Несветлоклеточный рак почки и экспрессия PD-L1

Известно, что некоторые опухоли возникают в результате экспрессии лиганда-1 программированной гибели (PD-L1). Ранее не изучалась взаимосвязь PD-L1 с клиническими исходами заболевания относительно несветлоклеточного почечно-клеточного рака (ПКР).

Исследование, описанное в статье, опубликованной в журнале Annals of Oncology, проводилось для определения частоты экспрессии PD-L1. В работе использовали парафиновые блоки опухолевой ткани, полученной у 101 пациента с несветлоклеточным ПКР. Для оценки экспрессии PD-L1 на мембранах опухолевых клеток и в мононуклеарных фагоцитах, инфильтрирующих опухоль, применялся иммуногистохимический анализ (TIMC – tumor-infiltratingmononuclearcells). За положительную экспрессию PD-L1 принималось 5% и более окрашивание мембраны опухолевой клетки. Определяя положительную экспрессию PD-L1 в мононуклеарах, инфильтрирующих опухоль, ученые применяли комбинированную шкалу, учитывающую распространенность инфильтрата и процент позитивно окрашенных клеток. Также оценивалась корреляция между исходными клинико-патоморфологическими характеристиками, исходами заболевания (временем до рецидива заболевания – ВДР и общей выживаемостью – ОВ) и степенью окрашивания PD-L1.

Из 101 участника исследования в опухолевых клетках 11 (10,9%) пациентов отмечалась положительная экспрессия PD-L1 (PD-L1+): 2/36 (5,6%) – хромофобный ПКР, 5/50 (10%) – папиллярный ПКР, 3/10 (30%) – ПКР с транслокацией в хромосоме Xp 11,2 и 1/5 (20%) – рак из собирательных трубочек. Оказалось, что положительная экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках открывается на более поздней стадии заболевания (р=0,01), зависит от степени злокачественности опухоли (р=0,03) и связана с меньшей продолжительностью ОВ (р<0,001). У 57 пациентов (56,4%) также отмечалась положительная экспрессия PD-L1 в мононуклеарных фагоцитах, инфильтрирующих опухоль: 13/36 (36,1%) – хромофобный ПКР, 30/50 (60%) – папиллярный ПКР, 9/10 (90%) – ПКР с транслокацией в хромосоме Xp11.2 и 5/5 (100%) – рак из собирательных трубочек. У пациентов с PD-L1+ в инфильтрирующих опухоль мононуклеарах постепенно снижался показатель ОВ (р=0,08). Синхронная положительная экспрессия PD-L1 в мембранах опухолевых клеток и мононуклеарах, инфильтрирующих опухоль, была связана с уменьшением ВДР (р=0,02 и р=0,03 соответственно). Результаты данного исследования позволяют сделать вывод о том, что у пациентов с PD-L1+ опухолями, скорее всего, будет неблагоприятный прогноз заболевания, но положительная экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках была обусловлена поздней стадией заболевания и зависела от степени злокачественности опухоли.

Choueiri T. K. et al. Annals of Oncology 25(11):2178-84, November 2014.

Оценка эффективности адъювантной лучевой терапии для больных раком молочной железы после радикальной мастэктомии и подмышечной лимфодиссекции

До сих пор часто поднимается вопрос о том, является ли необходимостью проведение адъювантной лучевой терапии после мастэктомии. Большая часть специалистов сходятся во мнении, что лучевая терапия не показана при отсутствии метастазов в подмышечные лимфоузлы и, наоборот, показанa тем больным, у которых имеется поражение четырех и более лимфоузлов. Для того чтобы определить, будет ли целесообразным проведение лучевой терапии при меньшем числе подмышечных лимфоузлов, пораженных метастазами (один-три), авторитетной группой по изучению раннего рака молочной железы (EBCTCG) были проанализированы результаты лечения больных раком молочной железы после выполнения мастэктомии и подмышечной лимфодиссекции I и II уровней с добавлением адъювантной лучевой терапии или без нее. В зоне облучения находились послеоперационный рубец, подключичная и подмышечная зоны и парастернальная зона со стороны поражения.
В исследовании приняли участие 3786 пациенток. У 1594 из них метастазов в подмышечные лимфоузлы не было. 700 больным была выполнена лимфодиссекция. Проведенная адъювантная лучевая терапия в этой группе больных никак не повлияла на частоту локальных рецидивов, частоту развития отдаленных метастазов и смертность от рака молочной железы. Однако показатели общей смертности после адъювантной терапии в этой группе больных были выше (HR=1,23 p=0,03). 870 больным с N0 провели только биопсию подмышечных лимфоузлов, и в этой группе адъювантная лучевая терапия привела к уменьшению риска развития локальных рецидивов и отдаленных метастазов (HR=0,61, р=0,003), но не никак не повлияла на смертность от рака молочной железы.

У 1314 больных число метастазов в подмышечные лимфоузлы составило от одного до трех. После проведения адъювантной лучевой терапии у участниц этой группы достоверно снизился риск развития локального рецидива и отдаленных метастазов (НR=0,68, p=0,00006), также достоверно уменьшился риск смерти от рака молочной железы (HR=0,80 p=0,01). 1113 пациенткам из этой группы одновременно проводилась адъювантная комбинированная химиотерапия. Лучевая терапия достоверно уменьшила риск развития локального рецидива и отдаленных метастазов и смертность от рака молочной железы. У 1772 больных с четырьмя и более метастазами лимфоузлов проведенная лучевая терапия достоверно уменьшала риск локального рецидива и отдаленных метастазов (HR=0,79 p=0,0003) и смертность от рака молочной железы (HR=0,87 p=0,04).

Результаты предыдущих мета-анализов показали, что у больных с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы проведение адъювантной лучевой терапии снижает риск местного рецидива, отдаленных метастазов, смертность от рака молочной железы. В качестве объяснения этого события было предположено, что польза от проведения лучевой терапии наблюдалась в большей степени у больных с ограниченной лимфодиссекцией. Поэтому в данный мета-анализ были включены больные, которым удалили подмышечные лимфоузлы I и II уровней. Это также привело к улучшению показателей отдаленных результатов. Далее эти пациентки были разделены на две группы в зависимости от числа пораженных лимфоузлов (один-три или четыре и более), положительного эффекта после облучения удалось достичь в обеих группах. Этот эффект наблюдался независимо от проведения системной химиотерапии и гормонотерапии. Риск прогрессирования заболевания в течение 10 лет после проведенной мастэктомии у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы без последующей адъювантной лучевой терапии составил 45,7%. У больных, которым лучевая терапия была проведена, 10-летный риск прогрессирования снизился до 34,2% (преимущество 11,5%).

На сегодняшний день, благодаря ранней диагностике, у большинства пациентов в момент постановки диагноза обнаруживается меньшая распространенность опухолевого процесса и меньший риск локального рецидива после мастэктомии. Данные факты могут снизить эффективность от проведения адъювантной лучевой терапии больным. Однако с другой стороны, современной лучевой терапии свойственна большая эффективность и меньшая токсичность по сравнению с методиками 10–20-летней давности, благодаря чему потенциально увеличивается выгода от ее применения.

Таким образом, по результатам проведенного мета-анализа можно сказать, что благодаря проведению адъювантной лучевой терапии уменьшаются риск прогрессирования и показатели смертности от рака молочной железы у женщин после мастэктомии и подмышечной лимфодиссекции при наличии одного-трех подмышечных лимфоузлов, пораженных метастазами. На данный положительный эффект лучевой терапии не влияло проведение системной адъювантной химиотерапии и гормонотерапии.

Lancet Oncology, published online March 19, 2014. http:// dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60488-8.

Сахарный диабет является независимым прогностическим фактором увеличения риска смерти у больных со светлоклеточным раком почки

Данные о взаимосвязи сахарного диабета и клинических исходов у больных ПКР достаточно противоречивы. Psutka S.P. et al. провели ретроспективное исследование для того, чтобы оценить взаимосвязь между наличием сахарного диабета и выживаемостью у больных со светлоклеточным раком почки после нефрэктомии.

Во время исследования были проанализированы 1964 истории болезни пациентов, страдающих спорадическим односторонним светлоклеточным раком почки без метастазов и прошедших оперативное лечение. Гистологические образцы были обследованы и позволили подтвердить диагноз светлоклеточного рака почки. Оценка опухоль-специфической и общей выживаемости проводилась при помощи кривых Каплана-Мейера. Для оценки взаимосвязи сахарного диабета с исходами у онкологических больных применялись модели Кокса.

В общей сложности у 257 пациентов (13%) был диагностирован сахарный диабет. Эти пациенты были более старшего возраста и чаще страдали ожирением по сравнению с больными без диабета. Также в этой группе больных отмечался высокий индекс коморбидности по шкале Charlson, нарушение функции почек, неблагоприятный общий статус на момент хирургического вмешательства и курение в анамнезе.

Ученые сравнили характеристики заболевания пациентов между группами. Медиана послеоперационного наблюдения составила 8,7 года. Пятилетняя опухоль-специфическая выживаемость была схожей среди пациентов с диагнозом сахарного диабета и без него (82 против 86%, р=0,1), тогда как общая пятилетняя выживаемость была значительно хуже в подгруппе больных диабетом (65 против 74%, р<0,001). Результаты многофакторного анализа показали, что сахарный диабет является независимым фактором прогноза опухоль-специфической смертности (ОР 1,55; 95% ДИ 1,08–2,21; р=0,02) и смертности от любых причин (ОР 1,32; 95% ДИ 1,06–1,64; р=0,01).

Итак, исходя из полученных из исследования данных, исследователи предполагают, что сахарный диабет – это независимый прогностический фактор, который связан со снижением опухоль-специфической и общей выживаемости среди больных светлоклеточным раком почки, получивших оперативное лечение.

Psutka S.P. et al. J Urol. 2014, S0022-5347(14)03764-1

Первое исследование для прогноза исхода рака с изучением структуры ДНК

Клинический прогноз для больных с локализованными формами рака предстательной железы недостаточно точен: у 30–50% пациентов с данным заболеванием после радиотерапии с визуальным контролем или радикальной простатэктомии развивается рецидив. В статье, опубликованной в журнале The Lancet Oncology, описано исследование, проведенное для комплексного изучения геномных характеристик и опухолевого микроокружения при раке предстательной железы с целью улучшения стратификации риска и дополнения факторов клинического прогноза.

Для выявления четырех прогностических параметров исследователи проводили оценку особенностей структуры ДНК, а также измеряли внутриопухолевую гипоксию у 126 пациентов с низким и промежуточным риском. В дальнейшем этим пациентам планируется проведение радиотерапии с визуальным контролем. Эти 4 прогностических параметра были валидизированы в двух независимых группах, включивших 154 (группа Memorial Sloan Kettering Cancer Center – MSKCC) и 117 (группа Cambridge) образцов, полученных после радикальной простатэктомии у пациентов с низким, промежуточным и высоким риском развития рецидива заболевания. Прогностические параметры выявлялись при помощи неконтролируемых и контролируемых программ компьютерного обучения, с помощью которых были созданы копии биологических профилей 126 образцов опухолей, полученных во время диагностической биопсии перед началом радиотерапии. В итоге исследования специалистам было необходимо разработать комплекс прогностических параметров, способных улучшить стратификацию пациентов относительно риска биохимического рецидива в течение пяти лет после первичного лечения.

Проведение многофакторного анализа позволило установить, что биохимический рецидив заболевания зависит от показателей гипоксии опухоли, геномной нестабильности и геномных подтипов. Были выделены четыре геномных подтипа рака предстательной железы, которые связаны с различными показателями пятилетней биохимически безрецидивной выживаемости. Геномная нестабильность явилась прогностическим фактором рецидива заболевания у больных, получавших лучевую терапию с визуальным контролем (относительный риск [ОР] при многофакторном анализе составил 4,5 [95% ДИ 2,1–9,8] р=0,00013; AUC 0,70 [95% ДИ 0,65– 0,76]), а также прошедших радикальную простатэктомию (4,0 [1,6–9,7]; р=0,0024; AUC 0,57 [0,52–0,61]). При наличии внутриопухолевой гипоксии прогностическое влияние геномной нестабильности усугублялось (3,8 [1,2–12]; р = 0,019; AUC 0,67 [0,61–0,73]).

После того как была определена структура ДНК, удалось точно прогнозировать исход лечения в группе MSKCC низкого и промежуточного риска (ОР при многофакторном анализе составил 6,1 [95% ДИ 2,0–1,9]; р=0,0015; AUC 0,74 [95% ДИ 0,65–0,83]). В независимых когортных исследованиях MSKCC и Cambridge при помощи этого прогностического параметра среди пациентов низкого, промежуточного и высокого риска были выявлены те, которые в течение 18 месяцев с большой вероятностью столкнутся с рецидивом заболевания (ОР при многофакторном анализе объединенных когорт составил 2,9 [95% ДИ 1,4–6,0]; р=0,0039; AUC=0,68 [95% ДИ 0,63–0,73]). Достоверность и точность этого прогностического параметра оказались более высокими для прогноза биохимического рецидива по сравнению с ранее опубликованными параметрами, основанными на РНК.

Это исследование является первой работой, в которой проводился анализ структуры ДНК и опухолевого микроокружения для выяснения прогноза исхода онкологического заболевания.

Emilie Lalonde, Adrian S. Ishkanian et al. The Lancet Oncology 2014; 15: 1521–32, 13 November 2014.

Применение двух шкал для определения риска развития отдаленных метастазов рака молочной железы

В исследованиях и моделях на животных и у человека было установлено, что микроокружение в метастазах при прямых контактах между опухолевыми клетками, макрофагами, эндотелиоцитами служит фактором риска распространения метастазов рака молочной железы. В новом исследовании специалисты оценивали взаимосвязь между шкалой TMEM и риском отдаленного метастазирования, сравнивали риски, основываясь на шкалах TMEM и ICH4 (патоморфологическая прогностическая шкала количественной оценки статуса рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER2 и белка Ki-67). С участием 3760 пациенток с инвазивной протоковой аденокарциномой молочной железы было проведено исследование «случай-контроль». Все пациентки наблюдались у специалистов более 20 лет. Участницы исследования были разделены на группы: первая группа состояла из больных, у которых в последующем развились отдаленные метастазы; в группу контроля вошли пациентки, подобранные в соотношении 1:1 согласно возрасту и календарному году постановки первичного диагноза. Оценку по шкале TMEM проводили при помощи тройного окрашивания с использованием иммунной метки, для оценки по шкале ICH4 применяли стандартные методики. Отношение рисков (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ) рассчитывались с помощью метода логистической регрессии с поправкой на клинические переменные. Ученые проанализировали кривую ROC (график зависимости чувствительности от частоты ложноположительных заключений) и рассчитали площадь под кривой (AUC). Все статистические критерии носили двусторонний характер.?Оценка по шкале TMEM определяла повышенный риск отдаленного метастазирования ЭР+/HER2-опухолей (многофакторный ОР для сравнения высокого и низкого терциля 2,70; 95% ДИ 1,39–5,26; р=0,004), а оценка по шкале ICH4 имела пограничную положительную связь (ОР десятикратного увеличения 1,06; 95% ДИ 1,00–1,13). Корреляция со шкалой TMEM не менялась после поправки на шкалу ICH4. Площадь под кривой для TMEM с поправкой на клинические переменные была равна 0,78. Для обеих прогностических шкал не установили независимую корреляцию с риском метастазирования в популяции всех пациентов, подгруппе пациентов с трижды негативным раком молочной железы и подгруппе с экспрессией HER2.

Проведенное исследование показало, что при помощи шкалы TMEM можно прогнозировать риск отдаленного метастазирования ЭР+/HER2-рака молочной железы независимо от классических клинико-патологических характеристик и оценки по шкале ICH4.

Thomas E. Rohan et al. Journal of the National Cancer Institute (2014) 106 (8): dju136, 13 August 2014.

Результаты исследований прогностического значения опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов у пациентов с трижды негативным раком молочной железы

Несколько проведенных раннее исследований показали, что на улучшение прогноза влияет инфильтрация опухоли молочной железы. Были проведены рандомизированные исследования третьей фазы ECOG 2197 и ECOG 1199, в которых велась оценка прогностической роли опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) у пациентов с трижды негативным раком молочной железы, получавших во время исследований адъювантную терапию.

В период исследований специалисты изучили 506 опухолей. TILs были выявлены в 481 опухоли: в 80% в строме и в 15% в эпителиальной ткани. Медиана наблюдения составила 10,6 года, полученные результаты свидетельствовали о том, что повышение количества TILs в строме улучшает прогноз пациентов. Повышение числа лимфоцитов на каждые 10% приводило к снижению риска рецидива или смерти на 14% (р=0,02), появления отдаленных метастазов на 18% (р=0,04), снижению смертности – на 19% (р=0,01). Многофакторный анализ определил инфильтрацию опухоли лимфоцитами как независимый благоприятный прогностический фактор для безрецидивной и общей выживаемости.

Sylvia Adams et al. JCO September 20, 2014 vol. 32 no. 27 2959-2966.

Связь уровня гормонов при онкологических заболеваниях с вирусными инфекциями

Целью работы, проведенной группой ученых из Ростовского научно-исследовательского онкологического института, было изучение роли различных инфекционных агентов в локальном гормоногенезе матки и яичников у женщин менопаузального возраста, больных раком тела матки.

С этой целью исследователями был изучен 41 образец ткани рака эндометрия, 41 образец визуально неповрежденной ткани матки и 67 образцов гистологически неизмененной ткани яичников (материал для исследования был получен при хирургическом лечении больных раком тела матки T1–2N0M0, гистологическое строение – эндометриоидная аденокарцинома).

Авторы исследования отметили снижение уровня метаболита эстрогенов 2ОНЕ в 1,3–1,6 раз при поражении только цитомегаловирусом (ЦМВ) или в сочетании с вирусом простого герпеса (ВПГ) и хламидиями и повышение в 1,3 раза уровня 16ОНЕ при сочетанном поражении ЦМВ и ВПГ. Коэффициент 2ОНЕ/16ОНЕ при самостоятельных и сочетанных инфекциях был примерно в 1,5 раза ниже, чем у женщин, не являющихся носителями данных вирусов. Таким образом, в данном исследовании были установлены нарушения метаболизма эстрогенов, что играет важную патогенетическую роль в запуске злокачественного процесса репродуктивной системы.

Также было проведено изучение других гормонов – прогестерона, тестостерона, стероидсвязывающего глобулина (ССГ) и пролактина. У инфицированных женщин уровень пролактина был примерно в четыре раза выше, чем у неинфицированных, вне зависимости от того, было ли поражение самостоятельным или комбинированным. Концентрация же прогестерона в пораженных яичниках, напротив, была ниже в 1,3–2 раза, на уровень этого гормона в большей степени оказывало влияние сочетанное поражение ЦМВ и ВПГ, нежели сочетание вирусной и бактериальной инфекций.

Уровень тестостерона в инфицированных тканях превышал таковой у неинфицированных женщин примерно в 2–5 раз (наибольшие уровни наблюдались при сочетании вирусов с хламидиями). ССГ в инфицированных тканях возрастал в случае сочетанного поражения.

Выводы ученых: несомненным модифицирующим влиянием в отношении локального синтеза гормонов в тканях репродуктивной системы обладают не только вирусы с доказанным онкогенным воздействием (ВПЧ 16-го и 18-го типов), но и не обладающие онкогенным потенциалом (ВПГ 1-го и 2-го типов, ЦМВ, хламидийная инфекция). Причем влияние это распространяется как на неизмененную ткань яичников, так и на опухоль и близлежащие ткани. Данное воздействие приводит к нарушению баланса андрогенов, прогестинов и эстрогенов, к изменению соотношения метаболитов эстрогенов и усилению пролактинемии. Поэтому своевременное выявление и элиминация означенных инфекционных агентов обеспечивает своего рода дополнительную защиту от злокачественных новообразований женской репродуктивной системы.

Бандовкина В. А. и соавт. The Journal Malignant tumours

Риск смерти больных раком молочной железы снижается, если опухоль инфильтрирована Т-лимфоцитами

Для оценки эффективности инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами в качестве прогностического и предиктивного маркера выживаемости пациентов с негативным и позитивным раком молочной железы было проведено крупнейшее исследование, в котором приняли участие 12 439 больных. Опухоль-инфильтрирующие Т-лимфоциты включали в себя цитотоксические лимфоциты (CD8+) и регуляторные лимфоциты (FOXP3+), которые определялись методом иммуногистохимии.
Было отмечено снижение риска смерти от болезни на 28% у больных с ЭР/HER2-негативным РМЖ после инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами (iT-CD8+), инфильтрация Т-лимфоцитами стромы (S-CD8+) значительно снижала риск смерти (на 21%). Самые благоприятные показатели имели пациенты инфильтрацией как iT-CD8+, так и S-CD8+ (см. график).

Исследование National Epirubicin Adjuvant Trial показало достоверно более высокую эффективность лечения при помощи антрациклинов пациентов с инфильтрацией опухоли Т-лимфоцитами (HR=0,54) по сравнению с пациентами, у которых инфильтрации выявлено не было (HR=0,87). У больных с ЭР/HER2-позитивным РМЖ инфильтрация iT-CD8+ достоверно снижала риск смерти (на 27%).

Авторы исследования пришли к выводу, что благодаря инфильтрации Т-лимфоцитами достоверно снижается относительный риск смерти у всех больных РМЖ , независимо от статуса ЭР/HER2. Инфильтрацию Т-лимфоцитами можно в дальнейшем использовать при стратификации пациентов и рассматривать в качестве одного из факторов в молекулярной классификации РМЖ.

Ali H.R. et al. Ann Oncol (2014) 25 (8): 1536-1543. 
Перевод с англ. Дарьи Никитенко