И. Н. Захарова, д. м. н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, заслуженный врач России, главный педиатр Центрального федерального округа России

В настоящее время проблемой дефицита витамина D занимаются ученые всего мира. Проведенные фундаментальные научные исследования позволили установить, что недостаточность витамина D распространена повсеместно и оказывает неблагоприятное воздействие на состояние здоровья населения всех возрастов. Это вещество является одним из самых важных факторов, влияющих на иммунную систему. К февралю 2014 г. зарегистрировано 62 тыс. опубликованных работ, посвященной этой теме. Установлено, что все жители Северного полушария, живущие выше 42-й параллели, имеют дефицит витамина D. Соответственно, эта проблема актуальна для России, поскольку большая часть ее территории расположена выше означенной широты и, как следствие, находится в зоне риска возникновения недостаточности витамина D.

В настоящее время витамин D называется витамином лишь условно. Фактически он является провитамином, и для активации он должен быть предварительно преобразован печенью в 25-гидрокси-холекальциферол (25(ОН)D), а затем почками в 1,25-дигидрокси-холекальциферол (1,25(ОН)). Витамин D оказывает влияние не только на костную ткань, но и на весь человеческий организм. Чтобы оценить обеспеченность организма витамином D, необходимо определить уровень 25(ОН)D3. Уровень 1,25(ОН)D3 не имеет значения для констатации обеспеченности витамином D. В основном снижение уровня 1,25(ОН)D3 наблюдается у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями почек, при которых уже нарушено преобразование печеночных метаболитов в почечные.

Вопрос о нормах является дискутабельным. В проводимых исследованиях ГБОУ ДПО РМАПО придерживается нормы, принятой для Центральной Европы. Согласно согласительному документу, принятому 25 учеными Центральной Европы, нижняя граница 25(ОН)D3 составляет 30 нг/мл, а верхняя может достигать 80–100 нг/мл.

Исследования, проведенные американскими эндокринологами, показали, что в целом 30–50 % населения США имеют дефицит витамина D, а 61 % детей, проживающих в США, имеют уровень 25(ОН)D3 меньше чем 30 нг/мл. В Бразилии 14 % детей в возрасте до 10 лет и 24 % подростков так же имеют дефицит витамина D.

Факторами, определяющими риск развития дефицита витамина D, являются география проживания, сезон года, интенсивность пигментации кожи, использование обогащенных продуктов, нутритивный статус, наличие сопутствующих заболеваний. Кроме того, на синтез витамина D оказывает влияние огромное количество различных факторов, в том числе время суток (считается, что адекватный синтез витамина D происходит до 10.00 и после 16.00 – время, когда врачами рекомендовано пребывать на солнце), продолжительность дня, наличие облачности и смога. Так, было обнаружено, что в Монголии главной причиной недостаточности витамина D являются пыльные бури, которые мешают проникновению солнечных лучей. В данном отношении некоторые регионы Казахстана имеют похожие географические особенности. Однако первоочередное значение имеет не столько количество солнечных дней в году, сколько то, проводит ли население время на солнце. Большинство жителей городов выходит из дома утром, когда еще темно, и возвращается вечером, когда уже темно, пользуется машинами, а не ожидает общественный транспорт на остановках, кроме того, люди покрывают тело одеждой и пользуются солнцезащитными кремами. Соответственно, даже люди, живущие в солнечных странах, не получают достаточной инсоляции. Так, исследование, проведенное в Объединенных Арабских Эмиратах, показало высокую распространенность дефицита витамина D: до 80 % населения. Также дефицит витамина D наблюдается у 40–60 % жителей Турции. В России были проведены аналогичные работы. Одна из них была опубликована в 2011 г. и показала, что дефицит 25(ОН)D3наблюдается у 47 % подростков Пермского края, в Республике Коми был выявлен дефицит витамина D в осенний период у 86 % обследованных, ранней весной – у 98 %. В отношении географического положения самый низкий уровень обеспеченности витамином D отмечается в европейской части Евразии, в отношении времени года – в январе и феврале.

Интенсивность пигментации кожи также имеет значение. Темная кожа хуже синтезирует витамин D. Дети негроидной расы, живущие в Европе, тяжелее переносят рахит, чем дети европеоидной расы. Предполагается, что это обусловлено исторически и генетически: люди негроидной расы живут вблизи экватора, и слабая способность кожи к синтезу витамина D защищает их от передозировки. Стареющая кожа также плохо синтезирует витамин D, поэтому всем людям в определенном возрасте нужно принимать препараты, содержащие его. У людей с избыточным весом обеспеченность витамином D меньше, хотя также известно, что худые люди чаще и тяжелее болеют остеопорозом.

Кафедра педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО наблюдает воспитанниц пансиона Министерства обороны Российской Федерации – элитарного учреждения для дочерей военнослужащих. Девочки, обучающиеся в данном учреждении, получают очень большую умственную и физическую нагрузку: интенсивно занимаются спортом, помимо общеобразовательной школы изучают 3 языка на уровне переводчика. В феврале 2014 г. у 100 случайно отобранных девочек, обучающихся в пансионе, был определен уровень витамина D, средний его уровень составил 11 нг/мл. По данным кафедры педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО, 98 % девочек из этого учреждения имеют дефицит витамина D – его уровень ниже 20 нг/мл, только у 2 % отмечается его недостаточность (22 нг/мл), т. е. 100 % воспитанниц пансиона Министерства обороны Российской Федерации имеют проблему недостаточной обеспеченности витамином D. После обследования девочкам был назначен препарат витамина D в дозе 400 МЕ ежедневно, прием которого было предписано продолжать до апреля. За этот срок уровень витамина D у них поднялся только до 19 нг/мл, т. е. наблюдался глубокий дефицит, который не поддавался коррекции низкими дозами витамина в течение 3 мес. Кафедра проводит работу по Москве, цель которой состоит в определении оптимального времени проведения профилактики у подростков. Также в мае 2013 г. в Архангельске проводилось исследование уровня витамина D у 100 детей школьного возраста. По результатам этого обследования, уровень 21–25 нг/мл наблюдался у 8 % детей, у 92 % – 11–20 нг/мл. Полученные в результате исследований данные свидетельствуют о том, что проблема недостаточной обеспеченности витамином D у детей требует пристального внимания здравоохранительных организаций.

Биологическая роль витамина D в жизнедеятельности организма огромна, она включает регуляцию всасывания ионов кальция в кишечнике, поддержание гомеостаза в организме, усиление реабсорбции кальция в почечных канальцах, иммуномодулирующее действие, регуляцию физиологических процессов в организме, стимуляцию процессов минерализации костной ткани. В 1998 г. были открыты специальные рецепторы (связывающие белки) для витамина D в тканях-мишенях: кишечнике, костях, почках, в раковых клетках простаты, молочной железы, эпителия толстой кишки – поэтому специалисты стали назначать витамин D для профилактики и лечения онкологических заболеваний. Было показано, что витамин D является мощным гормональным соединением, имеющим широкий спектр действия на многие органы и системы. Этот гормон обладает многими функциями, которые предстоит исследовать. На рис. 1 схематично изображены основные составляющие иммунной системы: абсолютно во всех клетках иммунной системы обнаружены рецепторы к витамину D. Соответственно, недостаток витамина D приводит к дисфункции иммунной системы. Было показано, что витамин D влияет на хемотаксис и фагоцитарную активность моноцитов и макрофагов, активацию естественных киллеров, активацию синтеза эпителиальными клетками респираторного тракта кателицидина, препятствующего проникновению патогенов в нижние дыхательные пути. Была обнаружена корреляция между уровнем 25(ОН)D3 и риском развития туберкулеза, частотой госпитализации по поводу ОРЗ у детей.

В 1981 г. R. E. Hope-Simpson предложил гипотезу о наличии связи между солнечным излучением и сезонностью эпидемий гриппа: на эти периоды приходится наиболее низкий уровень витамина D. В 2008–2009 гг. проводилось двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивалось влияние витамина D3 (1200 МЕ/сут) и плацебо на заболеваемость гриппом А у школьников. Было выявлено, что из 167 детей из группы, принимавшей витамин D, заболело 18 детей (10,8 %), тогда как в группе, получавшей плацебо (n=167), заболел 31 ребенок (18,6 %). Также было проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование в Монголии среди 744 детей школьного возраста. В ходе этого исследования участники получали 300 МЕ витамина D в день в течение 7 недель (январь – март). Результаты исследования показали, что в группе детей, получавших витамин D, заболеваемость острыми респираторными инфекциями снизилась на 50 % по сравнению с группой контроля. За 7 недель наблюдения было отмечено значительное повышение уровня 25(ОН)D3 по сравнению с контрольной группой, однако уровни гормона в обеих группах соответствовали дефициту.

Как упоминалось выше, степень обеспеченности витамином D связана с развитием злокачественных новообразований. Противоопухолевое действие витамина D заключается в стимуляции процессов дифференциации клеток, стабилизации структуры хромосом, активации апоптоза опухолевых клеток, ингибировании процессов ангиогенеза. Отмечено, что частота развития рака молочной железы у женщин, проживающих в условиях достаточной инсоляции, достоверно ниже, чем при дефиците солнечного излучения. Кроме того, в случае обеспеченности витамином D наблюдается замедление пролиферации и апоптоз опухолевых клеток поджелудочной железы и мочевого пузыря, а также протективная активность в отношении онкогематологических заболеваний. Получены данные, свидетельствующие о том, что большее время пребывания на солнце в детстве и раннем подростковом возрасте (6–15 лет) связано со снижением риска возникновения рассеянного склероза. Рецепторы к кальцитриолу выявлены на кардиомиоцитах, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов. Также витамин D способен влиять на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Ультрафиолетовое облучение типа В способствует снижению систолического и диастолического артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с повышением уровня 25(ОН)D3 в сыворотке крови. Проспективное исследование с участием 1793 человек, не имевших патологии сердечно-сосудистой системы, показало, что риск развития сердечно-сосудистой патологии в 2 раза выше у пациентов с уровнем 25(ОН)D3 ниже 15 нг/мл. Кроме того, для витамина D характерны такие биологические эффекты, как нейропротекторный эффект; участие в становлении интеллектуальных функций детей; снижение риска развития шизофрении и депрессивных состояний; регуляция уровня артериального давления; профилактика ожирения (ингибирование пролиферации клеток жировой ткани и секреции ими лептина); регуляция фолликулои сперматогенеза. Согласно рекомендациям Общества эндокринологов США, ежедневная доза витамина D должна быть увеличена в 2–3 раза по сравнению с рекомендуемой по возрасту, в особенности у пациентов, страдающих ожирением или получающих противосудорожную терапию, глюкокортикоиды, противогрибковые препараты (кетоконазол), антиретровирусную терапию (в случае СПИД). Так, данная организация дает следующие рекомендации для приема витамина D:

— дети 1-го года жизни с подтвержденным дефицитом витамина D – 2000 МЕ ежедневно или 50000 МЕ 1 раз в неделю в течение 6 недель, затем 400–1000 МЕ ежедневно;
— дети 1–18 лет с подтвержденным дефицитом витамина D – 2000 МЕ ежедневно или 50000 МЕ 1 раз в неделю в течение 6 недель, затем 600–1000 МЕ ежедневно;
— взрослые с подтвержденным дефицитом витамина D – 50000 МЕ 1 раз в неделю в течение 8 недель или 6000 МЕ ежедневно до достижения уровня 25(ОН)D >30 нг/мл, затем 1500–2000 МЕ ежедневно;
— пациенты с ожирением, синдромом мальабсорбции или получающие противосудорожную, антиретровирусную терапию, глюкокортикоиды, кетоконазол, – 6000–10000 МЕ ежедневно до достижения уровня 25(ОН)D >30 нг/мл, затем 3000–6000 МЕ ежедневно.

Исследование «Родничок»

С ноября 2013 г. по октябрь 2014 г. было проведено многоцентровое проспективное когортное фармакоэпидемиологическое исследование по оценке обеспеченности детей младшей возрастной группы, проживающих в различных регионах России, витамином D и анализ фармакотерапии рахита и недостаточности витамина D в широкой клинической практике («РОДНИЧОК»). Между южными и северными регионами России существуют значительные различия в продолжительности светового дня и холодного периода года. Поэтому для участия в исследовании были выбраны города, находящиеся на разных географических широтах. Результаты исследования показали, что недостаточная обеспеченность витамином D (ниже 30 нг/мл) отмечается у 91,7 % детей, проживающих в г. Владивостоке; у 73,2, 72,1 и 71,3 % детей, живущих в Казани, Ставрополе и Благовещенске соответственно. В Москве и Санкт-Петербурге частота встречаемости дефицита витамина D у детей составила 61,1 и 58,3 %; в Архангельске и Екатеринбурге – 52,2 и 43,5 % соответственно. Средний уровень 25(ОН)D у детей разных возрастов в зависимости от региона проживания представлен в таблице 1. В среднем уровень 25(ОН)D3 составил 23,1 нг/мл у детей в возрасте 1–6 мес., 25,7 нг/мл у 6–12-месячных детей, 16,5 нг/мл – у детей 1–2 лет, 17,9 нг/мл – у детей 2–3 лет. Средний уровень витамина D в зависимости от месяца года составил 26,0 нг/мл в ноябре, 21,6 нг/мл – в декабре, 23,0 нг/мл – в январе.

В настоящее время первый этап исследования завершен. Следующий этап исследования будет включать только 3 города: Ставрополь, Москву и Архангельск. В ходе второго этапа исследования будет проводиться отработка оптимальных доз, т. к. все предыдущие данные были основаны только на мнениях экспертов, но не было проведено никаких доказательных исследований.

Проблема рахита у детей

История исследования рахита насчитывает несколько веков. В 1650 г. Френсис Глиссон писал: «Рахит развивается у детей, матери которых едят кушанья слишком плотные, вяжущие, крепящие (копченое мясо, соленая рыба, неостывший хлеб), пьют старые, крепкие вина…», и приводил такие факторы риска развития рахита, как отягощенная наследственность, нерациональное питание матери, ведение праздного образа жизни, эпикурейство, отсутствие физического труда, приверженность к разнеживающим искусствам (музыка, поэзия). В 1751 г. Т. Сиденхем сделал клиническое описание рахита, в 1909 г. И. А. Шабад описывал методы лечения рахита рыбьим жиром. В 1912 г. была обнаружена связь рахита с дефицитом солнечного света, недостаточным употреблением рыбы. В 1917 г. в Нью-Йорке была открыта клиника, где для лечения рахита применялся рыбий жир. В 1919 г. К. Гульдшинский применил ультрафиолетовое облучение для лечения рахита.

Проблема рахита свойственна детям раннего возраста. Ряд работ, в том числе и российских ученых, показывает, что 46 % подростков страдают остеопенией. Нами диагностирована остеопения на основании рентгеновской денситометрии 5 поясничных позвонков. По данным разных источников, данным заболеванием страдают от 33 до 75 % подростков. Первичный ювенильный остеопороз – это крайне редкое заболевание в детской практике. В основном этой патологией страдают подростки. У детей чаще наблюдается вторичный остеопороз. Для обеспечения костных эффектов при остеопении и остеопорозе больших доз витамина D не требуется.

Согласно определению, данному главным витаминологом СССР профессором Спиричевым В. Б., рахит является заболеванием, обусловленным временным несоответствием между потребностями растущего организма в кальции и фосфоре и недостаточностью систем, обеспечивающих их доставку в организм ребенка. В этом определении не упоминается витамин D, однако именно он обеспечивает всасывание кальция и фосфора в организме.

В 1986 г. профессором Рывкиным А. Е. были сформулированы следующие факторы развития рахита:

— возраст матери <17 лет и >35 лет;
— токсикозы беременности;?
— экстрагенитальная патология (обменные заболевания, патология печени, почек, эндокринопатии и др.);?
— дефекты питания во время беременности и лактации (дефицит белка, Са, Р, витаминов D, В1, В2, В6);
— несоблюдение режима дня (недостаточная инсоляция, гиподинамия);
— неблагополучные социально-экономические условия.

Гиподинамия – важнейший фактор риска развития рахита у детей. В настоящее время он практически ликвидирован.

По данным ГБОУ ДПО РМАПО, в структуре материнских факторов риска развития рахита у детей первое место занимает патологическое течение беременности (55,5 %). К остальным факторам относятся неблагополучные социально-экономические условия (25,6 %), вредные привычки (23,1 %), отягощенный соматический анамнез (21,4 %), интервал между предыдущими родами менее 2 лет (12,8 %), возраст <18 или >35 лет (11,1 %). В число факторов риска развития рахита со стороны ребенка входят рождение в период с октября по май (частота выявления – 41,9 %), недоношенность, вес при рождении более 4 кг, внутриутробная гипотрофия, патология раннего неонатального периода, затяжное течение конъюгационной желтухи (17,1 %), сопутствующие заболевания, прежде всего со стороны ЖКТ (53,8 %), ускоренные темпы роста (48,7 %), прибавка в весе более 1 кг в месяц в первые месяцы жизни (41 %), гипотрофия, недостаточная инсоляция (23 %), частые ОРВИ (23 %).

При наблюдении 39 пациентов с разгаром рахита и 24 пациентов с остаточными явлениями рахита у 43,6 и 12,5 % из них соответственно было обнаружено снижение уровня 25(ОН)D3 менее 25 нг/мл. Это свидетельствует о том, что рахит и гиповитаминоз D – понятия неравнозначные. Не всегда при рахите наблюдается дефицит витамина D, на распространенность рахита влияет множество других факторов. Так же и недостаточность витамина D может существовать без рахита.

Лечение и профилактика рахита

На первом месте в программе лечебных мероприятий при рахите у детей находится вскармливание: грудное вскармливание, т. к. в грудном молоке содержится идеальное соотношение кальция и фосфора, или искусственные смеси, в которых соотношение между кальцием и фосфором составляет 2:1. Вторым по важности моментом является режим (инсоляция); следующий пункт – движение (массаж, ЛФК). Далее – витамин D, прием препаратов кальция, в ряде случаев необходимы антиоксиданты, магний, витамины группы В.

И витамин D2, и D3 в организме преобразуются в холекальциферол. Но считается, что более легко происходит преобразование витамина D3, поэтому во всех смесях, использующихся в настоящее время в России, витамин D2 заменен на D3. В 1998 г. Trang et al. проводили исследование, в котором изучали динамику витаминов D2 и D3 в сыворотке крови после приема равных их доз в течение 14 дней. Последующее измерение уровня 25(ОН)D3 показало, что он был выше в случае приема витамина D3. Также проводилось исследование, которое показало, что водный раствор холекальциферола D3 всасывается лучше, чем масляный раствор.

Ориентировочные терапевтические дозы витамина D3 при рахите, основанные на мнениях экспертов, прописаны во всех методических рекомендациях, однако не имеют достаточной доказательной базы и составляют 3000 МЕ в сутки при легком рахите, 4000 МЕ в сутки при рахите средней тяжести, 5000 МЕ в сутки при тяжелом рахите. Длительность терапии в полной дозе составляет 30–45 дней.

Противопоказаниями к назначению витамина D являются идиопатическая гиперкальциурия, гипофосфатазия, органическое поражение центральной нервной системы с краниостенозом и микроцефалией.

В ряде случаев при лечении рахита назначаются антиоксиданты:

— витамин Е (токоферол), 10 % раствор, – 1 капля на год жизни;
— витамин А (ретинол), 3,44 %, – 1 капля на год жизни;?
— бета-каротин – 1–2 капли на год жизни;
— коэнзим Q10 – 1–2 капли на год жизни.

Существует 2 типа профилактики рахита: антенатальная и постнатальная.

В ходе антенатальной профилактики в России беременные женщины в основном принимают комплексы витаминов, содержащие малые дозы витамина D, ультрафиолетовое облучение женщин в настоящее время не применяется. Актуальной проблемой является дозировка витамина D для беременных женщин: зачастую они имеют различные проблемы со здоровьем, соответственно, им требуются специальные дозы. Поэтому необходима отработка доз в современных научных исследованиях. Постнатальная профилактика рахита различается на неспецифическую (режим дня, прогулки, вскармливание) и специфическую (рекомендуется прием витамина D3, препаратов Са с 6-месячного возраста).

Механизм всасывания Са в тонкой кишке различный: пассивное всасывание Са по концентрационному градиенту (концентрация в просвете кишки выше, чем в плазме) и активный транспорт Са из просвета кишки – он осуществляется против градиента концентрации, зависит от присутствия витамина D (кальцитриола), а также энергии (кислород, глюкоза и т. д.). Суточная потребность в Са у детей первых 6 мес. жизни составляет 400 МЕ, во втором полугодии (7–12 мес.) она резко повышается, достигая 600 мг; у детей в возрасте 1–3 лет она составляет 800 мг. Отдельную группу детей, имеющих дефицит Са, составляют дети с пищевой аллергией. Этой группе пациентов должен быть назначен Са с 6-месячного возраста в дозе не менее 50 мг. Для того чтобы у ребенка, получающего препараты Са, не развилась мочекаменная болезнь, прием препаратов должен осуществляться строго во время еды: при приеме кальция в любое другое время повышается риск камнеобразования. У детей Са всасывается в организме на 50–70 %, у подростков – на 34 %, у взрослых – 25–35 %. При дефиците Са в организме его абсорбция повышается. Са лучше всасывается вечером, однако чтобы избежать метаболических нарушений, препарат на это время не назначается. Са всасывается лучше в присутствии молока.

Выявление и коррекция факторов риска развития рахита способствуют его профилактике. В частности, дети, которые страдают стеатореей 1-го или 2-го типа, имеют больше признаков рахита. Соответственно, устранение стеатореи 1-го и 2-го типа также является важной задачей. Согласно рекомендациям 1989 г., профилактические дозы витамина D для детей до 6 мес. составляют 300 МЕ, для детей от 6 мес. до 1 года – 400 МЕ, для детей старше года, подростков, беременных и кормящих женщин – 400 МЕ; взрослые старше 24 лет должны получать 200 МЕ витамина D. В качестве постнатальной профилактики рахита доношенные здоровые дети со 2-го мес. жизни должны получать 400–500 МЕ витамина D в сутки в зимне-весенний период на 1–2-м году жизни; доношенные дети из группы риска (большой вес при рождении, быстрая прибавка в весе и т. д.) должны получать 1000 МЕ в сутки в течение 1 мес., начиная со 2-го мес. жизни, затем по 500 МЕ в сутки в течение 1–2 лет, исключая лето. Недоношенные дети 1-й степени должны получать с 10–14-го дня по 400–1000 МЕ витамина D в сутки ежедневно в течение 2 лет, исключая лето; 2-й степени – с 10-го дня по 1000–2000 МЕ в сутки ежедневно, исключая лето, на 2-м году жизни – 400–1000 МЕ в сутки ежедневно.

Однако данные рекомендации вызывают массу вопросов, что обусловливает необходимость продолжения исследования «Родничок». Второй этап этого исследования будет направлен на подбор адекватных доз и определение безопасности лечения.