И. А. Силина, Fujirebio Diagnostics AB, г. Москва

Каждый год в мире выявляется около 200 тыс. новых случаев заболевания и фиксируется около 120 тыс. смертей, связанных с раком яичников. Факторами риска возникновения заболевания являются возраст (старше 50 лет), наличие рака яичников в семейном анамнезе, мутации BRCA 1⁄2. Частота встречаемости рака яичников у женщин в менопаузе составляет в среднем 40 случаев на 100 тыс. женщин.

Поскольку на ранних стадиях заболевания симптомы рака яичника неспецифические, либо вообще отсутствуют, либо носят неясный и непостоянный характер, 3⁄4 диагнозов ставятся на поздних стадиях, что влечет за собой весьма неблагоприятный прогноз (5-летняя выживаемость составляет 25–30 %). При выявлении же заболевания на ранней стадии выживаемость увеличивается до 85–90 % и более. Следовательно, актуальность поиска методов раннего выявления рака яичников не вызывает сомнений.

Маркеров, которые можно использовать при данном заболевании, достаточно много (табл. 1). В течение долгого времени основным маркером заболевания считался опухолевый маркер СА125, использовавшийся в оценке эффективности лечения, мониторинге; однако при раннем выявлении рака яичников этот маркер имеет ряд недостатков. В частности, на ранних стадиях СА125 повышен примерно у половины пациентов. Кроме того, маркер обладает недостаточной специфичностью: очень часто СА125 повышается при доброкачественной патологии, особенно при эндометриозе, кистах, фибромиоме, при воспалительных заболеваниях тазовых органов, гепатитах, беременности, перитонитах, повреждениях брюшной полости и т. д. Кроме того, маркер может повышаться при злокачественных опухолях других локализаций: рак молочной железы, колоректальный рак и пр. Повышение СА125 также наблюдается примерно у 2 % здоровых женщин репродуктивного возраста.

К методам визуализации, используемым для диагностики рака яичников, относятся УЗИ, КТ, МРТ. УЗИ позволяет оценить изменение размера яичника, морфологический индекс (морфологические характеристики: объем, структура, толщина септы и т. д.). К сожалению, несмотря на совершенствование методов оценки и пр., достоверно оценить характер новообразования не представляется возможным. Исследование с участием 25 тыс. женщин, проведенное Van Nagell J. R. et al., показало, что среди 364 пациенток, которым была выполнена овариэктомия по показаниям, выявленным на основании данных УЗИ, рак яичника подтвердился лишь у 29 женщин.

Довольно хорошие результаты позволяет получить комбинация методов – использование маркера СА125 и УЗИ (МРТ). Но наиболее перспективным направлением все же остается поиск новых биомаркеров.

HE4 в диагностике рака яичников

Самым интересным оказался маркер HE4. В исследовании Hellström I. et al. (2003) была выявлена его достаточно высокая чувствительность при специфичности 94 % (86 % в сравнении с 71 % у СА125) на ранних стадиях рака яичников (табл. 2).

В наблюдении Wang S. et al. (2009) было четко показано, что концентрации HE4 в сыворотке у здоровых лиц и у людей с доброкачественной гинекологической патологией практически одинаковы и в значительной степени повышаются при раке яичников (табл. 3).

Huhtinen K. et al. в числе различных гормонов и онкомаркеров изучали HE4 и CА125 в группах пациенток с эндометриозом, раком эндометрия, раком яичников и у здоровых женщин. Уровень CА125 был значительно повышен у больных эндометриозом и раком яичников. Концентрация HE4 в группе пациенток с эндометриозом и кистозом яичников была в норме, а в группах больных раком яичников и раком эндометрия значительно повышена по сравнению с контрольной группой.

Первые результаты клинических наблюдений уровней HE4 были представлены в 2009 г. M.G. Reale et al. (Италия). Ученые выяснили, что у женщин с установленным раком яичников уровень HE4 был повышен в 93 % случаев, а СА125 – в 84,3 %. У женщин с другими патологиями – 4,3 и 22 % соответственно.

Jose M. Escudero et al. в 2011 г. делают заключение, что HE4 обладает большей диагностической специфичностью, чем СА125, а его определение в значительной степени повышает выявляемость рака яичников на всех стадиях и для всех гистологических типов.

На концентрацию HE4 не влияют такие факторы, как время сбора образца, прием пищи, физические нагрузки, прием алкоголя, время года. Наблюдаются незначительные изменения концентрации НЕ4 в зависимости от индекса массы тела. Показано небольшое снижение уровней HE4 во время беременности (достоверных различий между триместрами не наблюдается). Также не оказывают влияния на концентрацию HE4 прием гормональных препаратов (эстроген, прогестин) и менструальный цикл.

Основными определяющими параметрами у здоровых людей являются возраст и функция почек (снижение скорости клубочковой фильтрации приводит к значительному повышению концентрации НЕ4). Концентрация HE4 выше у курильщиков, особенно это выражено у молодых (до 30 %).

Зависимость уровня НЕ4 от возраста/менопаузы представлена на рис. 1.

Комбинации маркеров, используемые при раке яичников, представлены в таблице 4.

По статистике, новообразования выявляются у 1 из 5 женщин на протяжении их жизни (≈20 %). Достоверно установить характер образования без операции невозможно даже с использованием современных методов визуализации (УЗИ, МРТ). Например, в США ежегодно выполняются операции примерно 200 тыс. женщин. И только у 13–21 % при этом выявляется эпителиальный рак яичников.

ROMA – алгоритм расчета риска наличия рака яичника

В 2011 г. FDA был одобрен алгоритм расчета риска наличия рака яичника – ROMA. Алгоритм валидирован в многочисленных независимых международных исследованиях (табл. 5), все его формулы находятся в открытом бесплатном доступе. С учетом результатов определения НЕ4, СА125, менопаузального статуса и данных УЗИ алгоритм позволяет определить риск возникновения злокачественного заболевания в области малого таза. Отрицательная прогностическая значимость ROMA составляет более 95 % для всех групп пациенток.

Опухоли яичников: мониторинг

При мониторинге рака яичников опухолевые маркеры используются с целью определения ответа на проводимую терапию, выявления прогрессирования заболевания, мониторинга в период ремиссии, а также для раннего выявления рецидива. «Золотым стандартом» в мониторинге заболевания является СА125, который очень хорошо (≈90 % согласованности) коррелирует с течением заболевания, и повышается в среднем примерно за 4–6 месяцев (время опережения) перед выявлением рецидива.

Уровень согласованности НЕ4 при опухолях яичников составляет около 80 %. Положительное изменение уровня HE4 определено как повышение значения не менее чем на 25 % по сравнению с предыдущим результатом тестирования. Значения данного маркера повышены более чем в 50 % случаев, в которых CA125 «не работает». Во многих исследованиях при развитии рецидива уровень HE4 начинал изменяться раньше, чем уровень CA125. Время опережения НЕ4 больше, чем CA125 (до 15 месяцев). Таким образом, данные маркеры являются хорошим дополнением друг друга, и, соответственно, при мониторинге рекомендуется по возможности определение уровней обоих.

Рак шейки матки

В настоящее время существуют эффективные методы профилактики, раннего выявления и скрининга рака шейки матки. Внедрение скрининговых программ позволило значительно сократить смертность, изменить структуру заболеваемости и увеличить число выявляемых больных на ранних стадиях. В структуре данного вида рака плоскоклеточная форма занимает 80–85 %, аденокарцинома – около 10 %, аденоплоскоклеточный рак – 3–5 %. Маркеры, используемые при раке шейки матки, представлены в таблице 6. Наиболее информативным маркером при плоскоклеточном раке шейки матки является антиген плоскоклеточной карциномы (SCC). Согласно рекомендациям NACB (Национальная академия клинической биохимии), SCC не должен использоваться для ранней диагностики и скрининга: его роль заключается в выявлении пациенток группы высокого риска метастатического поражения регионарных лимфатических узлов перед началом лечения. Маркер обладает клинической значимостью в определении прогноза безрецидивной выживаемости; строго коррелирует с течением заболевания, используется в рутинных исследованиях; обладает клинической значимостью при мониторинге заболевания и выявлении рецидивов.

Таким образом, профиль содержания SCC антигена в сыворотке можно использовать для оценки эффективности различных схем лечения у пациенток с плоскоклеточной карциномой шейки матки:

  • хирургическое: период полувыведения SCC антигена в крови составляет менее часа, и после успешной операции должен снижаться до нормальных значений в течение 1–3 дней;
  • химиотерапия: повышенный уровень отражает неэффективность проводимой химиотерапии более чем в 90 % случаев; у пациенток, получающих химиотерапию в качестве первой или второй линии лечения, профиль SCC антигена отражает эффективность курса в 87–100 % случаев лечения;
  • лучевая терапия: профиль сывороточного SCC антигена отражает ответ на лучевую терапию у подавляющего большинства больных; после проведения половины курса снижение становится значимым.

Отсутствие снижения или увеличение концентрации SCC антигена свидетельствует о росте опухоли или наличии удаленных метастазов за пределами облучаемой зоны. Серийные измерения концентрации SCC антигена у пациенток позволяют выявить рецидив заболевания за несколько месяцев до его клинического определения. Период опережения (время между началом повышения уровня SCC в сыворотке и клиническим выявлением рецидива) составляет от 2 до 13 месяцев. Специфичность SCC антигена очень высока, ложноположительные результаты составляют до 5 %. Это может произойти в случае:

  • доброкачественного заболевания кожи (псориаз, экзема);
  • воспалительного заболевания легких;
  • сильного снижения функции почек;
  • беременности сроком более 16 недель;
  • загрязнения образцов слюной или элементами кожи.

Список использованной литературы находится в редакции