Перевод с англ. и редакция Р.Т. Мекенбаевой, д.м.н.,
Национальный научный медицинский центр, г. Астана

Данная публикация представляет результаты исследования по изучению эффективности оригинального препарата Неотон («Альфа Вассерманн», Италия).

Результаты многих экспериментальных и клинических исследований, проведенных в разных клиниках мира, показали, что креатинфосфат (CRP), или фосфокреатин, участвует в патофизиологических процессах. Снижение внутриклеточной концентрации креатина и CRP приводит к гипофункции и, соответственно, к патологии сердечной и скелетных мышц. Данные экспериментальные и клинические исследования были направлены на оценку эффективности применения CRP для улучшения функций сердечной мышцы и скелетной мускулатуры. Результаты данных исследований показали, что CRP может играть две важные роли в регуляции энергии и работы мышц. Во-первых, CRP поддерживает местный уровень аденозинтрифосфата (АТФ) и стабилизирует клеточные мембраны в результате электростатических взаимодействий с фосфолипидами. Во-вторых, CRP снижает образование липофосфоглицеридов в гипоксическом сердце, защищает сарколемму кардиомиоцитов от ишемических повреждений, уменьшает частоту аритмий, а также увеличивает постишемическое восстановление сократительной функции сердца. Недавние исследования в области CRP продемонстрировали положительные терапевтические результаты в различных клинических ситуациях. Эти преимущества были применены при нескольких патологических состояниях, таких как сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, хроническая ишемическая болезнь сердца в кардиохирургии, амиотрофии скелетных мышц и церебральная ишемия. Обобщение результатов интенсивных исследований, проводившихся в течение 40 лет, позволило обеспечить доказательства эффективности CRP в отношении повышения метаболизма и клеточной энергии.

Креатин, или метилгуанидин-уксусная кислота, является естественным соединением, синтезированным из аргинина, глицина и метионина. Он содержится в мясе, в рыбе и эндогенно производится у людей в печени и поджелудочной железе. Креатин находится в клетке в виде свободного креатина и CRP, или фосфокреатина, которые входят в общий креатиновый резервуар. Согласно Ennor и Morrison, это соединение должно быть названо фосфорилированным креатином, так как оно фосфорилируется гуанидином. Однако, принимая во внимание длительное клиническое использование названия «креатинфосфат» или «фосфокреатин», в настоящем обзоре будет использована аббревиатура CRP. Цель данного обзора – определить роль CRP в лечении больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), при применении в составе кардиоплегического раствора во время кардиохирургических операций, а также в других клинических ситуациях, таких как реабилитация скелетных мышц и различные неврологические заболевания.

Методы

При применении ключевых слов был проведен поиск на Medline исследований, проведенных до октября 2011 г. Предыдущие обзорные статьи по CRP были проверены на соответствие информации и ссылок. Также была использована база данных компании «Альфа Вассерман» (Болонья, Италия). Результаты отобранных исследований представлены в данном обзоре.

Доставка креатинфосфата

Общеизвестно, что потребность клеток органов в энергии очень высока. CRP играет существенную роль в энергообеспечении тканей таких органов, как сердце, скелетные мышцы, головной мозг. Конечным соединением, энергию которого используют скелетная мускулатура и миокард, является АТФ. Передачу энергии в поперечно-полосатой мускулатуре обеспечивает CRP. Поскольку потребность кардиомиоцитов в энергии не обеспечена из-за малого содержания АТФ в клетках, то в миокарде постоянно должны проходить процессы ресинтеза АТФ для поддержания нормальной функции сердца.

В экспериментальных моделях сердечной патологии in vitro и in vivo было показано повышение метаболизма под воздействием высокоэнергетического CRP. На работающем сердце у крыс создавалась опытная модель перфузионного кислородного голодания, в результате которого наблюдалось повышение сократительной активности миокарда и медленное падение уровня АТФ. Аналогичные результаты были получены Whitman и соавт. на изолированном сердце кролика. В экспериментальных работах Бассейна и др. снижение уровня CRP было больше в сердце кошки с гипертрофией правого желудочка, чем в сердце кошки с застойной сердечной недостаточностью, вызванной наложением лигатуры на легочную артерию. Кроме того, в работах Ye и др. в моделях гипертрофической кардиомиопатии и сердечной недостаточности вследствие аортального стеноза у свиней наблюдалось снижение уровня CRP, которое было связано с тяжестью сердечной гипертрофии. Данные экспериментальных исследований на животных были подтверждены исследованиями, проведенными у человека. Снижение абсолютных показателей и соотношения CRP/ АТФ было отмечено в широком спектре кардиологических заболеваний, в том числе при гипертрофии миокарда. Вайс и др. показали, что соотношение CRP/АТФ в стенке левого желудочка не менялось в процессе физических упражнений у пациентов с кардиомиопатией, но отмечалось значительное снижение (на 40%) данного соотношения у пациентов с ИБС. По данным Neubauet и др., уменьшение соотношения CRP/АТФ наблюдалось при проведении ядерно-магнитного резонансного исследования (ЯМР) у больного с инфарктом миокарда, что может быть связано с тяжестью сердечной недостаточности. Эти данные были также подтверждены Naveri и др. Кроме того, в соответствии с данными Neubauet, соотношение CRP/АТФ может считаться существенным предиктором сердечно-сосудистой смертности у пациентов с сердечной недостаточностью. Тида и др. показали, что энергетический обмен миокарда также связан с натрийуретическим пептидом B-типа. Был проведен сравнительный корреляционный анализ между плазменным натрийуретическим пептидом B-типа и соотношением CRP/АТФ у пациентов с дилатационной кардиомиопатией с использованием ЯМР-спектроскопии. Тида и др. показали, что отношение CRP/АТФ негативно коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности. На животной модели уровень CRP на 60% ниже нормы при гипертрофии левого желудочка и при сердечной недостаточности. Эти данные были подтверждены результатами биопсии из миокарда пациентов с тяжелым аортальным стенозом и тяжелой сердечной недостаточностью. В фундаментальных и клинических исследованиях данные ЯМР-спектроскопии показали, что снижение уровня CRP связано с тяжестью сердечной недостаточности.

Производство энергии в скелетных мышцах при застойной сердечной недостаточности

У больных с застойной сердечной недостаточностью определение функциональной сократительной способности скелетных мышц, связанной с нарушением периферического кровообращения, имеет определенное значение. ЯМР-спектроскопия показывает, что независимо от нарушений периферического кровообращения в скелетных мышцах имеют место первичные метаболические расстройства. У больных с легкой и умеренной застойной сердечной недостаточностью при выполнении упражнений по сгибанию пальца при возрастающих нагрузках происходит повышение CRP с последующим истощением и снижение рН по сравнению с контрольной группой. Манчини и др. сообщают о распространенности скелетной мышечной атрофии и взаимосвязи физической нагрузки с ненормальным мышечным метаболизмом в большой когорте пациентов с ХСН. По данным Манчини, атрофия способствует снижению нагрузки и изменению мышечного метаболизма. У пациентов с сердечной недостаточностью нарушение метаболизма в скелетных мышцах происходит при отсутствии оксигенации миоглобина, что не является результатом клеточной гипоксии во время упражнений. Кроме того, результаты неинвазивных исследований с использованием ЯМР-спектроскопии показали, что производство энергии в скелетных мышцах может быть нарушено не из-за застойной сердечной недостаточности, а из-за метаболических нарушений собственно самих скелетных мышц. Основным фактором, ограничивающим осуществление двигательной активности пациентов с сердечной недостаточностью во время интенсивных тренировок, будет мышечная усталость.

CRP и сохранение защиты сердца

Проблема инфаркта и острой ишемии во время кардиоплегии вызывает большую озабоченность с клинической точки зрения в плане краткосрочного и долгосрочного прогноза. Инфаркт миокарда является основной причиной тяжелых сердечных аритмий и развития сердечной недостаточности. Экспериментальные и клинические исследования по биохимическому механизму во время ишемии миокарда показали снижение высокоэнергетических фосфатов, таких как CRP и ATФ, в клетках миокарда. Такое снижение связано с тяжестью структурных и функциональных изменений миокарда. Некоторые экспериментальные исследования были проведены с целью оценки возможных кардиопротективных эффектов CRP. Доказательства тому, что CRP способен защитить миокард, были собраны на многих экспериментальных моделях сердечно-сосудистой патологии. Первая демонстрация кардиопротективного эффекта CRP была сделана в 1970 г. в работах Parratt и др., которые при введении CRP в изолированную сердечную мышцу наблюдали устойчивость к гипоксемии при острой ишемии. Шаров и др. оценивали кардиопротективный эффект CRP на экспериментальной модели инфаркта миокарда у кролика (перевязка огибающей коронарной артерии). На данной модели в естественных условиях CRP уменьшил размер зоны некроза на 40%, со значительной кардиопротекцией сарколеммы кардиомиоцитов в перинекротической зоне. В исследовании in vitro на модели тотальной ишемии была показана защита сарколеммы миокарда от необратимого ишемического повреждения при применении CRP. Ву и соавт. показали, что стратегия внутривенного введения CRP успешно предотвращает дисфункции желудочка. В группе животных, получавших CRP, было отмечено значительное повышение уровня АТФ в миокарде (биолюминесцентный анализ) по сравнению с контрольной группой. Отмечалось улучшение нескольких параметров гемодинамики, которое было статистически значимым, таких как конечно-диастолический объем, конечно-диастолический размер левого желудочка, фракция выброса.

CRP и экспериментальная кардиоплегия

Введение холодной химической кардиоплегии усиливает защиту миокарда и повышает коэффициент выживаемости после кардиохирургических операций. Исследования показали положительную корреляцию между постишемическим восстановлением функций миокарда и клеточным содержанием высокоэнергетических фосфатов, таких как АТФ и CRP. Это еще раз подтверждает эффективность применения CRP при ишемии для оптимальной защиты сердца. Робинсон и др. провели исследование по применению СRP в составе кардиоплегического раствора на сердечной модели искусственного кровообращения у крыс. При этом отмечалось улучшение восстановления аортального потока и сердечного выброса через 40 минут после нормализации температуры тела. В дополнение к улучшению функций сердца СRP значительно снижает риск развития реперфузионных аритмий, полностью устраняя необходимость электрической дефибрилляции. Робинсон и др. пришли к выводу, что экзогенный СRP в составе кардиоплегического раствора оказывает мощное защитное и антиаритмическое действие. Телин и др. продемонстрировали кардиопротективный эффект CRP в составе кардиоплегического раствора при нормотермической ишемии на сердечной модели свиньи.

CRP: механизм действия

Предложено несколько различных механизмов кардиопротективных эффектов CRP. Некоторые авторы изучили проблему проникновения CRP в кардиомиоциты через сарколемму. Даун и др. обнаружили, что введение CRP в экспериментах in vitro значительно увеличивает уровень тканевого АТФ. Однако при низкой скорости поглощения внутриклеточного CRP проникновение экзогенного CRP может играть важную роль в поддержании субсарколеммального АТФ. Кроме того, в этом локальном бассейне CRP может повлиять на метаболизм аденин-нуклеотидов посредством ингибирования нуклеотидов или активации катаболизма путем нового синтеза. На самом деле CRP ингибирует катаболизм аденозинмонофосфата, аденозинмонофосфат-дезаминазы и нуклеотидазы. CRP может обеспечить защиту от окислительного повреждения, как показано во многих исследованиях. Кроме того, CRP уменьшает деградацию мембранных фосфолипидов и замедляет формирование лизофосфолипидов. Накопление углекислого газа в зоне ишемии из-за деградации фосфолипидов приводит к электрической нестабильности ишемического миокарда. Мембраностабилизирующий эффект CRP может быть выражен взаимодействием положительных и отрицательных зарядов фосфолипидных соединений на поверхности мембраны, что приводит к уменьшению скорости деградации фосфолипидов в лизофосфолипиды и замедлению перекисного окисления липидов. В недавнем обзоре тот же автор подтвердил гипотезу, что CRP может сыграть две важные роли в регуляции мышечной энергетики: поддержание местных бассейнов АТФ через окислительно-восстановительные реакции и стабилизация клеточных мембран при электростатическом взаимодействии с фосфолипидами. В результате происходит снижение образования углекислого газа в гипоксическом сердце, возникает защита кардиомиоцитов от ишемического повреждения, наблюдается снижение частоты аритмии и увеличение постишемического восстановления сократительной функции миокарда. Биохимические доказательства дают основание полагать, что механизм защитного действия CRP является сложным и многокомпонентым. Так, например, проникновение CRP в клетки и участие в энергообмене позволяет поддерживать на высоком уровне локальный АТФ и стабилизировать сарколемму кардиомиоцитов. Обобщая результаты действия этих компонентов, можно сказать, что происходит сохранение АТФ с задержкой необратимых сарколеммных повреждений и более эффективной сократительной функцией миокарда.

Применение CRP для кардиопротекции в сердечно-сосудистой хирургии

Защитные свойства кардиоплегии зависят от трех основных компонентов: химического ареста, гипотермии и дополнительной защиты метаболическими препаратами. Кардиоплегические растворы содержат повышенные концентрации калия, которые вызывают быстрый диастолический арест миокарда. В дополнение к химическому аресту гипотермия дает значительную защиту миокарда. Третьим компонентом кардиоплегии являются метаболические среды. Robinson и соавт. продемонстрировали на животной модели (сердце крыс) во время сердечного ишемического ареста в условиях нормотермии или гипотермии потенциал для дальнейшей кардиоплегии с помощью добавления CRP. На этом основаны исследования по изучению кардиопротекторных эффектов CRP, который был добавлен в кристаллоидные и кардиоплегические растворы во время кардиохирургических операций у взрослых и детей. Первые клинические исследования по применению CRP у людей с целью кардиопротекции были проведены Семеновским и соавт. и D’Alessandro и др. Результаты исследований показали, что добавление CRP в кардиоплегические жидкости привело к более эффективному восстановлению синусового ритма и снижению потребности в дефибрилляции. В сравнении с контрольной группой, у пациентов которой наблюдалось снижение содержания АТФ на 25% в конце операции при инфаркте миокарда, в основной группе CRP способствовал поддержанию концентрации высокоэнергетических соединений на предоперационных уровнях. Ультраструктурный анализ продемонстрировал хорошее сохранение структуры сарколеммы. Схожие результаты были получены D’Alessandro с соавт., которые показали, что в группе пациентов, получавших CRP, наблюдались значительные различия в мощности электрических разрядов, необходимых для дефибрилляции во время восстановления сердечной деятельности после освобождения зажима на аорте и инотропной поддержки в послеоперационном периоде. Основной плюс CRP – это усиление защиты миокарда, снижение частоты послеоперационных аритмий и отсутствие необходимости длительной инотропной поддержки. Результаты нескольких других исследований подтверждают эти выводы. В частности, Cossolini и др. провели исследование у новорожденных и педиатрических больных в возрасте от 9 дней до 13 лет (средний возраст 339 месяцев), которым были проведены операции на открытом сердце при врожденных пороках сердца. Резюмируя вышесказанное, все клинические испытания с добавлением CRP в кристаллоидные и кардиоплегические растворы подтверждают кардиопротекторные эффекты CRP:

а) сохранение уровня АТФ в миокарде;
б) возможность самопроизвольного восстановления синусового ритма;
в) снижение частоты послеоперационных аритмий (III и IV класс по Лауну);
г) снижение частоты дефибрилляции для преобразования синусового ритма;
е) снижение в потребности в инотропной поддержке.

Инфаркт миокарда

Клеточный механизм, лежащий в основе кардиопротективных эффектов CRP (стабилизация сарколеммы, предотвращение образования углекислого газа и ингибирование деградации аденин-нуклеотидов), и экспериментальные исследования на животных в естественных условиях, демонстрирующие снижение степени повреждения при инфаркте миокарда, показывают, что CRP может оказаться полезным в ранние часы после инфаркта миокарда. Руда и соавт. провели клиническое испытание CRP у 60 рандомизированных пациентов с острым инфарктом миокарда (30 пациентов в группе лечения и 30 в контрольной группе). CRP вводили внутривенно в течение 6 часов после появления симптомов инфаркта миокарда. Холтеровское мониторирование в течение суток показало значительное снижение частоты желудочковых экстрасистол и количества пробежек желудочковой тахикардии в CRP-группе. В исследовании Coraggio и др. наблюдался низкий уровень маркеров повреждения кардиомиоцитов у пациентов, получавших CRP, а также отмечалось более быстрое восстановление изменений сегмента ST и снижение класса желудочковых аритмий по Lown в сравнении с контрольной группой. В 1989 г. Raisaro и др. сообщили, что при применении CRP показатели электрокардиографических и эхокардиографических исследований были значительно лучше, чем в контрольной группе. Использование CRP во время острого инфаркта миокарда никогда не было связано с какими-либо значительными побочными эффектами, что доказывают Camilova и др. CRP можно безопасно вводить с вазодилататорами, такими как нифедипин, улучшая его терапевтическую эффективность. В последнее десятилетие стало очевидно, что механическая реперфузия инфаркт-связанной артерии является наиболее эффективным средством для ограничения последствий острого инфаркта миокарда. Согласно результатам работ losseliani и др., при использовании CRP могут быть получены дополнительные преимущества при проведении экстренных операций. Эти исследования показали, что пациенты, рандомизированные на получение внутрикоронарной инъекции CRP во время чрескожного коронарного вмешательства при остром инфаркте миокарда, имеют значительно более низкую степень некроза сердечной мышцы. Об этом говорят низкие уровни тропонина, которые, в свою очередь, коррелируют со значительно большей фракцией выброса левого желудочка по сравнению с пациентами, которые не получали CRP.

Хроническая сердечная недостаточность

Использование CRP может иметь значение в хронической фазе ИБС. Гемодинамические эффекты CRP были изучены Smilari и соавт., Ферраро и др., Cafiero и др., Строцци и др. и Scattolin и др. Были проведены эхокардиографические исследования, направленные на оценку эффективности CRP и влияния его на функции левого желудочка у 20 больных с застойной кардиомиопатией, ишемической кардиомиопатией и легочным сердцем. Через три часа после окончания CRP-инфузии отмечалось значительное снижение конечно-диастолического и конечно-систолического диаметра, а также наблюдалось значительное увеличение фракции укорочения (30%), фракции выброса (18%) и сердечного выброса (17%). Ферраро и др. изучали эффективность применения CRP у пациентов с ХСН, которым проводилось эхокардиографическое исследование до лечения, после однократного вливания и после короткого курса терапии (4 дня). В группе пациентов, которым проводилась плацебо-терапия, существенных ЭхоКГ-изменений не наблюдалось, а в группе больных, получавших CRP-терапию, отмечалось значительное увеличение фракции выброса и фракции укорочения, а также уменьшение конечно-диастолического диаметра и системного сосудистого сопротивления. Также при продлении CRP-терапии до 6 дней было отмечено значительное увеличение показателей сократительной функции миокарда. Строцци и др. обнаружили, что у пациентов с хронической ишемической сердечной недостаточностью, получавших CRP-терапию в течение 7 дней, отмечалось статистически значимое снижение конечно-диастолического и конечно-систолического объема, а также улучшение движения стенки левого желудочка в начальной стадии ишемии, когда возникает диастолическая дисфункция. Эффективность применения CRP по диастолическим параметрам изучали Scattolin и соавт. Одномоментное вливание CRP (до 5 г) у 20 пациентов, страдающих хронической ишемической кардиомиопатией, привело к общему улучшению диастолических параметров сердца по данным допплеровской эхографии. Наблюдалось статистически значимое изменение изоволюметрического времени релаксации и протодиастолического замедления снижения скорости. Согласно данным авторов, CRP может быть использован в случае обратимой диастолической дисфункции для предотвращения прогрессирования недостаточности и систолической дисфункции. Кроме того, Гельфгат наблюдал у пациентов с ИБС улучшение толерантности к физической нагрузке после внутривенной инфузии CRP. Введение CRP (6 г) непосредственно перед проведением функционального нагрузочного теста показало незначительное повышение артериального давления во время физических упражнений при увеличении физической нагрузки до 385 кг/м. Активность и безопасность препарата при сердечной недостаточности были изучены у 2000 пациентов в двух контролируемых многоцентровых исследованиях. В 49 кардиологических и медицинских отделениях Grazioli и Strumia представили эффективность применения CRP (по 2 г ежедневно внутривенно в течение 3 недель) в дополнение к базисной терапии (препараты наперстянки, диуретики, нитраты). Всего наблюдалось 1174 пациента с сердечной недостаточностью, 739 пациентов были рандомизированы на CRP-терапию, 435 пациентов оставлены без CRP-терапии. В группе пациентов, получавших CRP-терапию, отмечалось значительное уменьшение клинических симптомов сердечной недостаточности (одышка, легочный застой, периферические отеки), а также признаков ишемии (боль в сердце, применение нитроглицерина сублингвально, отрицательные Т-волны). Grazioli и др. проводили свои многоцентровые исследования в 58 кардиологических и медицинских отделениях. Клинические симптомы и классы NYHA, электрокардиографические признаки ишемии, а также использование сублингвального нитроглицерина контролировались. Всего были обследованы 1007 пациентов, из которых 508 были отобраны для получения CRP-терапии (по 1 г два раза в день в течение 2 недель, после чего 30-дневный курс CRP-терапии внутримышечно) (500 мг в сутки). За истекший период наблюдения число пациентов классов III и IV по NYHA значительно сократилось в группе CRP-терапии по сравнению с контрольной группой. Разница по классам NYHA в CRP-группе была также статистически значимой (р<0,001) на 15-й и 45-й день лечения, в то время как результаты в контрольной группе почти не изменились. Основные симптомы ишемии (стенокардия, потребность в сублингвальном нитроглицерине, инверсия зубца Т на ЭКГ), а также развитие желудочковой экстрасистолии уменьшились у пациентов, получавших CRP-терапию. Дальнейшие исследования по применению CRP у пациентов с сердечной недостаточностью были проведены Андреевым и др., которые изучали эффекты CRP и дигоксина у 67 пациентов в возрасте старше 60 лет с ХСН (ишемической этиологии, класс II–III NYHA). Комбинированное лечение привело к увеличению фракции выброса левого желудочка, снижению системного сосудистого сопротивления, а также частоты желудочковых экстрасистол и пароксизмальной желудочковой тахикардии. Улучшение клинического состояния пациентов с уменьшением одышки и частоты приступов стенокардии, снижением необходимости в нитроглицерине привело к толерантности к физической нагрузке. Подобные результаты были получены Галяутдиновым с соавт., которые оценивали влияние вводимого CRP в дозе 40 г в течение 5 дней у пациентов с сердечной недостаточностью ишемического генеза. Авторы подтвердили, что CRP может быть использован в качестве адъювантной терапии ХСН, а также может улучшить работу сердца, в частности систолическую функцию левого желудочка. Другие возможные варианты применения CRP у детей с миокардитом. Yang и др. отметили, что использование CRP у детей (средний возраст 7 лет 4 месяца) с данной патологией было более эффективным для контроля сердечной недостаточности, уменьшения количества желудочковых аритмий, уменьшения левожелудочковой недостаточности и улучшения систолической насосной функции сердца.

Список литературы находится в редакции