани яичника. Первый эмбрион был получен в США также в 2004 г. после успешной гетеротопической трансплантации замороженной ткани яичников у пациентки, которая ранее проходила лечение по поводу рака молочной железы. Анализ результатов трансплантаций криоконсервированной ткани яичников показывает, что не всем этим пациентам пршлось использовать экстракорпоральное оплодотворение: у части пациентов произошло естественное восстановление функции гонад после трансплантации тканей яичников и состоялась беременность и деторождение.

В России сегодня используются следующие методы сохранения фертильности у больных со злокачественными новообразованиями: транспозиция яичников из зоны облучения – достаточно рутинная процедура, которая используется сегодня во всех онкологических диспансерах РФ; гормональная супрессия функции яичников; криоконсервация эмбрионов; криоконсервация ооцитов со стимуляцией их в естественном цикле; органосохраняющее лечение – эта технология так же используется сегодня в ведущих лечебных учреждениях РФ; криоконсервация тканей яичников. На применение последнего метода в течение долгого времени существовали серьезные правовые ограничения. Но в августе 2012 г. вышел новый приказ, который гласит, что при наличии в анамнезе злокачественных новообразований любой локализации вопрос о возможности использования вспомогательных репродуктивных технологий решается на основании заключения врача-онколога.

С 2007 г. в МРНЦ был создан Банк генетического материала онкологических больных, в котором выполняются забор, криоконсервация, хранение при специальных условиях тканей яичников, яйцеклеток, спермы пациентов с онкологическими заболеваниями, имеющих риск снижения или потери репродуктивных функций в результате химиотерапии, но желающих иметь детей в будущем. В настоящее время в Банке хранятся замороженные методом витрификации образцы тканей 154 пациенток. Количество пациенток в Центре с каждым годом увеличивается. Возраст больных в основном составляет 21–25 лет. Чаще всего это больные, страдающие лимфогранулематозом, раком шейки матки, молочной железы. Были разработали критерии включения онкологических больных в программу, однако они относительны: врачи не имеют юридического права отказать никому из пациентов в криоконсервации его генетического материала.

Ткани яичников, как правило, получают лапароскопически. Процедура выполняется симультанно с другими вмешательствами или применяется независимо. Алгоритм использования овариальной ткани обязательно включает гистологическое и иммуногистохимическое исследование забранной ткани, часть фрагментов отправляется в лабораторию, где сначала производится изучение функций этой ткани с выявлением незрелых ооцитов, а потом методом витрификации криоконсервируется кортикальный слой. Для витрификации используются криопротекторы (этиленгликоль, диметилсульфоксид, сахароза). Забор тканей производится с использованием электрохирургии, чтобы уменьшить повреждающий эффект.

Клиническийслучай.Пациентка1986г.р.сдиагнозом рак щитовидной железы T4-N0-M0, метастатическое поражение лимфоузлов шеи; назначено комбинированное лечение. В 2010 г. ей была выполнена тотальная тиреоидэктомия, одновременно с этим была проведена биопсия яичниковой ткани. Сама по себе щитовидная железа, ее заболевания и их последующее лечение не вызывают нарушений функций яичников. Но у больной планировалась радиотерапия в достаточно большой дозе на закрытом режиме. До операции основной показатель антимюллерова гормона (АМГ) у больной составлял 4,37 нг/мл, после проведения радиотерапии – 0,75 нг/мл. Следовательно, забор генетического материала был достаточно обоснован. После терапии, по разрешению лечащего врача пациентки, ей была проведена аутотрансплантация овариальной ткани. По истечении 6 мес после трансплантации у больной нормализовался АМГ и снизился ФСГ.

В 2007 г. отделением новых технологий МРНЦ при поддержке Комитета по охране здоровья граждан Государственной думы была инициирована программа «Репродуктивное здоровье онкологических больных». Были выпущены методические рекомендации по сохранению фертильности у онкологических больных. В 2011 г. в Центре была проведена первая в России конференция «Вспомогательные репродуктивные технологии у онкологических пациентов».

Прогресс в онкологии, репродуктивной медицине поставил перед специалистами совершенно новую задачу, и ее решение позволит поднять социальную реабилитацию и качество жизни онкологических пациентов на более высокий уровень.

Подготовили Адема Муздабаева, Алина Красова, Дарья Никитенко