В медицинском колледже Джорджии впервые в истории был описан случай резистентности к эстрогенам у женщины. Однажды мутация в гене, кодирующем эстрогеновый рецептор альфа (ESR1), уже была описана, но у мужчины.

Эстрогены – стероидные половые гормоны, которые вырабатываются фолликулярным аппаратом яичников у женщин. Также эстрогены в небольшом количестве производятся тестикулами у мужчин и корой надпочечников у представителей и того, и другого пола. Благодаря эстрогенам развиваются вторичные половые признаки, регулируются функции репродуктивной системы у женщин, а также функции различных клеток и тканей организма. Действие эстрогенов осуществляется эстрогеновыми рецепторами, которые находятся на поверхности клеток-мишеней репродуктивных и других органов. На сегодняшний день известны два типа эстрогеновых рецепторов – α и β.

В 1994 г. эндокринологи из штата Огайо описали случай мутации в гене ESR1 у 28-летнего мужчины, у которого, несмотря на высокие уровни содержания половых гормонов в крови, не происходила реакции организма на эстрогены. Мужчина страдал от деформации коленных суставов и аномальной кривизны ног, что заставило специалистов сделать вывод о том, что эстроген связан с процессом минерализации и созревания костной ткани.

В статье, опубликованной в New England Journal of Medicine специалистами из Augusta’s Medical College (штат Джорджия), рассмотрен другой случай мутации гена – у 18-летней девушки. Пациентка с классическими признаками задержки полового развития вследствие низкого уровня эстрогенов в крови имела недоразвитие молочных желез и отсутствие менструации, также она жаловалась на боли внизу живота и акне на лице. Обследование выявило поликистоз яичников. При этом лабораторное тестирование показало присутствие в ее крови очень высокого уровня эстрогенов.

После 5-месячной гормональной терапии с эстрогеном (3 месяца в стандартной дозе, следующие 2 – в повышенной дозе) у пациентки не отмечалось никакого развития молочных желез. Впоследствии у нее была определена гомозиготная миссенс-мутация ESR1. До терапии плазменный уровень эстрадиола у пациентки был в 10 раз выше нормы. Ее нормальные сывороточные уровни полового гормон-связывающего глобулина, кортикостероидного глобулина, тироксин-связывающего глобулина, пролактина и триглицеридов, которые увеличиваются благодаря эстрогену, явились еще одним доказательством того, что ее организм резистентен к эстрогену. У пациентки был нормальный уровень глюкозы натощак, инсулина и гликозилированного гемоглобина, нормальный HOMA-IR, что указывает на отсутствие нарушения толерантности к глюкозе. Однако во время терапии тест показал снижение уровня сахара, поэтому необходимы дальнейшие наблюдения за ее резистентностью к инсулину. Вес девушки и процент жира в норме, но есть вероятность, что она будет подвержена ожирению в будущем.

Мужчина с эстроген-резистентностью, о котором говорилось выше, имел немного повышенный уровень эстрадиола в сыворотке, но уровни фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона были заметно увеличены. Специалисты
предположили, что тестостерон может частично подавлять уровень лютеинизирующего гормона пациентки и повлиять на акне. Кроме того, поздний фолликулярный или ранний лютеиновый уровень прогестерона может подавляться лютеинизирующим гормоном, но нельзя исключать действия, связанные с рецепторами эстрогена β.

Симптомами пациентки также были прерывистая двусторонняя тазовая боль, вызванная геморрагическими кистами яичников, вследствие чего, вероятно, незначительно повышался уровень гонадотропинов (фолликулостимулирующего гормона, с 6,7 до 19,1 мМЕ/мл; лютеинизирующего гормона, с 5,8 до 13,2 мМЕ/мл). При нарушении эстроген-опосредованной отрицательной обратной связи постоянно умеренно повышающиеся уровни гонадотропина могут стимулировать развитие и рост нескольких кист яичников, производящих эстрадиол и прогестерон. Постоянная терапия с норэтиндроном была ассоциирована с сокращением объема количества кист. В течение этого лечения отмечалось небольшое снижение уровня гонадотропина в сыворотке крови и существенное снижение уровня сывороточного эстрадиола.

Эстроген-резистентность может влиять на метаболизм костной ткани. Сканирование DXA показало, что костная масса пациентки была значительно ниже, чем должна быть в ее возрасте (44 кг при росте 162 см). Уровни остеокальцина и С-телопептида были повышены, что говорило о высоком метаболизме костной ткани. Тем не менее, девушка еще не достигла пика роста костей, и они по-прежнему росли. Таким образом, высокие маркеры метаболизма костной ткани могли просто отражать непрерывный рост костной ткани. Долгосрочные последствия эстроген-резистентности могут предполагать развитие остеопороза.

Ученые сделали вывод о том, что ESR1 мутации у женщин не являются смертельно опасными, но приводят к состоянию глубокой эстроген-резистентности.

Глава отделения репродуктивной эндокринологии, бесплодия и генетики Лоуренс Лэйман отметил тот факт, что организм девушки полностью игнорирует эстрогены, и даже 10–15-кратное превышение нормы не произвело никакого эффекта. Во время экспериментов реакции эстрогеновых рецепторов пациентки удалось добиться только путем 240-кратного превышения нормы содержания эстрогенов в крови. Генетические исследования показали наличие у пациентки гомозиготной мутации с потерей функции в гене ESR1. Это привело к нарушению способности организма контролировать выработку эстрогенов и регулировать их функционирование. Этим, в частности, объясняется развитие у девушки поликистоза яичников.

Основываясь на полученных результатах, планируется продолжение изучения путей и процессов в организме, в которых участвуют эстрогены.

Перевод с англ. Дарьи Никитенко