30 января 2015 г. в Алматы прошла Международная научно-практическая конференция «Персонифицированная онкология будущего», организованная Департаментом организации медицинской помощи Министерства здравоохранения и социального развития РК, КазНИИОиР совместно с ОО «Общество онкологов и радиологов Казахстана». В ходе этого мероприятия специалисты из Великобритании, Швейцарии, РФ и РК обсуждали проблемы внедрения новых высокоэффективных методов лечения онкопатологии и применения таргетной терапии в РК, преимущества персонализированной терапии, новые методы, принципы диагностики и лечения раковых опухолей, сарком мягких тканей и многие другие вопросы.

Конференцию открыл директор КазНИИОиР, д.м.н., профессор Нургазиев Куаныш Шадыбаевич, который поприветствовал гостей и спикеров, поблагодарил зарубежных коллег за стремление поделиться своим опытом и совместно с казахстанскими специалистами провести это мероприятие. По его словам, мировая общественность находится на пороге значимых технологических прорывов в медицине и в онкологии в частности, что связано с большим прогрессом в науке, который должен привести к изменению понимания сути, патогенеза многих заболеваний, в том числе и онкологических. В этой связи вопрос персонализированной онкологии выходит на первое место. Персонализированная онкология – это будущее, которое позволит снизить показатели смертности, увеличить продолжительность жизни пациентов, не снижая ее качества, тогда как сейчас очевиден кризис традиционного узкопрофессионального подхода к здравоохранению.

По определению международного комитета по биоэтике ЮНЕСКО, персонализированная медицина – это оказание медицинской помощи, приспособленное к специфическим характеристикам каждого пациента, которое осуществляется через фармакогеномику, и лечение, основанное на индивидуальных особенностях ДНК. Персонализированная медицина – это определенная модель организации медицинской помощи людям, основанная на выборе диагностических, лечебных и профилактических средств, которые были бы оптимальными у выбранного лица, учитывая его генетические, физиологические, биохимические и прочие особенности. Главная цель персонализированной медицины – оптимизировать и персонализировать профилактику и лечение, избежать нежелательных побочных эффектов через выявление индивидуальных особенностей организма.

Место онкологии в системе здравоохранения очень велико. По прогнозам ВОЗ, а также по данным статистики, онкологические заболевания являются первой причиной смертности среди населения во многих развитых странах. В России и Казахстане на первом месте среди причин смертности населения остаются болезни системы кровообращения, онкология занимает второе место. Однако с ростом экономического благосостояния государства увеличивается средняя продолжительность жизни населения, и как следствие, отмечается повсеместный рост распространенности онкологической патологии, а это, в свою очередь, свидетельствует о востребованности высококвалифицированных специалистов-онкологов.

Во всем мире давно принят мультидисциплинарный подход как в диагностике, так и в лечении заболевания у каждого пациента. Это ведет к индивидуализации лечения каждого пациента. И это закономерно: сколько людей, столько и особенностей течения заболевания. КазНИИОиР начинает 2015 г. с такой конференции, чтобы еще раз понять, определить направление развития онкологической службы.

Казахстанские онкологи намерены включить развитие персонализированной медицины в качестве одного из разделов государственной программы развития здравоохранения Казахстана на 2016–2020 гг. Необходимо провести ревизию действующего законодательства и внести в понимание населения, общества, что все текущие изменения направлены на развитие персонализированной медицины. Первичные ее элементы уже появились везде, в том числе и в КазНИИОиР.

Ведущий научный сотрудник ФГБНУ «РОНЦ имени Н. Н. Блохина», к. м. н. Анурова Ольга Александровна(Россия) рассказала о патоморфологической диагностике синовиальной саркомы, лейомиосаркомы и липосаркомы мягких тканей.

Саркомы мягких тканей – очень разнообразная гетерогенная группа. Она имеет много подтипов. Саркомы составляют всего 1% от всех злокачественных новообразований и занимают пятое место в структуре детской заболеваемости и смертности.

Синовиальная саркома является четвертым типом сарком после недифференцированной плеоморфной саркомы высокой степени злокачественности, липосаркомы и рабдомиосаркомы. Это наиболее часто встречающаяся саркома мягких тканей среди детей. Чаще всего наблюдается у пациентов в возрасте 20–45 лет. Наиболее часто опухоль локализуется в парасуставных областях, особенно нижних, реже в парафарингеальной области, брюшной стенке, легких и сердце. 58% приходится на поражение нижних конечностей; 8% – туловища. Также эти опухоли могут встретиться и в других анатомических областях. Макроскопически узлы, как правило, имеют от 3 до 10 см в размере. Они мало отличаются по макроскопическим признакам от других сарком. Можно отметить наличие кальцификатов, цвет их серовато-белый, желтый, присутствуют выраженные признаки инфильтрации в окружающие ткани. Эти опухоли состоят из клеток нескольких типов: эпителиальных, эпителиоидных и фибробластических клеток.

Монофазная синовиальная саркома состоит из веретенообразных клеток либо из мелких клеток эпителиоидного типа, либо из их сочетания. Иммунофенотип очень скудный. Только в редких участках клетки опухоли могут экспрессировать цитокератин, чаще всего – эпителиальный мембранный антиген. Редкая экспрессия специфических маркеров затрудняет дифференциальную диагностику с другими саркомами. Помимо иммуногистохимических маркеров, для саркомы данного типа характерна специфическая транслокация в Х18-й хромосоме, которая позволяет уточнить диагноз и верифицировать этот вид саркомы.

Для бифазных сарком характерны железистоподобные структуры, напоминающие структуру рака толстой кишки или ЖКТ. Эти структуры очень хорошо экспрессируют эпителиальные маркеры, так же как и эпителий ЖКТ. Отличаются от эпителиальных опухолей тем, что именно в бифазной синовиальной саркоме, кроме эпителиальных структур, присутствуют веретеноклеточные участки, что позволяет отличить данную патологию от метастатического поражения мягких тканей.

Синовиальные саркомы нужно дифференцировать от других вариантов сарком (лейомиосаркомы, миофибробластические опухоли, опухоли из оболочек периферических нервов, фибросаркомы и т. д.). Новым маркером, который позволяет отличить синовиальную саркому от прочих типов сарком, является ядерный маркер Tle1. Однако он так же, как и прочие маркеры, специфичен не только для данного типа сарком. Он наблюдается в 10% случаев при опухолях из оболочек периферических нервов, при солитарной фиброзной опухоли. Помимо этого, синовиальная опухоль может экспрессировать и другие маркеры (до 30%), которые встречаются при меланоме, фибробластических опухолях, мезотелиоме и т. д.

Радикальным лечением при синовиальной саркоме является хирургическое вмешательство, также может применяться лучевая или адъювантная терапия, которая снижает вероятность локального рецидива и уменьшает прогрессирование заболевания. Эти опухоли имеют плохой прогноз (независимо от того, является опухоль моно- или бифазной), потому что пациент, как правило, поступает уже с опухолями больших размеров, низкой степенью злокачественности, очагами некроза. К более благоприятным прогностическим факторам при этой патологии можно отнести размер опухоли меньше 5 см, поверхностную локализацию новообразования, молодой возраст пациента, обилие кальцификатов, которые чаще всего наблюдаются, если процесс образования опухоли у больного происходил в пределах 5–8 лет.

Лейомиосаркома, в отличие от предыдущей, моноклональная, в основном состоящая из гладкомышечных клеток. В основном встречается у больных среднего возраста, реже – у молодых пациентов и у детей. Часто ее локализацией является область матки (саркома матки, 56% случаев), но также встречается в мочеполовых органах, коже, гиподерме и т. д., редко возникает в области головы и шеи, мягких тканях конечностей, туловища, таза. Клиническая картина этого типа сарком неспецифична. Основной жалобой, с которой обращаются пациенты, является появление узлового образования или, если опухоль располагается в матке, кровянистых выделений. В 50% случаев на момент выявления размер опухоли превышает 10 см. Макроскопически лейомиосаркомы хорошо отличаются от других сарком наличием плотных, четко очерченных узлов, напоминающих фибромы, дольчатого строения из ткани волокнистого вида, с очагами некроза. В матке, в отличие от лейомиом, опухоль, как правило, не имеет четких границ, однородного вида, с обширными зонами некроза и кровоизлияниями. Лейомиосаркома крайне редко малигнизируется, трансформация в злокачественную опухоль происходит менее чем в 1% случаев.

Различают 6 типов лейомиосарком: типичный веретеноклеточный, эпителиоидный, миксоидный, воспалительный, с наличием многоядерных гигантских клеток, ассоциированный с вирусом Эпштейна–Барр. Иммуногистохимически лейомиосаркома имеет собственный фенотип. Опухолевые клетки диффузно экспрессируют гладкомышечные маркеры. Следует отметить, что до 60–70% лейомиосарком матки экспрессируют рецепторы эстрогенов, прогестерона, эти же маркеры примерно в 1–3% случаев могут наблюдаться при первичных забрюшинных образованиях. При подобной локализации такая экспрессия маркеров позволяет заподозрить метастатический процесс, при этом метастазами чаще всего являются лейомиосаркомы матки, т. е. эти маркеры позволяют легче определять первичную локализацию.

Лейомиосаркомы относятся к группе сарком веретеноклеточного строения и требуют дифференциальной диагностики с другими новообразованиями, которые включают в том числе и саркомоподобные варианты рака и меланомы. Поэтому для данной опухоли обязательно нужно выполнять иммунофенотипирование. Молекулярно-генетические признаки для данного типа сарком отсутствуют. При лейомиосаркомах метастазы чаще всего локализируются в легких, печени, мягких тканях, костях, коже, брюшине, лимфоузлах, яичниках. Неблагоприятными прогностическими факторами являются третья степень злокачественности, размер новобразований больше 10 см, локализация в ретроперитонеальной области.

Липосаркома состоит из более дифференцированных клеток, липобластов, но впоследствии она может дедифференцироваться до любого типа сарком. По новой классификации ВОЗ, среди липосарком выделяются промежуточные локально-агрессивные (атипичная липоматозная опухоль или высокодифференцированная липосаркома – эти опухоли, как правило рецидивируют, но никогда не метастазируют, и поэтому они были выделены в особую группу) и злокачественные (дедифференцированная, миксоидная, плеоморфная липосаркомы и саркома без определенной специфики). Характерным дифференциально-диагностическим признакам является наличие полиморфного липобласта.

Высокодифференцированные липосаркомы часто встречаются у больных среднего и пожилого возраста, возникают в глубоких мягких тканях, в гиподерме конечностей, могут наблюдаться в средостении, в мягких тканях головы и шеи. Прогноз благоприятный, если опухоль качественно удалена. Дедифференцированная липосаркома регистрируется примерно в 10% случаев, клинически проявляется в виде массивных узлов, но прогноз при данном типе липосарком неблагоприятный, смертность достигает 30%, часто возникают рецидивы и отдаленные метастазы. Миксоидная круглоклеточная миосаркома также встречается в 10% случаев, чаще у пациентов молодого или среднего возраста. Плеоморфная липосаркома наблюдается у пожилых больных, частота встречаемости составляет до 5%. Эта опухоль также достаточно агрессивна, часто рецидивирует и дает метастазы.

Для выбора тактики лечения сарком мягких тканей нужно точно знать гистологический тип опухоли, степень злокачественности, в определении которых помогают иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследования. Также при установлении точного диагноза помогает определение характера роста распространенных опухолей с помощью КТ, МРТ и других лучевых методов диагностики.

Бениамин Юрикович Бохян, к.м.н., старший научный сотрудник ФГБНУ «РОНЦ имени Н.Н. Блохина» (Россия), представил аудитории два доклада. Первый из них был посвящен основным принципам диагностики и лечения сарком мягких тканей.

Саркомы мягких тканей являются очень редким заболеванием. Среди 500 тыс. новых случаев развития злокачественных новообразований, зарегистрированных в РФ, на долю данной патологии приходится 3–4 тыс. случаев. Это приводит к тому, что у специалистов-онкологов недостаточно опыта, в связи с чем возможны ошибки в лечении.

В диагностике заболевания используются все современные методы визуализации: УЗИ, ангиография, КТ, МРТ и т. д. Первым методом диагностики саркомы является физикальный осмотр и сбор анамнеза. Вторым методом является УЗИ – доступный метод, однако его эффективность зависит от квалификации специалиста, выполняющего обследование. Данные, полученные с помощью УЗИ, зачастую недоступны для понимания клиницистов, для архивации. Любое отделение, которое занимается лечением сарком мягких тканей, обязательно должно быть оснащено оборудованием для МРТ. Задачами данного метода являются обнаружение опухоли, визуализация для определения объема последующего хирургического вмешательства, оценка эффективности терапии. МРТ позволяет дифференцировать живую опухолевую ткань от некроза, от доброкачественной опухоли, воспалительной реакции. Это связано с разным временем накопления и вывода контраста – кривые для визуализации этих процессов являются абсолютно разными для живой опухолевой ткани, поврежденной или доброкачественной опухолевой ткани, воспалительной реакции. МРТ с динамическим контрастированием, диффузно-взвешенная МРТ и трехфазная сцинтиграфия – это методы, которыми необходимо пользоваться в современной онкоортопедии, когда речь идет о химиотерапии сарком мягких тканей. Эти три метода в совокупности позволяют проводить курсы химиотерапии более эффективно. Так, когда опухоль не уменьшается, уходят боли, сложно понять – проводить 2, 4 или 6 курсов химиотерапии. Используя современные возможности МРТ, в итоге можно добиться хорошего лечебного патоморфоза.
Без гистологического обследования невозможно ни диагностировать, ни лечить саркому, также очень важно проводить биопсию; заключения цитолога категорически недостаточно. Основной критерий прогнозирования процесса и определения лечения – это степень злокачественности новообразования. Необходимо точно выяснить гистологический подтип опухоли (их насчитывается около 100). В настоящее время при выборе лечения саркомы учитывается и ее тип, и степень злокачественности.

Саркомы подразделяются на несколько групп по чувствительности к лекарственной терапии. Случаи, которые входят в группу высокой чувствительности, нуждаются в длительной лекарственной терапии (около года). Даже в одном типе сарком встречаются разновидности.

Локальное хирургическое лечение сарком является обязательным этапом, без которого невозможно получить удовлетворительные результаты терапии. Основные принципы лечения сарком определены еще 50–60 лет назад: нельзя вскрывать опухоль во время удаления; необходимо удалять опухоль с окружающими тканями и т. д. Радикальное хирургическое вмешательство должно быть выполнено с получением чистого макроскопического края размером более 5 см, который должен быть подтвержден путем гистологического обследования. Однако существует ряд исключений. К примеру, если опухоль расположена близко к сухожильному концу мышцы, нет необходимости резецировать еще 5 см кости.

Существуют некоторые особенности работы хирурга, в частности сосудистый пучок, надкостница, эпиневрий и фасция являются анатомическими границами, которые опухоль прорастает только на поздних стадиях. Но объективный, окончательный ответ в отношении радикальности хирургического вмешательства дает гистолог.

Наличие опухолевых клеток по краю резекции является доказанным фактором риска локального рецидива. При наличии положительного гистологического края (R1) частота возникновения рецидивов увеличивается в 2–4 раза и падает 5-летняя безрецидивная выживаемость. При обнаружении R1 больного необходимо повторно оперировать, если это невозможно, следует использовать лучевую терапию. Однако рутинное назначение лучевой терапии всем больным не приводит к улучшению результатов, а наоборот, ухудшает возможности последующего хирургического лечения при возникновении рецидива. После операции необходимо облучать только тех пациентов, у которых гистолог обнаружил положительный гистологический край.

Рецидив является фактором, который приводит к уменьшению показателей выживаемости. Если рецидив возникает спустя более чем три года после первичной хирургии, выживаемость больных сравнима с выживаемостью пациентов, у которых не возникало рецидивов. Наиболее неблагоприятный прогноз наблюдается у больных, у которых рецидив произошел в течение полугода после первичной резекции.

История развития лечения сарком показала, что использование химиотерапии при лечении подобных патологий необходимо начинать до хирургического вмешательства.

Во втором выступлении Б.Ю. Бохян рассмотрел новые возможности терапии базально-клеточного рака.

Базально-клеточный рак встречается очень часто, выявляется около 2 млн новых случаев заболевания в год, но до конца этиология заболевания не изучена. Факторов риска возникновения базалиом очень много: от чрезмерного ультрафиолетового облучения до иммуносупрессивного состояния и некоторых хронических заболеваний кожи. Также существует огромное количество различных клинических форм заболевания: поверхностная, пигментная, склеродермоподобная, узловая. У одного пациента могут встречаться сочетания этих форм. Форма, при которой у одного человека может возникнуть несколько базалиом, чаще всего связана с наследственным синдромом, синдромом Горлина.

Отсутствие четкого понимания специфики заболевания и тот факт, что базалиомы чаще всего локализуются на открытых участках тела, создают большие проблемы для хирургического лечения. Примерно в 1,5% случаев базально-клеточный рак принимает неоперабельную форму, метастазирует примерно в 0,5% случаев.

Изначально небольшая первичная базалиома может быть излечена различными методами: хирургическое иссечение, криодеструкция, лазерная деструкция, близкофокусная лучевая терапия и т. д. Маленькие операбельные формы базалиом при адекватном локальном лечении успешно излечиваются в 90% случаев.

Примерно в 5% случаев базально-клеточный рак выходит из-под контроля специалистов и рецидивирует, растет; предпринимаемая локальная терапия оказывается неэффективной.

Соматическое состояние пациента, при котором хирург не может удалить необходимый объем ткани, биорбитальное поражение, прорастание в жизненно важные структуры, в частности в головной мозг, являются противопоказаниями к хирургическому лечению. Также противопоказаниями к проведению операции в некоторых случаях могут стать глубина прорастания опухоли, неблагоприятная локализация (область уха, глаза, носа), местнораспространенный рецидив; локальное лечение невозможно у больных, имеющих множественные метастазы в легкие, кости, другие органы. В случае метастазирования базалиом медиана выживаемости пациентов не превышает 8 месяцев, а 5-летняя выживаемость не достигает 10%. При этом попытки лекарственной терапии с использованием препаратов платины, фторурацила, различных мазей и т. д. являются паллиативными методами.

Генетики обнаружили сигнальный путь, который отвечает за образование разных тканей в эмбрионе, но в дальнейшем останавливается и перестает функционировать; если во взрослом возрасте этот путь активируется и начинает передавать сигнал коже, то следствием этого является формирование базалиом. Было выявлено, что при базалиомах патологический сигнальный путь начинает функционировать практически у 90% больных. В данном случае дополнительное тестирование не является необходимым, существует единственная опция лечения и нет никаких сложностей в том, чтобы доказать эффективность выбранной терапии. Была синтезирована молекула, которая блокирует передаточный белок. Во время первой фазы исследования данного препарата была обнаружена его высокая активность в лечении базалиом, также он показал эффективность при лечении некоторых форм лимфом и солидных опухолей. Было инициировано исследование II фазы, в которое вошли 104 пациента с неоперабельной формой базально-клеточного рака, получавших данный препарат либо плацебо. По результатам исследования, полный ответ отмечался у 22% больных, частичный – у 25%, стабилизация процесса – у 35%; оставшиеся 10–15% пациентов представляют ту группу больных, у которых патологический сигнальный путь не был активирован.

Темой доклада к.м.н. Анны Игоревны Семеновой, старшего научного сотрудника ФГБУ «НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова» (Россия), была «Лекарственная терапия рака поджелудочной железы».

Несмотря на успехи современной онкологии, рак поджелудочной железы остается одной из наиболее агрессивных и устойчивых к лекарственному воздействию опухолей. Данная патология занимает 9-е место по заболеваемости и 4-е по смертности. При этом она диагностируется на довольно поздних стадиях, в связи с чем выполнение радикального вмешательства возможно только у 10–15% пациентов, и поэтому 5-летняя выживаемость при данном заболевании не превышает 5–6%. Проблема усугубляется возможностями проведения лучевой и лекарственной терапии: рак поджелудочной железы обладает умеренной чувствительностью к лучевой терапии и считается практически химиорезистентным.

Наиболее запущенные стадии – местнораспространенная нерезектабельная форма рака и метастатический рак поджелудочной железы. Основным препаратом, используемым для лечения рака поджелудочной железы, является гемцитабин. Данный препарат одобрен в качестве 1-й линии терапии больных распространенными формами рака поджелудочной железы: как у больных с хорошим общим состоянием, т. е. имеющих минимальные признаки заболевания или вообще их не имеющих, так и у пациентов в ослабленном состоянии, с проявлениями патологического процесса. Существуют такие особенности действия гемцитабина, как возможность купирования симптомов заболевания, даже при отсутствии регресса опухолевого процесса, и улучшение качества жизни пациентов.

К настоящему времени исследовано много препаратов, применяющихся в комбинированной химиотерапии, как цитостатиков, так и таргетных препаратов, но ни одна из комбинаций не продемонстрировала успехов в достижении основной цели лечения, т. е. не привела к увеличению выживаемости пациентов. Результаты мета-анализа, проведенного с участием нескольких тысяч пациентов, показали, что комбинированная химиотерапия у пациентов в ослабленном состоянии увеличивает риск смерти. Поэтому проведение комбинированных режимов химиотерапии показано только больным, имеющим удовлетворительное общее состояние. Всем больным, которые перенесли радикальное хирургическое вмешательство, показано проведение адъювантной терапии. Больным, которые имеют распространенный и метастатический процесс и хорошее общее состояние, рекомендуется проведение комбинированных режимов химиотерапии. Если больные находятся в ослабленном состоянии, имеют клинические признаки запущенного процесса, терапией выбора остается монотерапия гемцитабином.

Профессор Роберт Леонард (Имперский колледж Лондона, Великобритания) представил слушателям доклад о клиническом значении молекулярного профилирования для лечения рака молочной железы.

Среди пациентов в США выявлены 4 наиболее распространенные локализации опухолей: молочная железа, колоректальная область, легкие и все прочие локализации. Исследования говорят о прогнозе увеличения стоимости лечения онкопатологий на 20–30%, а также о том, что большинство препаратов не являются эффективными при данных типах рака. Не только химиопрепараты, но и таргетные препараты не проявляют достаточного эффективного действия. Это происходит, в частности, по той причине, что отбор пациентов производится недостаточно тщательно.

В настоящее время есть возможность найти новые таргетные препараты для ведения онкологических заболеваний, и ученым следует сфокусировать внимание именно на этой области. Частью рутинной медицинской помощи становятся биомаркеры. Они помогают в выборе эффективного лечения. Но также они должны подсказывать, какое лечение не будет эффективным.

Первой публикацией, которая касалась лечения пациентов на основе таргетной терапии, было исследование доктора Von Hoff, который опубликовал результаты в журнале «Общая онкология». Исследование было посвящено лечению пациентов с продвинутой стадией рака. Большинство пациентов имели запущенную форму рака молочной железы, но были и пациенты с другой локализацией патологии. Была предпринята попытка доказать, что ведение пациентов на основе профилирования давало лучшие результаты, нежели стандартная терапия; сравнивалось лечение пациентов без прогрессирующего заболевания после выбора терапии и пациентов, которые прежде получали лечение. В октябре 2014 г. доктор Джеймсон провел аналогичное исследование у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Он использовал те же критерии для оценки безрецидивного выживания. В этом исследовании менее 50% пациентов показали некоторое улучшение результатов. В 44% случаев профилирование показывает, что можно улучшить результаты.

Докладчик входит в специальную группу по молекулярному профилированию и лечению, включающую радиологов, онкологов, хирурга, которая проводит собственные исследования и к настоящему моменту накопила хорошие результаты по ведению рака молочной железы и рака яичников. Автор считает, что лучше всего начинать молекулярное профилирование со второй линии терапии, в особенности для трижды отрицательного заболевания.

Профессор продемонстрировал несколько клинических случаев трижды отрицательного рака молочной железы из собственной практики. Трижды отрицательный рак молочной железы – это не одиночная патология, по сути, это сочетание злокачественных опухолей. Профилирование позволяет судить о вариабельности и изменчивости этого заболевания.

Подготовила Ольга Тачановская