М. Рек, С. Попат, Н. Рейнмут, Д. Де Руйсшер, К. М. Керр, С. Петерс от имени
рабочей группы по клиническим рекомендациям
Европейского общества медицинской онкологии (ESMO)

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Первичный рак легкого является наиболее распространенным видом рака после немеланомного рака кожи и относится к ведущим причинам смерти от злокачественных опухолей в мире. В развитых странах смертность начала уменьшаться среди мужчин, что отражает снижение распространенности курения, и достигла плато среди женщин в большинстве стран Европы и США – регионах, где смертность от рака легкого среди женщин и мужчин сравнима.

На долю немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ) приходится 80–90% случаев всех раковых опухолей легкого, при этом заболеваемость мелкоклеточным раком легкого снижается в течение последних двух десятилетий. Курение является основной причиной рака легкого, вызывая 80% случаев заболевания. Известны и другие факторы риска, в том числе воздействие асбеста, мышьяка, радона и нетабачных полициклических ароматических углеводородов. Также интересны гипотезы о влиянии домашних источников загрязнения воздуха (например, печей с угольным отоплением или паров от приготовления пищи), которые могут являться причиной относительно высокой заболеваемости раком легкого среди некурящих женщин в ряде стран.

В последнее время наблюдается увеличение доли никогда не куривших пациентов с НМКРЛ, особенно в странах Азии. Эти новые эпидемиологические данные стали основанием для выделения рака легкого, не связанного с курением, в отдельную нозологическую единицу. На сегодня установлено, что опухоли у таких пациентов имеют специфические молекулярные и генетические особенности.

ДИАГНОСТИКА

Следует применять иммуногистохимию, позволяющую уменьшить долю неуточненного НМКРЛ (НМКРЛ–НУ) среди впервые выявленных случаев рака легкого до 10% и ниже. В целях индивидуального подбора лечения пациентам необходимо получить адекватное количество материала биопсии для гистологического и молекулярного исследования. Нужно помнить о повторной биопсии в случае прогрессирования заболевания.

При НМКРЛ удалось идентифицировать определенные генетические изменения, ведущие к ключевым онкологическим последствиям, два из которых позволяют применение избирательной системной терапии, нацеленной на конкретные биохимические процессы. Активирующие (сенсибилизирующие) мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) являются предикативными относительно ответа опухоли на применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR эрлотиниба и гефитиниба. Это приводит к увеличению частоты ответа (ЧО) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания при лучшей переносимости и лучшем качестве жизни (КЖ) по сравнению с химиотерапией в первой линии лечения. Частота мутаций EGFR в европеоидной популяции составляет примерно 10%, и она выше у никогда не куривших пациентов, больных аденокарциномой, женщин и мужчин из Восточной Азии. Мутационный статус EGFR следует систематически анализировать по стандартной методике секвенирования у пациентов с распространенным НМКРЛ неплоскоклеточного гистологического типа (I, A). Подобное тестирование не рекомендуется проводить у больных с несомненным диагнозом плоскоклеточного рака, за исключением пациентов, никогда не куривших или куривших мало (<15 пачек в год) (IV, A).

УСТАНОВЛЕНИЕ СТАДИИ И ОЦЕНКА РИСКА

Необходимо собрать полный анамнез, включая курение и сопутствующие заболевания, потерю массы тела, функциональный статус (ФС) и результаты физикального обследования.

Стандартный перечень лабораторных исследований включает рутинные анализы крови, функциональные печеночные и почечные пробы, а также необходимые костные биохимические анализы. Рутинное определение уровня сывороточных маркеров, таких как раково-эмбриональный антиген (РЭА), не рекомендуется.

Пациентам должна быть выполнена компьютерная томография (КТ) легких и верхнего квадранта живота.

Обследование центральной нервной системы (ЦНС) проводится пациентам с неврологическими симптомами и признаками. При этом магнитно-резонансная томография (МРТ) является более чувствительной по сравнению с КТ.

Визуализирующее обследование костей необходимо выполнять в случае клинического подозрения на наличие костных метастазов.

ЛЕЧЕНИЕ НМКРЛ IV СТАДИИ

Решение относительно тактики лечения необходимо обсудить на консилиуме с вовлечением специалистов разного профиля. Системную терапию следует назначать всем пациентам с НМКРЛ IV стадии и показателями ФС 0–2 (I, A). На любой стадии НМКРЛ необходимо настаивать на прекращении курения, поскольку это улучшает результаты лечения, кроме того, курение может взаимодействовать с системной терапией (II, A).

ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ

— У пациентов с опухолями, имеющих активирующие мутации EGFR, ИТК–EGFR значительно замедляют прогрессирование заболевания и должны рассматриваться в качестве первой линии терапии. Поэтому пациентов с НМКРЛ до начала лечения следует обследовать на наличие мутаций EGFR. Терапия ИТК (эрлотиниб, афатиниб или гефитиниб) также ассоциируется с достоверно более высокой ЧО и лучшим КЖ в сравнении с первой линией терапии химиопрепаратами (I, A).
— Пациентам с показателями ФС 3–4 также можно предлагать лечение ИТК EGFR (II, A) в случае обнаружения активирующих мутаций EGFR. Целесообразность продолжения лечения после прогрессирования заболевания изучается.
— У пациентов с «диким» типом гена EGFR не рекомендуются ИТК в первой линии лечения вследствие меньшей эффективности по сравнению с химиотерапией (I, A) и отсутствия преимуществ перед плацебо (I, A).
— У пациентов с НМКРЛ и реаранжировкой в гене ALK стоит рассмотреть применение кризотиниба – двойного ИТК ALK и MET (I, A).
— У пациентов с ФС 0–2 комбинированные схемы химиотерапии на основе препаратов платины увеличивают выживаемость и улучшают КЖ. Химиотерапию необходимо начинать, когда ФС пациента удовлетворительный. Большинству пациентов рекомендуется четыре цикла химиотерапии, особенно если планируется поддерживающее лечение; максимально шесть циклов (II, B).

Выбор схемы химиотерапии необходимо анализировать с учетом следующих факторов:

— В ряде мета-анализов была продемонстрирована более высокая ЧО при применении комбинированных схем с цисплатином по сравнению со схемами на основе карбоплатина. В одном из мета-анализов показатели общей выживаемости (ОВ) оказались существенно выше при применении цисплатина в подгруппе пациентов с неплоскоклеточным раком и в группах больных, получавших схемы третьего поколения, включая гемцитабин и таксаны (I, B). Химиотерапия цисплатином сопровождается большей частотой развития токсических эффектов со стороны пищеварительного тракта, нервной системы и почек; при этом гематологические токсические эффекты чаще наблюдаются при применении карбоплатина.
— У пациентов с неплоскоклеточным раком пеметрексед имеет преимущества в отношении выживаемости по сравнению со схемами на основе гемцитабина или доцетаксела (II, А). Применение пеметрекседа ограничено неплоскоклеточным НМКРЛ в любой линии лечения (I, A).
— Согласно результатам рандомизированного клинического исследования, показатели ОВ на фоне лечения бевацизумабом выше по сравнению с таковыми при использовании комбинации паклитаксел-карбоплатин у пациентов с неплоскоклеточным НМКРЛ и показателями ФС на уровне 0–1, при этом данный препарат можно предлагать пациентам после исключения противопоказаний (I, A). В двух мета-анализах было продемонстрировано значительное улучшение ЧО, ВБП и ОВ при применении бевацизумаба с химиотерапией на основе препаратов платины по сравнению с химиотерапией на основе препаратов платины без дополнительных препаратов у соответствующих пациентов с неплоскоклеточным НМКРЛ. Поэтому комбинация бевацизумаба с химиотерапией на основе препаратов платины заслуживает внимания как тактика лечения соответствующих пациентов (I, A).
— Комбинированные схемы химиотерапии без препаратов платины в сочетании с препаратами третьего поколения следует назначать только в случае противопоказаний к препаратам платины. В ряде мета-анализов была установлена более низкая ЧО при использовании комбинаций без препаратов платины, и в одном из них показатели выживаемости пациентов оказались хуже (I, A).

Пациенты с ФС ≥2:

— Химиотерапия увеличивает выживаемость и, вероятно, повышает КЖ у пациентов с НМКРЛ и ФС 2 по сравнению с лучшим поддерживающим лечением (ЛПЛ) (I, B). Вариантами лечения является монотерапия гемцитабином, винорельбином или таксанами (I, B). Преимущество комбинации карбоплатина с паклитакселом перед монотерапией было продемонстрировано в подгрупповом анализе трех больших исследований III фазы, при этом токсичность оставалась в допустимых пределах.
— Комбинированная химиотерапия на основе карбоплатина может применяться у пациентов с ФС 2 (II, А).
— Пациентам с ФС 3–4 следует рекомендовать ЛПЛ (II, B) при отсутствии опухолей с активирующими (сенсибилизирующими) мутациями EGFR.

Пациенты пожилого возраста:

— Результаты двух рандомизированных исследований III фазы показали, что монохимиотерапия является стандартом первой линии лечения пациентов пожилого возраста с распространенным НМКРЛ. В недавнем проспективном рандомизированном исследовании, в котором сравнивали ежемесячные циклы карбоплатина в сочетании с еженедельным введением паклитаксела и монотерапия винорелбином или гемцитабином у пациентов в возрасте 70–89 лет с ФС 0–2, лучшие показатели выживаемости наблюдались на фоне комбинированной схемы химиотерапии.
— Преимущества отмечались во всех возрастных подгруппах, однако при этом показатели токсичности были более высокими (в частности нейтропеническая лихорадка и смерть от сепсиса). Химиотерапию на основе препаратов платины лучше назначать больным пожилого возраста с показателями ФС 0–1, а также определенным пациентам с показателем ФС 2, при адекватной функции других органов; при этом монохимиотерапия может оставаться рекомендованным подходом к лечению пациентов пожилого возраста и больных с другими сопутствующими заболеваниями, у которых риск развития побочных эффектов лечения является высоким (I, B).

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Так называемые «продленная поддержка» и «заместительная поддержка» являются терминами, используемыми в поддерживающей терапии.

Продленная поддержка – применение препарата, входившего в схему лечения первой линии, в поддерживающей терапии; заместительная поддержка – введение нового препарата после завершения химиотерапии первой линии на основе препаратов платины.

— В двух рандомизированных исследованиях III фазы с применением заместительной поддержки отмечено улучшение показателей ВБП и ОВ при применении пеметрекседа или эрлотиниба по сравнению с плацебо после четырех циклов химиотерапии на основе препаратов платины.
— В случае с пеметрекседом данный эффект наблюдался только у пациентов с неплоскоклеточным гистологическим типом опухоли.

В подгрупповом анализе отмечалась более высокая эффективность у пациентов со стабилизацией заболевания (СЗ) после индукционного лечения по сравнению с таковой у пациентов с доказанной регрессией. Данные результаты привели к включению соответствующего пункта в инструкцию по применению препарата о заместительной поддержке эрлотинибом у пациентов с СЗ после индукционного лечения. Решение о поддерживающей терапии зависит от показателей гистологии, остаточной токсичности после химиотерапии первой линии, ФС и предпочтений больного (I, B).

— Все пациенты с активирующими мутациями EGFR должны получать ИТК EGFR в качестве поддерживающей терапии, если эти препараты не применялись в схемах первой линии (II, A).

В рандомизированных исследованиях с применением продленной поддержки было продемонстрировано улучшение показателей ВБП и ОВ. В рандомизированном исследовании III фазы с применением продленной поддержки пеметрекседом по сравнению с плацебо после четырех индукционных циклов цисплатина с пеметрекседом отмечено улучшение показателей ВБП и ОВ у пациентов с ФС 0–1.

Поэтому пациентам с неплоскоклеточной гистологией, СЗ или наличием ответа после первой линии ХТ и восстановления после токсических явлений предшествующей терапии рекомендуется продолжать прием пеметрекседа (I, B).

ВТОРАЯ ЛИНИЯ ТЕРАПИИ

Пациентам с клиническими или рентгенологическими признаками прогрессирования после первой линии химиотерапии, независимо от назначения поддерживающей или адъювантной химиотерапии с показателями ФС 0–2, следует рекомендовать химиотерапию второй линии.

— Преимущество комбинированных схем по сравнению с монохимиотерапией в отношении ОВ не доказано.
— Монотерапия улучшает симптомы заболевания и продлевает жизнь.
— Эквивалентными вариантами терапии второй линии являются пеметрексед (только для пациентов с неплоскоклеточным раком по результатам гистологии) и доцетаксел (I, B).

Эрлотиниб как препарат второй или третьей линии терапии улучшает ОВ у пациентов со всеми гистологическими типами НМКРЛ, не являющимися кандидатами для последующей химиотерапии, включая пациентов с ФС 3. В рандомизированном исследовании было установлено, что эрлотиниб эквивалентен пеметрекседу и доцетакселу при рефрактерном течении заболевания (прогрессирование на фоне четырех циклов стандартной химиотерапии из двух препаратов на основе платины) (I, B).

Гефитиниб не уступал по эффективности доцетакселу в крупномасштабном рандомизированном исследовании с лучшим профилем безопасности и КЖ.

— Эрлотиниб может использоваться в качестве второй линии терапии у ранее леченных пациентов с неопределенным или «диким» типом EGFR (II, B).
— В случае наличия реаранжировки в гене ALK следует рассмотреть применение кризотиниба (I, A).
— Все пациенты с активирующими мутациями EGFR должны получать ИТК EGFR во второй линии терапии, если они не получали данный препарат ранее (I, A).
— Продолжительность второй линии терапии должна быть индивидуализированной. В случае достижения контроля над заболеванием и при приемлемой токсичности (II, B) лечение может быть продолжено (II, B).

ПОСЛЕДУЮЩИЕ ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ И ДРУГИЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ

Пациенты с прогрессированием на фоне второй линии химиотерапии могут быть кандидатами для последующего лечения. Доказательства, полученные в рандомизированном исследовании III фазы, имеются лишь для эрлотиниба, рекомендуемого пациентам с «диким» типом EGFR и ФС 0–3, ранее не получавшим ИТК EGFR и не являющимся кандидатами на дальнейшую химиотерапию (II, B).

Все пациенты с активирующими мутациями EGFR должны получать ИТК EGFR в любой линии лечения, если подобную терапию они не получали ранее (I, A).

Лечение метастазов в головном мозге

Терапия пациентов с метастазами в головном мозге в значительной степени зависит от прогноза (класс I: больные в возрасте <65 лет с индексом Карновского ≥70%, отсутствием других внечерепных метастазов и контролируемой первичной опухолью; класс II: пациенты с индексом Карновского <70%; класс III – все остальные больные). Пациентам III класса рекомендуется только лучшее поддерживающее лечение. Тотальное облучение головного мозга (ТОГМ) является стандартом лечения пациентов I и II классов. Чаще всего применяется доза 20 Гр за 5 фракций или 30 Гр за 10 фракций с одинаковой эффективностью (I, A).

У пациентов с бессимптомными метастазами в головном мозге, не получавших ранее системного лечения (химиотерапии, ИТК), рекомендуются системная химиотерапия и отсроченное ТОГМ (II, B). Исключением являются больные с изолированным или олигометастатическим поражением ЦНС, у которых следует использовать радикальный потенциально излечивающий подход (хирургическое вмешательство, стереотаксическую радиотерапию).

Большинству пациентов с симптомными метастазами и/ или значительным отеком головного мозга рекомендуется дексаметазон 4 мг/сут или другой кортикостероид в эквивалентной дозе (II, B).

Роль миниинвазивных операций при раке НМКРЛ IV стадии

Эндоскопический метод можно применять в симптоматическом лечении, т. е. при симптомной обструкции крупных дыхательных путей или постобструктивной инфекции. В таком случае можно выполнять эндоскопическую циторедукцию с помощью лазера, криотерапии или установления стента (III, C). Эндоскопия используется для диагностики и лечения (эндобронхиальным путем или путем эндоваскулярной эмболизации) кровохарканья (III, C).

Сосудистое стентирование можно применять при компрессии верхней полой вены у пациентов с НМКРЛ (II, B).

Роль паллиативных операций при НМКРЛ IV стадии

Рецидивы гидроторакса можно лечить плевродезом. Оптимальным склерозирующим препаратом является тальк, который эффективнее блеомицина или тетрациклина (II, B); торакоскопическое нанесение талька эффективнее склерозирования жидким тальком (II, B). Хирургический метод может быть показан в случае значительных местных осложнений, связанных с первичной опухолью или метастазами, например, абсцессами, неконтролируемым массивным кровохарканьем, компрессией спинного мозга или патологическими переломами костей.

Роль лучевой терапии

Лучевая терапия играет важную роль в контроле симптомов при метастазах в костях и головном мозге. Она также эффективна при лечении боли, связанной с прорастанием опухоли в грудную клетку, мягкие ткани или нервные волокна. Неврологические симптомы в результате компрессии спинного мозга можно облегчить с помощью ранней лучевой терапии, которая показана в случае развития кровохарканья, симптомной компрессии дыхательных путей или их обструкции, а также после операций на ЦНС или, иногда, костях (II, B).

Роль ранних паллиативных вмешательств

Проведение ранних паллиативных вмешательств рекомендуется параллельно со стандартным онкологическим лечением (I, A). Количество доказательств того, что паллиативные вмешательства существенно улучшают КЖ, ограниченно. В рандомизированном исследовании с оценкой влияния на КЖ амбулаторных пациентов специализированного паллиативного лечения, назначенного сразу после установления диагноза IV стадии заболевания, было продемонстрировано улучшение их КЖ и настроения, ограничение агрессивного лечение и улучшение медианы выживаемости.

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ

Оценивать ответ на лечение рекомендуется после двух или трех циклов химиотерапии с применением тех же рентгенологических методов, с помощью которых были обнаружены опухолевые очаги. Не рекомендуется рутинно проводить контрольные ПЭТ в связи с высокой чувствительностью и относительно низкой специфичностью. Измерять и регистрировать ответ на лечение нужно по критериям RECIST 1.1. Однако адекватность критериев RECIST, используемых при оценке ответа на ИТК EGFR и ИТК ALK, в случае генетически обусловленного НМКРЛ является спорной.

КОНТРОЛЬНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Оптимальный подход к наблюдению за пациентами с НМКРЛ после лечения, включая роль рентгенологического обследования, остается невыясненным, и публикаций по данному вопросу очень мало.

С учетом агрессивной природы заболевания рекомендуется часто проводить контрольные осмотры, как минимум каждые 6 недель после первой линии терапии, однако частота зависит от индивидуальных вариантов повторного лечения (III, B). Учитывая четкие преимущества второй линии лечения у пациентов с ответом на первую химиотерапию и сохранением хорошего ФС показано проведение радиологического контроля каждые 6–9 недель для раннего начала второй линии лечения.

Список литературы находится в редакции 
Статья печатается в сокращении 
Reck M., Popat S., Reinmuth N. et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014 Sep; 25 Suppl 3: iii27-iii39. 
Перевод с англ. Алексея Терещенко 
«Здоровье Украины», тематический выпуск, декабрь 2014