И. В. Поддубная, д. м. н., профессор, член-корр. РАН, заведующая кафедрой онкологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ на базе Российского онкологического
научного центра им. Н. Н. Блохина, г. Москва

Важное значение онкологии как врачебной специализации придает неуклонный рост онкологической заболеваемости во всех странах мира. В частности, в Российской Федерации эта цифра в абсолютном выражении составляет более 400 тыс. новых случаев ежегодно. Злокачественные новообразования являются второй по частоте причиной смерти среди населения планеты. С другой стороны, успехи, которых удалось достичь в клинической онкологии, привели к увеличению продолжительности и качества жизни онкологических больных.

Клиническая онкология является обширной, многоплановой дисциплиной, включающей множество аспектов. Однако отдельного внимания заслуживают лимфопролиферативные заболевания, распространенность которых растет во всем мире. Эта тенденция просматривается и во всех регионах России. Одним из штрихов, который характеризует заболеваемость лимфопролиферативной патологией, являются изменения в структуре гемобластоза. За последние годы увеличилось число истинных опухолей лимфоидной природы без первичного поражения костного мозга. В 1972 г. заболеваемость лимфомами составляла 24%, а на долю лейкозов приходилось 76%, а в 2013 г., согласно статистическим данным, число пациентов с лимфомами превалировало над числом больных с первичным поражением костного мозга, т. е. лейкозом (52 и 48% соответственно). В 2012 г. заболеваемость и смертность от лимфопролиферативных патологий составляла 2,7 и 2,3% от общей онкологической заболеваемости и смертности соответственно (данные РФ).

По данным National Cancer Institute, прогресс отмечается в лечении всех форм лимфом (рис. 1).

Это связано с новыми терапевтическими подходами, которые активно развиваются в последние годы (при всех вариантах лимфопролиферации). Представленные на рис. 2 кривые выживаемости по историческим этапам также демонстрируют возможность улучшения показателей выживаемости у больных, страдающих этой патологией.

Основой успеха в лечении опухолей лимфоидного происхождения являются следующие 4 положения:

  • морфо-иммунологическая диагностика;
  • учет молекулярно-биологических прогностических факторов;
  • выбор оптимальной терапии;
  • акцент на качество жизни, т. к. на сегодня успешное лечение в онкологии воспринимается как полное возвращение человека к нормальной жизни с полным восстановлением социальных функций.

Лимфопролиферативные новообразования могут развиваться в любой части человеческого организма (рис. 3).

Неходжкинские лимфомы образуются даже в тех органах и тканях, где исходно нет лимфоидной ткани.

В качестве примера можно рассмотреть лимфому органа зрения: даже при поражении одного органа клиническая картина и течение болезни разнятся: безрецидивная 3-летняя выживаемость в случае первичной неходжкинской лимфомы коньюнктивы и века составляет 90%, при поражении орбиты – 80%; безрецидивная 5- и 7-летняя выживаемость при поражении коньюнктивы составляет 82%, орбиты – 70%, века – 55%.

Морфо-иммунологическая диагностика

Значение морфо-иммунологической диагностики переоценить невозможно: в большинстве случаев диагностические ошибки приводят к неэффективности лечения, даже несмотря на смену нескольких линий терапии. В качестве клинического примера можно рассмотреть случай больного с первоначальным диагнозом диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Терапия с применением стандартной схемы R-CHOP оказалась неэффективной; при пересмотре диагноза в референсном центре была диагностирована мантийно-клеточная лимфома; после применения другой лечебной тактики, другого набора противоопухолевых препаратов (5 курсов R-BAD + поддерживающая терапия R) наступила полная ремиссия заболевания.

На протяжении XX века появлялись и функционировали различные классификаций опухолей лимфоидного происхождения. И только в начале XXI в. в классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения (2001 г.) были объединены все характеристики опухолей; в 2008 г. эта классификация была усовершенствована. Сегодня онкологи и онкогематологи пользуются именно этой классификацией, которая разделяет опухоли по происхождению (В- или Т-клеточное), по уровню нарушения дифференцировки лимфоидной клетки и насчитывает более 40 типов только неходжкинских лимфом.

На территории Российской Федерации находится 10 референсных морфо-иммунологических лабораторий. В своих регионах они ответственны за точность диагностики. Все специалисты этих лабораторий прошли соответствующее обучение, лаборатории имеют международный статус качества подготовки специалистов.

Очевидно, что огромный перечень морфо-иммунологических вариантов патологии сказывается на прогнозе (рис. 4).

Причем разница в судьбе пациентов с разными морфологическими вариантами лимфомы отмечается даже внутри одного гистологического варианта (рис. 5).

Определение точного морфо-иммунологического варианта патологии позволяет выбрать оптимальную лечебную тактику. Так, в случае В-лимфобластной лимфомы/лейкемии из клеток-предшественников осуществляется лечение по программам острого лимфобластозного лейкоза, в случае T-лимфобластной неспецифицированной лимфомы – лечение по программе высокодозной химиотерапии.

Существует масса различий в терапевтических подходах в зависимости от гистологического варианта лимфомы. Так, при лимфомах из малых лимфоцитов применяется иммунохимиотерапия по протоколам хронического лимфолейкоза (FCR, BR); при фолликулярных лимфомах 1–2-го гистологических типов может использоваться даже тактика динамического наблюдения; при лимфоме Беркитта – агрессивные блоковые режимы химиотерапии; при лимфоме маргинальной зоны желудка – антихеликобактерная химиотерапия. Последняя является абсолютно уникальным подходом в лечении мукозоассоциированных лимфоидных опухолей: с терапевтической целью в лечении истинной злокачественной опухоли желудка используются только антихеликобактерные препараты. Данный метод высокоэффективен – частота достижения полных ремиссий почти 90%, но только при подтверждении гемопатологом мальтомы низкой степени злокачественности 1 стадии; при MALT-лимфоме желудка высокой степени злокачественности показана химиотерапия. На рис. 6 представлен пример длительного (более 20 лет) наблюдения полной ремиссии у больного, которая была достигнута только благодаря использованию антихеликобактерной терапии.

Значение молекулярно-биологических особенностей лимфом

Каждая разновидность лимфомы имеет целый перечень прогностических маркеров, большее число которых оказывает негативное влияние на течение болезни. В таблице приведен список молекулярных маркеров для диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Так, наличие хромосомной мутации del17p определяет очень неблагоприятный прогноз хронического лимфолейкоза: в данном случае терапия часто бывает неэффективна. Присоединение к мутации del17p еще и мутации гена TP53, т. е. сочетанная биологическая аномалия, удваивает негативный эффект. Наличие подобных характеристик требует интенсификации лечения с самого начала. Сегодня появляются сведения о все большем количестве новых мутаций, и необходимо учитывать, что и на общую выживаемость, и на время до начала заболевания каждая из них оказывает собственное влияние (рис. 7). Факт наличия определенных мутаций приводит к тому, что в ряде случаев только треть больных могут пережить 10-летний рубеж.
Одной из новых и важных задач современной клинической онкологии является достижение молекулярной ремиссии, т. е. полная элиминация всех опухолевых клеток. Обнаружение даже малого количества опухолевых клеток объясняет возникновение рецидива болезни, особенно в ранние сроки. Поэтому на сегодняшний день в онкогематологии, в лимфопролиферации определение минимальной остаточной болезни – это задача, помогающая понять, как будет развиваться болезнь.

Терапия целенаправленного действия (таргетная ) – повреждение четко определенной мишени опухолевой клетки – принципиально изменила судьбу пациентов. Однако, чтобы понять механизм действия этих препаратов, врач должен знать фундаментальные основы. В настоящее время в разработке находятся 12 новых препаратов только против поверхностных антигенов (В-клеточной лимфоидной клетки), следовательно, фундаментальная подготовка врача-онколога должна быть очень серьезной.

Еще одним моментом, который дал клиницистам возможность понять причины развития резистентности лимфомы к терапии, является клональная эволюция, которая без знания генетики не может быть воспроизведена.

Важную роль в онкогематологии играет также изучение сопутствующей патологии и сопроводительной терапии. Развитие такого осложнения, как фебрильная нейтропения, требует действий по существующему алгоритму (рис. 8), в котором задействовано большое число специалистов. Поэтому подготовка онколога – это мультидисциплинарный образовательный процесс.

В свете вышесказанного становится очевидной важность последипломного обучения специалистов-онкологов. Существуют различные циклы дополнительного образования: рассчитанные на врачей-клиницистов, которые каждый день занимаются лечением онкологических больных; на руководителей онкологических служб – с использованием совершенно другого методического подхода, рассматривающего задачи организаторов онкологической службы, и т. д.

Подготовка врача-клинициста должна осуществляться с привлечением специалистов других кафедр. В РМАПО доля вовлечения преподавателей другой специальности разнится в зависимости от задач цикла, но комплексность подхода обязательна. Комплексные циклы проводятся совместно с кафедрами патологической анатомии, генетики, иммунологии, инфекционных болезней, лучевой диагностики, анестезиологии и реаниматологии. Также академия имеет большой опыт в проведении выездных циклов, отличительной особенностью которых является то, что одновременно обучается весь коллектив врачей лечебного учреждения, в котором проводится цикл. Таким образом, становится понятна общая стратегия, которая потом воспроизводится всем коллективом; становятся очевидны все недостатки и пути их исправления.

Ни одна страна не может стандартизовать медицинскую помощь – это значимая государственная проблема. По этой причине во многих странах разрабатываются клинические рекомендации. РМАПО совместно с европейскими экспертами опубликовала собственные российские рекомендации для диагностики и терапии лимфопролиферативных заболеваний, которые были одобрены NCCN (National Comprehensive Cancer Network) и рядом европейских экспертов. Данные клинические рекомендации были впервые изданы в 2013 г., в настоящее время опубликована обновленная версия (2014 г.). Использование их в практической работе врачей-онкологов – еще один шаг в улучшении оказания помощи онкологическим больным.