Органы, входящие в гастродуоденопанкреатический комплекс, тесно взаимосвязаны, что обеспечивает их саморегуляцию, синхронность и последовательность деятельности, самоконтроль и т. д. Существует жесткий порядок структурной организации механизмов контроля, благодаря которому при нарушении локальных процессов саморегуляции мобилизуются более высокие уровни управления, нейроэндокринные механизмы коррекции.

Влияние на секреторную деятельность поджелудочной железы оказывается посредством блуждающего нерва с помощью рилизинга ацетилхолина, нейротензина, норадреналина, гистамина, инсулина, дуоденального холецистокинина, секретина и прочих ферментов, способных выступать в качестве средств, расширяющих просвет кровеносного сосуда и снижающих давление крови, что имеет важное значение в интенсивной выработке панкреатического секрета. Ферменты, подавляющие панкреатическую секрецию (соматостатин, кальцитонин, глюкагон, желудочный ингибирующий пептид и др.), способны оказывать влияние (прямое или косвенное) на ациноцит. Прямое воздействие осуществляется посредством специфических мембранных рецепторов, косвенное – с помощью подавления рилизинга стимуляторов секреции. Рецепторы к биологически активным веществам, расположенные на базальной мембране, имеют специфичную природу и, как свидетельствуют исследования, способны располагаться и во всей поджелудочной железе, и на определенных клетках.

Хронический панкреатит представляет собой воспалительное заболевание, при наличии которого в дальнейшем возможно развитие функциональной недостаточности поджелудочной железы, связанное с необратимыми морфологическими изменениями ткани органа. Особенности течения хронического панкреатита – симультанное наличие как острого, так и хронического воспаления и фиброзирующих изменений, гиперферментемия в случае экскреторной ферментной недостаточности. Существенные морфологические изменения ведут к быстрому формированию панкреатической недостаточности при отсутствии соответствующей ферментной терапии среди пациентов данной категории.

Ферментная недостаточность

Секрет кишечных желез содержит 22 фермента, которые принимают участие в переваривании пищи, начатом в желудке. В полости двенадцатиперстной кишки активизируется трипсиноген панкреатического сока и происходит его переход в фермент трипсин. В секрете содержатся такие ферменты, как липаза, амилаза и пр. Кишечные ферменты нужны для того, чтобы пищеварительная система приспосабливалась к изменяющимся условиям среды. При недостаточном производстве ферментов пищевые вещества не расщепляются до простых элементов и, соответственно, не переходят в состояние, растворимое в воде, а значит, не попадают во внутреннюю среду организма: в кровь, ткани, клетки. Происходит нарушение обмена веществ между системами кровообращения и пищеварения, изменение концентрации аминокислот в содержимом кишечника. Пищеварительная система стремится обеспечить наличие недостающих веществ. Но это возможно только пока в организме есть запас незаменимых аминокислот. Причины, в силу которых изменяется состав аминокислот в содержимом кишечника, недостаточно изучены, однако главная роль в этом принадлежит дефициту ферментов, понижению их гидролитического действия, в связи с чем изменяется темп гидролиза белков. Парадокс, но замедление процесса переваривания пищевого субстрата способно привести к распаду пищеварительных ферментов, что усиливает дефицит ферментов в содержимом кишечника.

Для обеспечения нормального функционирования слизистой оболочки тонкого кишечника (синтетическая функция, функция мембранного пищеварения, всасывание, регенерационные процессы) требуется поступление в полость кишечника пищеварительных веществ, содержащих активные гидролазы. Они приводят пищеварительные вещества в состояние, при котором последние могут быть доставлены в ткани организма и использованы. Однако работа пищеварительной системы имеет выраженную периодичность, которая контролируется посредством гуморальных и нервных стимуляторов. В панкреатической секреции есть активный период секреторной деятельности поджелудочной железы и фаза снижения активности (фаза покоя). Кроме того, выработка ферментов поджелудочной железы корректируется по принципу так называемой отрицательной обратной связи. В этой связи в полости длинной прямой кишки возникает ферментативная активность в широком диапазоне.

В большей части исследований, посвященных возвратному снижению панкреатической секреции и оценке значения секреторных ферментов поджелудочной железы в этом процессе, основное внимание уделяется действию панкреатических протеиназ, а также действию трипсиногена и химотрипсиногена – зимогенов данных протеиназ.

Было выявлено, что замедление секреторной деятельности вызывается активатором высвобождения холецистокинина – I-клетками дуоденальной слизистой. Это подтверждается тем, что ингибитор трипсина устраняет тормозные эффекты трипсина в отношении двенадцатиперстной кишки. Наряду с этим трипсин и трипсиноген замедляют панкреатическую секрецию в случае кислой реакции содержимого двенадцатиперстной кишки, если отсутствуют условия для триптического протеолиза. Замедление панкреатической секреции обусловливают также α-амилаза и панкреатическая липаза, но в гораздо меньшей степени, нежели трипсин. Возвратное торможение панкреатической секреции гидролазами имеет сложный механизм и не объясняется исключительно блокирующим эффектом протеолиза из двенадцатиперстной кишки, высвобождением холецистокинина.

Секреция ферментов поджелудочной железы подвержена влиянию системы саморегуляции, связанной с таковой двенадцатиперстной кишки. Последняя выполняет информационную функцию в регулирующем обеспечении спектра ферментов секрета поджелудочной железы, адекватного характеристикам химуса двенадцатиперстной кишки, в экстренной адаптации панкреатической секреции к типу к концентрации питательных веществ в химусе для оптимального переваривания пищи в тонком кишечнике.

Так, ферменты поджелудочной железы выполняют роль гидролаз питательных веществ, электролиты секрета поддерживают оптимальное состояние среды (уровень рН, текучесть и т. д.), в которой осуществляется гидролиз биологически значимых элементов. А их комплексное действие регулирует пищеварительные функции, стимулируя или ингибируя секреторную активность поджелудочной железы.

Чтобы оценить значение цитокинов, ацетилхолина и серотонина в развитии хронического панкреатита и возникновении осложнений данного заболевания, было проведено обследование 50 пациентов с данной патологией. Возраст пациентов составлял от 30 до 60 лет. Гендерное распределение: 48 мужчин и 2 женщины. У всех больных заболевание имело алкогольную этиологию. В группе пациентов с хроническим панкреатитом наблюдался более высокий уровень серотонина и натощак, и после завтрака. В контрольной группе, насчитывавшей 15 здоровых человек, после завтрака отмечалось увеличение концентрации серотонина в крови и увеличение концентрации ацетилхолина. В группе исследования после употребления пищи происходило снижение уровня ацетилхолина, а также повышение уровня серотонина. Уровень последнего возрастал примерно в 2 раза (0,36–0,43 мкг/мл), при том что исходный уровень уже был высоким. В некоторой степени это указывает на увеличение значимости серотонина в качестве стимулятора секреторной деятельности. Но так как серотонин служит также медиатором воспаления, его высокая концентрация говорит о присутствии воспалительного ответа, усиливающегося после пищеварительной стимуляции. Присутствие постоянной воспалительной реакции подтверждает высокое содержание провоспалительных цитокинов, не уменьшающееся до контрольных значений, во время ремиссии. Одной из причин, усугубляющих заболевание, может быть снижение экзосекреторного потенциала поджелудочной железы, приводящее к напряженной секреции остальных функционирующих гландулоцитов. Следствием сниженной концентрации ферментов в двенадцатиперстной кишке является отсутствие сигнального, регулирующего действия гидролаз.

Ферментозаместительная терапия

Устранение регуляторных нарушений возможно только посредством ферментозаместительной терапии, которая будет способствовать восстановлению физиологических ингибирующих секреторную деятельность взаимоотношений, прекращению усиленной выработки собственных ферментов, тем самым помогая предупредить возникновение острого воспаления поджелудочной железы. Препарат для заместительной ферментной терапии в случае пониженной секреции поджелудочной железы должен удовлетворять ряду обязательных условий: быстрый рилизинг ферментов в тонком кишечнике без снижения уровня рН; устойчивая однородность ферментов; отсутствие токсического действия, аллергических реакций. Лекарственные средства должны обладать различными вариантами ферментативной деятельности, т. к. это поможет выбрать наиболее эффективную дозу препарата.

На сегодняшний день активно изучается эффективность препаратов панкреатинина в капсулированной минитаблетированной форме при регуляции экзокринной недостаточности поджелудочной железы, а также их воздействие на болевые симптомы при хроническом панкреатите. Применение ферментов в подобной форме дает возможность избежать инактивации липазы вследствие воздействия кислоты и гарантирует единовременный переход ферментов и нутриентов из желудка в кишечник.

Для каждого конкретного пациента должна быть подобрана оптимальная доза: это позволяет рассчитать длительность курса терапии в наличествующих девиациях от нормального пищеварительного процесса. В случае тяжелой степени панкреатической недостаточности у пациентов с хроническим панкреатитом ферментозаместительная терапия должна проводиться постоянно и включать ≥40–50 тыс. МЕ липазы во время обеда и ужина и половинную дозу – во время завтрака. Многие авторы считают обоснованным применение ферментозаместительной терапии для поддержки необходимого нутритивного статуса в случае стеатореи легкой степени, даже если отсутствуют клинические симптомы панкреатической недостаточности. Осуществляется также коррекция недостаточности секреторной функции поджелудочной железы, обусловленной заболеваниями, приводящими к первичному снижению данной функции (рак поджелудочной железы, муковисцидоз и т. д.). В подобных случаях в связи с наличием тяжелой степени панкреатической недостаточности больные должны принимать ферментные лекарственные средства постоянно.

Список литературы находится в редакции

Подготовила Ольга Тачановская