С. М. Черенько, д. м. н., профессор, заведующий отделом эндокринной хирургии Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев

Гиперпаратиреоз – эндокринное нарушение, характеризующееся избыточным синтезом и секрецией гормона околощитовидных желез (паратгормона). Паратгормон является наиболее сильным из трех основных гормонов, участвующих в регуляции уровня внеклеточного кальция (остальные два – это гормон щитовидной железы кальцитонин и активная форма витамина D 1,25(ОН)2-витамин D3, называемый также гормоном D в силу его мощного метаболического действия). Действие паратгормона направлено на повышение уровня кальция в крови посредством нескольких различных механизмов.

Первичный гиперпаратиреоз – эндокринное заболевание, изначально вызываемое опухолевым или гиперпластическим изменением одной или нескольких околощитовидных желез, приводящее к нерегулируемой гиперсекреции паратгормона, гиперкальциемии (с комплексом проявлений действия повышенного уровня кальция на центральную нервную, сердечно-сосудистую и мочевыделительную системы) и ряду патологических изменений в органах-мишенях, прежде всего костях и почках (остеопороз, мочекаменная болезнь, почечная недостаточность).

Выделяют также вторичный и третичный гиперпаратиреоз – заболевания, которые отражают цепь поначалу компенсаторных, а затем патологических процессов, развивающихся в ответ на снижение уровня кальция в крови и сопровождающихся гиперплазией околощитовидных желез (вторичный гиперпаратиреоз) и в конечном итоге – их аденоматозной трансформацией и автономизацией (третичный гиперпаратиреоз).

В Украине первичный гиперпаратиреоз выявляется преимущественно на стадии необратимых разрушительных процессов в организме (прежде всего со стороны опорно-двигательного аппарата и почек) и продолжает считаться редкой патологией. Частота новых случаев первичного гиперпаратиреоза в Украине не превышает 200–300 в год (для сравнения: в близких по количеству населения развитых странах – 50–60 тыс., в США – 100 тыс.). Надлежащий статистический медицинский учет патологии не ведется.

Отсутствие эффективных патогенетических методов терапии оставляет хирургическое удаление патологически измененных околощитовидных желез единственным приемлемым видом лечения. Однако кажущаяся простота выполнения операции может привести хирургов, не имеющих достаточного опыта в данной сфере, к трагическим, иногда неисправимым ошибкам, связанным с рецидивами и персистенцией заболевания, тяжелыми специфическими осложнениями.

В качестве рутинного популяционного скринингового теста используется определение общего или ионизированного кальция в сыворотке крови.

Гиперкальциемией считается состояние, при котором концентрация общего кальция плазмы крови превышает 2,55 ммоль/л (10,3 мг/дл).

Схематично основные причины гиперкальциемии у человека представлены в таблице.

В общей популяции основной причиной гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз, обусловливающий более 80 % всех случаев повышения уровня кальция в крови. Среди госпитализированных пациентов в числе причин развития гиперкальциемии первое место занимают злокачественные новообразования (50–60 %).

Первичный гиперпаратиреоз в 3–4 раза чаще поражает женщин, особенно в постменопаузальном периоде (до 3 % популяции).

Вторичный гиперпаратиреоз возникает вследствие длительной стимуляции околощитовидных желез сниженным уровнем кальция в крови (первоначально как компенсаторный процесс). Поэтому для вторичного гиперпаратиреоза, в большинстве случаев связанного с хронической почечной недостаточностью, характерной является не гиперкальциемия, а гипо- или нормокальциемия. Повышение уровня кальция в крови возникает на этапе перехода вторичного гиперпаратиреоза в третичный (т. е. в процессе развития автономизации гиперплазированных или аденоматозно измененных околощитовидных желез при длительно существующем вторичном гиперпаратиреозе – при этом теряется обратная связь между кальциемией и адекватным синтезом паратгормона). Важно также помнить, что нередко попытки приостановить процесс компенсаторной гиперплазии и гиперфункции околощитовидных желез при вторичном гиперпаратиреозе путем назначения препаратов кальция и высоких доз активного витамина D3 приводят к ятрогенной гиперкальциемии.

У пациентов, находящихся на лечении в стационаре, причиной развития гиперкальциемии чаще всего являются различные злокачественные новообразования. Механизмы гиперкальциемии при злокачественных опухолях неодинаковы, однако повышенным источником поступления кальция в кровь практически всегда выступает резорбция костного вещества.

Гематологические опухолевые заболевания – миелома, некоторые виды лимфом и лимфосарком – действуют на костную ткань посредством выработки особой группы цитокинов, которые стимулируют остеокласты, вызывая резорбцию костной ткани, формирование остеолитических изменений или диффузную остеопению.

Наиболее частой причиной развития гиперкальциемии при злокачественных образованиях являются солидные опухоли с костными метастазами. Более 50 % всех случаев злокачественно-ассоциированной гиперкальциемии составляет рак грудной железы с отдаленными метастазами в костях. У таких пациентов остеорезорбция возникает либо вследствие локального синтеза остеокластактивирующих цитокинов или простагландинов, либо путем прямой деструкции костной ткани метастатической опухолью.

В ряде случаев гиперкальциемия возникает у пациентов со злокачественными опухолями без костных метастазов. Это характерно для разнообразных чешуйчатоклеточных карцином, почечноклеточного рака, рака грудной железы или яичников. Ранее считалось, что такое состояние вызывается эктопической продукцией паратгормона. Однако современные исследования свидетельствуют, что злокачественные опухоли крайне редко продуцируют истинный паратгормон. Его уровень при стандартном лабораторном определении оказывается или супрессированным, или вовсе не определяемым, несмотря на наличие гипофосфатемии, фосфатурии и повышение нефрогенного циклического аденозинмонофосфата в моче. Паратгормонподобный пептид был недавно выделен из некоторых форм опухолей, связанных с гиперкальциемией, без костных метастазов. Этот пептид значительно больше нативной молекулы паратгормона, но содержит N-концевой фрагмент его цепочки, который и связывается с рецепторами паратгормона в костях и почках, имитируя многие его гормональные эффекты. Этот паратгормонподобный пептид в настоящее время может определяться стандартными лабораторными наборами. Не исключено наличие и других форм пептида, связанных с отдельными опухолями человека. Существует также возможность патологического синтеза некоторыми опухолями (например, лимфомой или лейомиобластомой) уровня активного 1,25(OH)2-витамина D3, приводящего к увеличению абсорбции кальция в кишечнике, хотя типичным является снижение уровня витамина D в крови при злокачественных солидных опухолях.

Саркоидоз ассоциируется с гиперкальциемией в 20 %, а с гиперкальциурией – приблизительно в 40 % случаев. Эти симптомы описаны также и при других гранулематозных заболеваниях, таких как туберкулез, лепра, бериллиоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз. Причиной развития гиперкальциемии в этих случаях является, по-видимому, нерегулируемая избыточная конверсия малоактивного 25(OH)-витамина D3 в мощный метаболит 1,25(OH)2-витамина D3 вследствие экспрессии 1α-гидроксилазы в мононуклеарах гранулем.

Многие эндокринные заболевания могут также протекать с явлениями умеренной гиперкальциемии. К ним относятся тиреотоксикоз, гипотиреоз, гипер- и гипокортицизм, феохромоцитома, акромегалия, избыток соматотропина и пролактина. Если избыток гормонов действует в основном путем стимуляции секреции паратгормона, то их недостаток ведет к снижению процессов минерализации костной ткани. Кроме того, тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды обладают непосредственным остеорезорбтивным действием, стимулируя активность остеокластов.

К ряду ятрогенных причин относятся передозировка витаминами D и А, длительный прием тиазидных диуретиков, а также препаратов лития.

Гипервитаминоз D, как уже указывалось выше, вызывает гиперкальциемию путем повышения абсорбции кальция в кишечнике и стимуляции остеорезорбции при наличии паратгормона.

Тиазидные диуретики стимулируют реабсорбцию кальция и таким образом повышают его уровень в крови.

Действие препаратов лития окончательно не выяснено. Считается, что литий взаимодействует как с кальциевыми рецепторами, снижая их чувствительность, так и непосредственно с паратиреоцитами, стимулируя их гипертрофию и гиперплазию при длительном применении. Литий также снижает функциональную активность тиреоцитов, приводя к развитию гипотиреоза, что вовлекает в процесс и другие гормональные механизмы гиперкальциемии. Такой эффект этого элемента привел к выделению отдельной формы первичного гиперпаратиреоза – литийиндуцированного.

Так называемый молочно-щелочной синдром (milk-alkali syndrome), связанный с массивным поступлением с пищей избыточного количества кальция и щелочей, может привести к обратимой гиперкальциемии. Как правило, он наблюдается у пациентов, бесконтрольно лечащих гиперацидный гастрит или пептическую язву ощелачивающими препаратами и свежим коровьим молоком. При этом могут наблюдаться метаболический алкалоз и почечная недостаточность. Применение блокаторов протонной помпы и Н2-блокаторов значительно снизило вероятность такого состояния. При подозрении на молочно-щелочной синдром не следует забывать о возможном развитии пептической язвы (с упорным тяжелым течением), гастриномы и первичного гиперпаратиреоза в рамках варианта синдрома МЭН 1-го типа или синдрома Золлингера–Эллисона.

Состояние длительной иммобилизации, особенно полной, приводит к гиперкальциемии из-за ускоренной резорбции костного вещества. Этот не вполне объяснимый эффект связан с отсутствием действия силы тяжести и физических нагрузок на опорно-двигательный аппарат. Гиперкальциемия развивается уже через 1–3 нед. после начала постельного режима вследствие ортопедических процедур (гипс, скелетное вытяжение), спинальных травм или неврологических расстройств. С возобновлением физиологических нагрузок состояние кальциевого обмена нормализуется.

Доброкачественная семейная гипокальциурическая гиперкальциемия является аутосомно-доминантной наследственной патологией, связанной с мутацией кальцийчувствительных рецепторов, повышающей порог их чувствительности. Заболевание проявляется с самого рождения, поражает более половины кровных родственников и носит мягкий, клинически малозначимый характер. Синдром характеризуется гиперкальциемией (выраженной), гипокальциурией (<2 ммоль/сут), сниженным отношением клиренса кальция к клиренсу креатинина (<1 %), умеренно повышенным или соответствующим верхней границе нормы уровнем паратгормона в крови. Иногда наблюдается умеренная диффузная гиперплазия околощитовидных желез.

Идиопатическая гиперкальциемия младенцев представляет собой результат редких генетических расстройств, проявляющихся активизацией абсорбции кальция в кишечнике. Состояние связано с повышенной чувствительностью рецепторов энтероцитов к витамину D или интоксикацией витамином D (обычно через организм кормящей матери, принимающей препараты витамина D).

Дифференциальная диагностика первичного гиперпаратиреоза и других гиперкальциемических состояний нередко представляет собой серьезную клиническую проблему.

Прежде всего следует учитывать, что для первичного гиперпаратиреоза характерно неадекватное повышение уровня паратгормона в крови (несоответствующее повышенному уровню внеклеточного кальция или показателю верхней границы нормы). Кроме первичного гиперпаратиреоза, одновременное повышение концентраций кальция и паратгормона в крови можно выявить при третичном гиперпаратиреозе и семейной гипокальциурической гиперкальциемии. Однако вторичный и третичный гиперпаратиреоз имеют длительный анамнез и характерную исходную патологию. При семейной гипокальциурической гиперкальциемии отмечаются снижение экскреции кальция с мочой, семейный характер заболевания, раннее его начало, нетипичный для первичного гиперпаратиреоза высокий уровень кальция в крови при незначительном повышении уровня паратгормона.

Иные формы гиперкальциемических состояний, за исключением крайне редкой эктопической секреции паратгормона нейроэндокринными опухолями других органов, сопровождаются естественной супрессией уровня паратгормона в крови. В случае гуморальной гиперкальциемии при злокачественных опухолях без костных метастазов в крови можно выявить паратгормонподобный пептид, при этом уровень нативного (1–84) паратгормона будет близким к нулю.

Для ряда заболеваний, связанных с усилением кишечной абсорбции кальция, может лабораторно обнаруживаться повышенный уровень 1,25(OH)2-витамина D3 в крови.

Лабораторная диагностика – это основа своевременного распознавания первичного гиперпаратиреоза и максимально широкого выявления заболевания в популяции.

Ключевыми критериями лабораторного диагноза первичного гиперпаратиреоза являются два показателя:

• повышенный уровень паратгормона;
• повышенный уровень кальция в плазме крови.

Одновременное обнаружение у пациента этих двух лабораторных признаков подтверждает диагноз первичного гиперпаратиреоза. Таким образом, при наличии классических симптомов заболевания диагностировать его несложно. Почему же тогда настолько часты ошибки в установлении диагноза? В связи с чем болезнь десятилетиями остается нераспознанной, разрушительно влияя на организм?

Попытаемся проанализировать возможные подводные камни в лабораторной диагностике первичного гиперпаратиреоза, причины ошибок, пути верификации диагноза, а также патологические состояния, которые маскируют либо симулируют биохимическую картину заболевания.

Начнем с основных показателей: уровня кальция и уровня паратгормона в крови

Кальций в крови научились определять в клинике более 100 лет назад – в 1907 г. В крови кальций находится в трех основных формах: фракции, связанной с белками плазмы крови (40–45 %); фракции, состоящей из комплексных фосфатных и цитратных соединений (5 %); ионизированной фракции элемента (50 %). Основные клинические лабораторные параметры изучения этого элемента в организме – концентрации общего и ионизированного (свободного) кальция в крови.

Диапазон нормальных значений общего кальция составляет 2,1– 2,55 ммоль/л, его ионизированной фракции – 1,05–1,30 ммоль/л. Следует отметить, что верхняя граница нормы уровня общего кальция неоднократно пересматривалась на протяжении последних 30 лет, причем каждый раз с корректировкой в меньшую сторону, снизившись с 2,75 до 2,65 и 2,55 ммоль/л (по данным последних руководств). Уровень общего кальция используется в качестве одного из главных компонентов комплексных биохимических исследований крови с помощью современных автоматических анализаторов. Именно внедрение этой методики дало возможность определить истинную частоту первичного гиперпаратиреоза в популяции. Ее применение мало зависит от человеческого фактора при соблюдении стандартных требований к забору и определению, поэтому результаты исследования достаточно надежны.?Однако в реальной практике отечественной медицины чаще проводится ручное биохимическое исследование крови на выявление уровня общего кальция, при котором возможны существенные отклонения как в сторону уменьшения (длительное пребывание крови в пробирке при комнатной температуре, ошибки калибровки и т. п.), так и в сторону увеличения (стеклянная посуда, а не пластиковые вакутайнеры для забора и центрифугирования крови, примеси других реагентов и т. д.).

Кроме того, даже правильно выполненное определение уровня общего кальция в крови требует корректировки по содержанию в крови белков, прежде всего альбумина. Чем меньше концентрация альбумина относительно нормы (40 г/л), тем выше должна быть истинная концентрация кальция при сравнении с зарегистрированной, и наоборот, при повышении концентрации альбумина коррекция должна проводиться в сторону снижения уровня кальция в крови. Метод является довольно приблизительным и требует поправки на 0,2 ммоль/л на каждые 10 г/л отклонения от среднего нормального значения альбумина (т. е. 40 г/л).

Например, если при лабораторно установленной концентрации общего кальция крови 2,5 ммоль/л уровень альбумина составляет 20 г/л, то скорректированная концентрация кальция составит 2,9 ммоль/л: т. е. 2,5+(40–20):10×0,2.

Другой метод коррекции показателя общего кальция по уровню протеинов крови подразумевает поправку значения общего кальция в зависимости от концентрации общего белка крови. Формула расчета имеет следующий вид:

Са корр. прот. = Са общ. : (белок общ.: 160 + 0,55),

где Са корр. прот. – корректированный по общему белку кальций крови; Са общ. – уровень общего кальция крови (ммоль/л); белок общ. – концентрация общего белка крови (г/л).

Например, при показателе общего кальция крови 2,5 ммоль/л и уровне общего белка крови 60 г/л истинный уровень общего кальция составит 2,72 ммоль/л.

Таким образом, можно выявить истинную гиперкальциемию при сниженном уровне альбумина или общего белка крови. Обратную картину можно наблюдать при повышении концентрации белков плазмы крови, что характерно для миеломной болезни. Резкое увеличение связанной фракции кальция сопровождается повышение показателя общего кальция крови. Таких погрешностей можно избежать путем непосредственного определения ионизированного кальция в крови. Этот показатель менее вариабельный, однако для его определения необходимо специальное оборудование – анализатор с использованием ионоселективных электродов.

Правильность определения и трактовки показателя уровня ионизированного кальция зависит от технического состояния и тщательной калибровки аппаратуры, а также от учета воздействия на концентрацию кальция уровня рН крови. Кислотно-щелочное состояние влияет на содержание ионизированного кальция в крови путем воздействия на процесс связывания кальция с белками. Ацидоз уменьшает связывание кальция с белками плазмы крови и приводит к повышению уровня ионизированного кальция, в то время как алкалоз усиливает процесс связывания кальция с протеинами и снижает уровень его ионизированной фракции. Эта корректировка заложена в автоматическую программу современных анализаторов ионизированного кальция, однако в более ранних моделях не использовалась, что может привести к неправильному определению показателя и стать одной из причин задержки в установлении правильного диагноза первичного гиперпаратиреоза.

Основным внешним фактором, влияющим на уровень кальция в крови, является прием витамина D и тиазидных диуретиков (способствуют его повышению), что, безусловно, следует учитывать при трактовке результатов.

Второй из основных компонентов лабораторной диагностики первичного гиперпаратиреоза – уровень паратиреоидного гормона крови – также требует грамотной оценки и учета объективных и субъективных факторов, способных искажать его истинное значение.

Особенности ранее использовавшихся лабораторных тестов для определения фрагментов молекулы паратгормона (С- и N-концевые части молекулы) учитываться не будут, поскольку они имеют целый ряд ограничений/погрешностей и сейчас практически не используются. На сегодняшний день применяется иммунорадиометрический или иммуноферментный анализ для определения целой (интактной) молекулы паратгормона, состоящей из 84 аминокислотных остатков.

Нормальный диапазон концентраций паратгормона у здоровых лиц составляет 10–65 мкг/л (пг/мл) или 12–60 пмоль/дл. Обладая несомненными преимуществами перед концевыми фрагментами молекулы паратгормона в плане адекватности параметра исследуемым целям, определение интактного паратгормона связано с целым рядом сложностей. Прежде всего – это очень короткий период полураспада молекулы в организме (несколько минут) и чувствительность анализа к срокам пребывания крови и сыворотки при комнатной температуре. Именно поэтому иногда анализы, сделанные в один и тот же день в разных лабораториях, отличаются. Поскольку достаточно собрать кровь не в вакуумный резервуар, а в открытую пробирку, оставить ее при комнатной температуре на 10–15 мин или использовать неохлаждаемую центрифугу – и результат анализа может существенно измениться в сторону уменьшения концентрации. Как правило, на практике имеет место именно ложное снижение результатов исследования, поэтому из нескольких серийных исследований за короткое время следует учитывать наивысший результат. Критически важным является не только стандартизация самого гормонального исследования, но и этап забора крови и подготовки сыворотки к анализу. Это должно происходить с максимально короткими сроками пребывания крови в неохлажденном виде, т. е. чем более стандартизирован и автоматизирован процесс забора крови и проведения анализа, тем надежнее результаты. При оценке результатов исследования паратгормона крови необходимо учитывать суточный ритм секреции гормона (с пиком концентрации в 2 часа ночи и минимумом – в 2 часа дня), возможность интерференции при ночном режиме работы.? Некоторые препараты могут изменять естественную концентрацию паратгормона. Так, фосфаты, противосудорожные препараты, стероиды, изониазид, литий, рифампицин повышают его концентрацию, а циметидин и пропранолол снижают уровень паратгормона в крови.

По-видимому, наибольшее влияние на правильную оценку основных лабораторных показателей – кальций/паратгормон – оказывают снижение функции почек и дефицит витамина D, частота которых в значительной степени недооценивается врачами.

Нарушение почечной функции оказывает большое влияние как на первичную диагностику, так и на клиническую оценку течения первичного гиперпаратиреоза. Так, снижение скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин является показанием к хирургическому лечению малосимптомных вариантов заболевания. Однако длительное нарушение функции почек, которое могло быть вызвано прямым действием паратгормона либо явлениями вторичного пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни, сопровождается увеличенной потерей кальция с мочой (прежде всего, в ответ на сниженную экскрецию фосфата в связи с утратой способности к его выведению пораженными почками). Раннее появление дефицита активного 1,25(ОН)2-витамина D3 при почечной недостаточности (вследствие снижения активности почечной 1α-гидроксилазы) также способствует определенному уменьшению концентрации кальция в сыворотке крови вследствие сниженной его абсорбции в кишечнике. Эти факторы во многом способны объяснить нередкие случаи нормокальциемического первичного гиперпаратиреоза либо отсутствие устойчивой гиперкальциемии, что усложняет установление диагноза.

Нормокальциемический первичный гиперпаратиреоз, по мнению авторитетных современных ученых, – это настоящая диагностическая проблема и вызов современной лабораторной диагностике; во избежание ненужных операций его необходимо дифференцировать со случаями идиопатической гиперкальциурии, связанной с увеличенным всасыванием кальция в кишечнике, уменьшенной тубулярной реабсорбцией кальция или первичной гиперфосфатурией. С другой стороны, несвоевременный диагноз первичного нормокальциемического гиперпаратиреоза приведет к нарастанию почечной недостаточности, образованию новых мочевых камней. Различить эти два состояния, близкие по лабораторным признакам, может помочь проба с тиазидными диуретиками. Назначение последних приведет к коррекции гиперкальциурии, связанной со «сбросом» лишнего кальция, и нормализации уровня паратгормона. При нормокальциемическом первичном гиперпаратиреозе тиазидные диуретики будут способствовать гиперкальциемии и не снизят уровень паратгормона.

В нашей серии клинических наблюдений частота нормокальциемической формы первичного гиперпаратиреоза составила 14 %, тогда как в литературе этот показатель варьирует в пределах 8–20 %.

В связи с вышеизложенными обстоятельствами необходимо упомянуть еще один очень важный критерий лабораторной диагностики – уровень суточной кальциурии. Этот показатель имеет скорее дифференциальное, чем диагностическое значение. Он позволяет установить схожее по основным критериям (одновременное повышение уровня кальция и паратгормона в крови) заболевание – семейную доброкачественную гипокальциурическую гиперкальциемию. Эта патология включает целую группу состояний, связанных с нарушением регуляции кальциевого обмена, в основе которых лежат мутации гена кальциевого рецептора (на сегодня их известно более 50). Коренным отличием этого состояния, при котором будут наблюдаться стабильная гиперкальциемия и незначительное повышение уровня паратгормона, является снижение уровня кальциурии (обычно <2 ммоль/сут), тогда как при первичном гиперпаратиреозе в зависимости от тяжести процесса и состояния функции почек уровень кальциурии остается нормальным или повышается (>6–8 ммоль/л).

Наиболее точный метод оценки кальциурии – расчет отношения клиренса кальция к клиренсу креатинина, так как экскреция кальция напрямую зависит от скорости клубочковой фильтрации. Используют следующую формулу расчета:

клиренс Ca/клиренс Cr = Ca× Crs/Cru × Cas,

где Cau – кальций мочи, Crs – креатинин сыворотки, Cru – креатинин мочи, Cas – кальций сыворотки.

Важно, чтобы все показатели были конвертированы в одинаковые единицы измерения (например, ммоль/л). Дифференцирующим (в пользу семейной гипокальциурической гиперкальциемии) является соотношение 1:100 (или 0,01), тогда как при первичном гиперпаратиреозе оно обычно составляет 3–4:100. Поможет в диагностике также исследование кровных родственников (сиблингов 1-й линии), поскольку заболевание носит аутосомно-доминантный характер и велика вероятность (50 %) его развития у потомков (с лабораторными проявлениями уже в раннем детстве). В силу малосимптомного течения болезни лечение, как правило, не требуется, а операция не оказывает существенного клинического эффекта.

Не менее сложным представляется влияние дефицита витамина D на клинические проявления и лабораторную диагностику первичного гиперпаратиреоза.

Витамин D действует в целом синергически с паратгормоном, оказывая гиперкальциемическое влияние. Однако существует и непосредственное отрицательное взаимодействие витамина D с паратиреоцитами, угнетающее (при избытке витамина) и стимулирующее (при его недостатке) синтез паратгормона через молекулярные механизмы транскрипции гена и, возможно, путем непосредственного действия на определенные рецепторы.

Дефицит витамина D, который ранее ассоциировался исключительно с проблемами педиатрии, оказался чрезвычайно распространенным во всех возрастных группах даже в развитых странах. Так, в США у госпитализированных пациентов дефицит витамина D был обнаружен с частотой 57 %. Данное состояние встречается повсеместно, зависит от этнических, климатических, алиментарных факторов и варьирует от 20 % на юге Франции до 90 % в развивающихся странах. В Украине, по данным отечественных исследователей, частота дефицита витамина D составляет не менее 60–70 %.

Проблема настолько актуальна, что в настоящее время дискутируется вопрос о пересмотре границ нормы концентраций паратгормона в крови (с установлением оптимального минимума и безопасной верхней границы) с учетом степени дефицита витамина D. Консенсус по диагностике и лечению асимптомного первичного гиперпаратиреоза (последняя рабочая встреча экспертов состоялась в конце 2013 г. во Флоренции, Италия) рекомендует определение уровня 25(ОН)D3 у всех пациентов с подозрением на первичный гиперпаратиреоз. В случае выявления сниженного (<20 нг/мл) либо нижненормального уровня 25(ОН)Dследует проводить осторожную коррекцию с последующим повторным обследованием для принятия решения о лечебной тактике. Такой тест позволит дифференцировать нормокальцемический вариант первичного гиперпаратиреоза и вторичный гиперпаратиреоз, вызванный гиповитаминозом D. Доказана безопасность контролируемого назначения холекальциферола на период 3—6 мес, после чего у больных с первичным гиперпаратиреозом будет наблюдаться легкая гиперкальциемия с незначительным снижением уровня паратгормона, в то время как у пациентов с изолированым D дефицитом ожидается нормализация содержания паратгормона с верхненормальным уровнем кальция в крови.

При этом многие авторы акцентируют внимание на изменении клинического течения первичного гиперпаратиреоза в условиях дефицита витамина D (преимущественно в сторону утяжеления), несмотря на менее выраженные биохимические сдвиги.

Следует помнить, что определять необходимо именно уровень 25(ОН)D3, а не его активной формы 1,25(ОН)D2, которая не отражает степень дефицита витамина, кроме случаев вторичного гиперпаратиреоза, связанного с почечной недостаточностью.

К числу первоочередных дополнительных критериев диагностики и дифференцирования первичного гиперпаратиреоза и некоторых других состояний со сходными клинико лабораторными показателями относится уровень фосфора в крови. Нормальное значение фосфатемии для взрослых находится в пределах 0,85–1,45 ммоль/л. Для первичного гиперпаратиреоза характерно уменьшение этого показателя до нижней границы нормы или ниже при тяжелой гиперкальциемии, что встречается примерно у 30 % пациентов. Особенно показателен этот параметр при выявлении одновременного повышения почечной экскреции фосфора, связанного с угнетением реабсорбции фосфатов паратгормоном. Гипофосфатемия может встречаться у некоторых пациентов с холестатической болезнью печени.

Напомним, что уровни кальция и фосфора в крови обратно пропорциональны; показатель произведения сывороточных концентраций общего кальция и фосфора (Са × Р) является очень важным и устойчивым параметром гомео стаза человека, контролируемым многими системами. Превышение этого произведения до значений >4,5 (ммоль/л)2, или 70 (мг/л)2, приводит к образованию в крови нерастворимых фосфатных соединений кальция, которые могут вызвать всевозможные ишемические и некротические поражения. Кроме диагностического значения (для подтверждения диагноза первичного гиперпаратиреоза), уровень фосфора в крови служит дифференцирующим критерием для размежевания первичного и вторичного гиперпаратиреоза, вызванного хронической почечной недостаточностью. В этом случае уровень фосфора имеет тенденцию к повышению в зависимости от тяжести нарушения функции почек, что связано с утратой способности к активному выведению фосфатов. Тяжелая гиперфосфатемия при терминальных стадиях хронической почечной недостаточности может корригироваться только гемодиализом, поэтому оценивать показатель нужно перед процедурой. Помимо гиперфосфатемии, отличительной особенностью вторичного гиперпаратиреоза всегда будет нормальный или сниженный уровень кальция в крови, пока заболевание не перейдет в следующую фазу – третичного гиперпаратиреоза (развитие аденом на фоне длительной гиперплазии околощитовидных желез с автономизацией их функции).

Дополнительным лабораторным диагностическим критерием служит также умеренная гиперхлоремия. Она относится к непостоянным симптомам. Более точным показателем считается соотношение концентрации хлора к фосфору в крови: при первичном гиперпаратиреозе оно превышает 100 (при измерении в ммоль/л), в норме составляя <100.

Полезными для диагностики и установления тяжести заболевания являются показатели усиленной перестройки костного вещества и остеорезорбции под действием длительного избыточного выделения в кровь паратгормона. К числу маркеров остеорезорбции относят повышенный уровень щелочной фосфатазы (ее костной фракции), остеокальцина крови, а также экскрецию с мочой гидроксипролина и циклического аденозинмонофосфата. Однако эти показатели неспецифичны, могут встречаться при любой форме гиперпаратиреоза и других состояниях, связанных с активной перестройкой костного вещества (например, при болезни Педжета). Их значения более информативны в качестве показателей тяжести поражения костной системы.

Таким образом, суммируя принципы лабораторной диагностики первичного гиперпаратиреоза, можно сформулировать следующие ключевые тезисы. Скрининг гиперкальциемии – необходимый и наиболее рациональный метод выявления первичного гиперпаратиреоза в популяции. Наиболее важными диагностическим показателем является одновременное повышение уровней кальция и паратгормона в крови. При этом следует учитывать определенные пропорции этого повышения: концентрация кальция при первичном гиперпаратиреозе редко превышает 3 ммоль/л; тяжелая гиперкальциемия, как правило, сопровождается очень высоким уровнем паратгормона (как минимум 5–10-кратным превышением нормы). Явственная гиперкальциемия и незначительное повышение уровня паратгормона (или верхненормальные его значения) более характерны для семейной гипокальциурической гиперкальциемии. Подтвердить ее можно исследованием суточной кальциурии (как правило, снижена), предпочтительно в соотношении с клиренсом креатинина, а также обследованием кровных родственников. Все случаи гиперкальциемии эндогенного (злокачественные опухоли, миеломная болезнь, гранулематозы, тиреотоксикоз и т. д.) и экзогенного (на фоне гипервитаминоза D, приема тиазидных диуретиков, молочно щелочного синдрома и др.) происхождения сопровождаются супрессированным и даже нулевым уровнем паратгормона крови. Вторичный гиперпаратиреоз представляет диагностическую проблему чаще при первичном дефиците витамина D, когда присутствуют умеренное повышение уровня паратгормона и нормальный уровень кальция в крови. Вторичный гиперпаратиреоз почечного генеза легче диагностировать в силу наличия гиперфосфатемии и сниженного или нижненормального уровня кальция в крови, а также признаков нарушения почечной функции. Сочетание первичного гиперпаратиреоза и дефицита витамина D является фактором, усложняющим лабораторную диагностику и усугубляющим тяжесть болезни. Коррекция недостаточности витамина D позволит быстрее дифференцировать первичный и вторичный гиперпаратиреоз, объяснить нормокальцемические варианты первого, избежать необоснованных операций. В любом из клинических вариантов болезни очень важны взвешенное решение об окончательном диагнозе, серийное исследование параметров, изучение дополнительных диагностических факторов в связи с принципиальными отличиями в лечебной тактике при первичном гиперпаратиреозе и других состояниях. К числу наиболее значимых для выбора лечебной тактики лабораторных исследований при первичном гиперпаратиреозе следует отнести также генетическое тестирование на наличие возможных мутаций, определяющих развитие наследственных форм гиперпаратиреоза (МЭН 1, МЭН 2а, PHT JT синдром, синдрома семейного гиперпаратиреоза) и вариантов патологии гена, кодирующего кальциевый рецептор. Однако приходится констатировать практическую недоступность генетических методов для широкого клинического применения в Украине.

Литература
1. The Parthyroids: Basic and Clinical Concepts (Ed. Bilezikian J. P.). – NY, Raven Press, 1994. – 746 p. 
2. Черенько С. М. Первичный гиперпаратиреоз: осно вы патогенеза, диагностики и хирургического лече ния. – Киев: «Экспресс полиграф», 2011. – 148 с. 
3. Bilezikian J. P., Khan A. A., Potts J. T. Jr. on behalf of the Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Third International Workshop // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2009. – Vol. 94, №. 2. – P. 335 339. 
4. 4th International Workshop on «The Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism» (Florence, Italy, September 19–21, 2013). – Programme and abstracts. – 2013. – 39 p.

«Здоровье Украины», № 22, 23, 24, 2014 г.