В рамках Moscow Science Week 2014 11–12 сентября 2014 г. Научный центр здоровья детей совместно с Союзом педиатров России и Российской Академией педиатрии провели Школу молодых ученых «Теоретические и практические вопросы педиатрии». В рамках мероприятия прозвучал ряд докладов, освещающих принципы доказательной медицины, этические аспекты и нормы проведения клинических исследований.

Сергей Кенсаринович Зырянов, д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии РНМУ им. Н. И. Пирогова, рассказал об основах доказательной медицины и принципах планирования научно-исследовательских работ.

В подавляющем большинстве случаев терапия может быть стандартизирована и должна включать широкий охват полноценным лечением всех категорий пациентов, высокую эффективность лечения, хороший профиль безопасности, фармакоэкономическую целесообразность. Значительно меньшее число больных требует творческого подхода к лечению (увеличение числа лекарств, высокий риск побочных эффектов, увеличение стоимости лечения). В этой связи возникла необходимость в концепции, которая позволила бы стандартизировать многочисленные подходы к лечению пациентов, которые были разработаны за многие годы.

Доказательная медицина – это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного; новый подход, направление или технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации научной информации. Необходимость внедрения доказательной медицины обусловлена увеличением объема научной информации, в частности в области клинической фармакологии. В связи с изобилием информации возникают проблемы в процессе лечения: специализированные исследования в США и Нидерландах показали, что 30–40% пациентов не получают лечение в соответствии с международными клиническими рекомендациями, а 20–25% больных назначаются препараты, которые им не показаны. Результаты похожего исследования, проведенного в РФ в 2002 г., показали, что 77% врачей не в состоянии оказать больным адекватную и эффективную медикаментозную помощь.

Существует иерархия доказательности клинических исследований. Основными типами клинических испытаний (в порядке убывания их доказательности) являются:

  • рандомизированное контролируемое исследование (РКИ);
  • нерандомизированное исследование с одновременным контролем;
  • нерандомизированное исследование с историческим контролем;
  • когортные исследования;
  • одномоментные исследования;
  • исследования случай-контроль;
  • описания серии случаев;
  • описания отдельных случаев.

На основании результатов клинических исследований формируются рекомендации, которые, в свою очередь, имеют определенную степень убедительности. Существует несколько классификаций рекомендаций по степени убедительности. Самая простая из них пзволяет разделить рекомендации на 3 группы:

  • уровень доказательности А – данные об эффективности и безопасности получены хотя бы в одном РКИ;
  • уровень доказательности В – данные получены хотя бы в одном нерандомизированном многоцентровом сравнительном клиническом исследовании, нескольких исследованиях или неконтролируемом исследовании, в котором получены очень важные результаты;
  • уровень доказательности С – данные основаны на мнении экспертов-клиницистов, описательных исследований или соглашений экспертов.

Важно понимать, как организовать исследование, чтобы получить правильный результат. Дизайн исследования зависит от задач исследования. Правильный выбор дизайна определяет успех всего клинического исследования. Исследования могут быть наблюдательными, когда исследователь не вмешивается в события, а только анализирует их естественное течение со стороны, или экспериментальными, в случае если исследователь активно вмешивается в события, например, назначает определенное лечение двум группам пациентов и анализирует результаты. По временной направленности исследования делятся на ретроспективные, в которых исследователь анализирует архивные медицинские записи, выбирает пациентов, удовлетворяющих определенным критериям, и анализирует информацию о них, и проспективные, в которых сначала создается протокол, а затем в него включаются и получают лечение пациенты. Исследования могут быть сравнительными и несравнительными. В первом случае исследуемый препарат сравнивается с другим веществом или плацебо, во втором используются методы описательной статистики, констатирующие наблюдение.

Для повышения объективности данных используются рандомизация и процедуры слепого исследования. Слепые исследования бывают трех видов: простые слепые (пациент не знает, какая терапия ему назначена, врач – знает), двойные слепые (ни пациент, ни врач не знают назначенной терапии у каждого пациента), тройные слепые (ни врач, ни пациент, ни организаторы исследования не знают назначенной терапии у каждого конкретного пациента). Использование данных нерандомизированных исследований может привести к ошибкам. Рандомизация – это процесс распределения пациентов между исследуемыми группами, использующий элементы случайности, позволяющий добиться эквивалентности групп между собой и максимально уменьшить необъективность при получении данных.

В качестве контрольной группы в исследовании возможно использование плацебо, другой активной терапии или ее отсутствие, другая доза препарата, стандартное лечение, сравнение полученных данных с данными анамнеза этих или других пациентов. Использование плацебо позволяет контролировать психологические аспекты участия в клиническом испытании, правильно оценивать частоту возникновения побочных эффектов, корректно интерпретировать полученные данные и делать правильные выводы, и в связи с этим рекомендуется для применения в контрольных группах.

Дизайн исследования бывает параллельным и перекрестным. В параллельном исследовании одна группа пациентов от начала и до конца получает одно лечение, другая группа – другое. Преимуществами этого дизайна являются оперативность, отсутствие влияния предшествующей терапии и то, что качество данных незначительно страдает при нарушениях протокола. При перекрестном исследовании каждая группа получает в разное время оба вида терапии. Перекрестный дизайн может использоваться только у больных со стабильным и длительным течением заболевания.

Необходимо понимать, что существует разница между статистической и клинической значимостью данных, полученных в исследовании. Клиническая значимость – это любое изменение в клиническом состоянии пациента (связанное или не связанное с лечением), которое считается важным. Изменение показателей может быть статистически значимым, но не являться таковым с клинической точки зрения. Нельзя подменять клиническую значимость величиной статистической значимостью несущественного эффекта, но и не стоит слепо доверять клинически значимым результатам, полученным на ограниченной выборке пациентов, без подтверждения статистической значимости выводов.

Планирование исследования должно включать следующие стадии:

  1. сформулировать исследовательский вопрос;
  2. определить первичную и вторичные цели исследования;
  3. определить целевую и вторичные переменные интереса;
  4. установить клинически значимое различие для первичной переменной;
  5. определить исследуемую популяцию;
  6. разработать дизайн исследования;
  7. рассчитать размер выборки данных;
  8. определить мощность исследования;
  9. разработать плат обработки данных и статистического анализа;
  10. изложить эту информацию в протоколе исследования.

Клинические исследования имеют ряд ограничений. Так, условия проведения испытаний могут отличаться от реальной клинической практики, невозможно оценить в полной мере профиль безопасности препарата, в исследование не могут быть включены определенные группы пациентов (дети, беременные), не всегда изучаются отдаленные экономические и социальные последствия применения лекарств.

Елена Вадимовна Антонова, д. м. н., заведующая отделом клинико-экспертной и научно-методической работы ФГБНУ «Научный центр здоровья детей», прочитала слушателям лекцию о критериях научной результативности.

Основными источниками библиометрической информации являются такие базы данных по научным статьям, как Web of Science, Scopus, Google Scholar, PubMed и др.

Основными показателями научной результативности являются индекс Хирша – наукометрический показатель, количественная характеристика продуктивности ученого, основанная на количестве его публикаций и количестве цитирования этих публикаций – и импакт-фактор журнала, который представляет собой отношение числа цитирований в текущем году статей, опубликованных за два предыдущих года, к числу статей, опубликованных за два предыдущих года.

Для того чтобы журнал мог попасть в международные рейтинги, он должен соответствовать определенным критериям, в частности соблюдать издательские стандарты, такие как наличие процесса рецензирования, библиографической информации на английском языке, своевременность выхода. Для повышения научной результативности каждое исследование – фундаментальное или прикладное – должно завершаться публикацией в международных, зарубежных национальных и российских журналах, индексируемых в международных базах Web of Science и/или Scopus или в национальной базе «Российский индекс научного цитирования» (РИНЦ). С этой же целью нужно правильно указывать информацию об аффилированных авторах, сведения о странах и организациях, в составе которых они работают. Повышению научной результативности будут способствовать такие меры, как:

  • развитие международной коллаборации, практики совместных публикаций;
  • направление статей в журналы с высоким импакт-фактором, при этом правильно указывая все сведения об авторах и учреждения, в которых они работают;
  • указание в списках литературы статей из журналов, которые учитываются в системе РИНЦ, цитирование публикаций коллег;
  • составление резюме статей с переводом на английский язык;
  • чтение международных периодических изданий.

«Этические аспекты проведения клинических исследований. Особенности проведения клинических исследований в педиатрии» назывался доклад Анны Николаевны Грацианской, к. м. н., доцента кафедры клинической фармакологии РНМУ им. Н. И. Пирогова, г. Москва.

В качестве одного из критериев этичности исследования постулируется, что нельзя сознательно причинять вред, в частности уязвимым группам населения (пожилые, заключенные, умственно отсталые, дети) ради любой пользы для следующих поколений. Принципы этичного клинического исследования были впервые сформулированы и объединены в Нюрнбергском кодексе, который был принят Нюрнбергским трибуналом после завершения Нюрнбергского процесса над нацистскими врачами в августе 1947 г. Преемником Нюрнбергского кодекса стала Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве испытуемого» (1954 г., последняя редакция – 2013 г.), которая считается основным документом, содержащим принципы проведения этических биомедицинских исследований. Согласно ей, в медицинских исследованиях с участием людей соображения благополучия каждого участника должны превалировать над всеми другими интересами. Испытания должны проводиться в соответствии с этическими нормами, обеспечивающими уважение каждого человека, защиту его прав и охрану здоровья. Никакое национальное или международное этическое, юридическое либо регулятивное требование не может ослабить или отменить ни одну из мер защиты интересов субъектов исследований, изложенных в упомянутой декларации. Протокол исследования должен быть представлен для рассмотрения, вынесения замечаний, рекомендаций и утверждения в комиссии по вопросам этики при проведении исследований до начала исследования. Такая комиссия должна быть независима от исследователя, спонсора или любого иного влияния. Комиссия должна принимать во внимание законы и постановления стран, в которых должно проводиться исследование, а также соответствующие международные нормы и стандарты, которые не должны ущемлять либо аннулировать какое-либо средство защиты участников исследования. Комиссия имеет право проводить мониторинг текущих исследований. Исследователь обязан предоставить комиссии информацию, подлежащую мониторингу, особенно информацию относительно серьезных нежелательных явлений. В протокол нельзя вносить изменения без рассмотрения и одобрения их комиссией. Медицинские исследования с участием людей в качестве субъектов должны проводиться только квалифицированным, подготовленным персоналом. Исследование на пациентах или здоровых добровольцах должно проводиться под наблюдением компетентного врача. Ответственность за здоровье участника исследования всегда несет врач, а не субъект исследования, несмотря на то, что он дал согласие. При медицинском исследовании получаемых от человека идентифицируемых материалов или данных врач должен получить согласие на их сбор, анализ, хранение и повторное использование. В некоторых ситуациях получение согласия на такое исследование невозможно или невыполнимо, в данном случае исследование может проводиться только после его обсуждения и одобрения этическим комитетом.

Существуют и другие документы, регулирующие этот вопрос: дополнительный протокол к конвенции Совета Европы о биомедицине и правах человека, касающийся биомедицинских исследований (2005), всеобщая декларация ЮНЕСКО о биоэтике и правах человека (2005), рекомендации Совета Европы относительно исследований, которые проводятся на биологических материалах человеческого происхождения (2006). При этом все документы, устанавливающие этические принципы проведения медицинских исследований, носят рекомендательных характер.

Подготовила Ольга Тачановская