А. И. Синопальников, заведующий кафедрой пульмонологии Российской медицинской академии последипломного образования, г. Москва

Внебольничная пневмония (ВП) – широко распространенное заболевание, занимающее ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней у взрослых в развитых странах. Следует отметить, что наибольшую проблему для врачей представляют пациенты с тяжелой ВП (ТВП), т. к., несмотря на доступные методы диагностики и лечения, в том числе современные антимикробные препараты (АМП), летальность у данной категории больных остается высокой, а лечение является сложным и дорогостоящим.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, в США ежегодно регистрируется 5–6 млн случаев ВП, из них около 1 млн человек требуют госпитализации в стационар. По приблизительным подсчетам, на каждые 100 случаев ВП около 20 больных нуждаются в стационарном лечении, из них 10–36 % – в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Среди госпитализированных больных в Европе и США доля пациентов с тяжелой ВП составляет от 6,6 до 16,7 %. Для Вооруженных Сил РФ пневмония остается крайне актуальной проблемой. С одной стороны, заболеваемость ВП традиционно демонстрирует высокие показатели в воинских коллективах (45–50 %), с другой отмечается рост числа больных с тяжелыми формами заболевания.

Несмотря на успехи, достигнутые в антибактериальной терапии (АБТ), респираторной поддержке и терапии сепсиса, летальность среди больных с тяжелой ВП составляет от 21 до 58 %.

Основными причинами смерти больных с ТВП является рефрактерная гипоксемия, септический шок и полиорганная недостаточность. В проспективных исследованиях основными факторами, ассоциированными с неблагоприятным прогнозом больных с ТВП, были: проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), двусторонняя локализация пневмонии, сепсис и инфицирование Pseudomonas aeruginosa, возраст >70 лет.

ТВП – это пневмония, характеризующаяся выраженной дыхательной недостаточностью (ДН) и/или признаками сепсиса и полиорганной дисфункции. С клинической точки зрения понятие ТВП носит контекстуальный характер, поэтому не существует ее единого определения.

ВП может рассматриваться как тяжелая в случае: высокого 1 риска летального исхода; необходимости госпитализации больного в ОРИТ; декомпенсации (или ее высокой вероятности) сопутствующей патологии; неблагоприятного социального статуса больного.

ТВП чаще всего ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом.

Для оценки риска неблагоприятного исхода при ВП могут использоваться разнообразные критерии и шкалы, из которых наиболее распространенными в настоящее время являются индекс тяжести пневмонии (PSI) или шкала PORT (Pneumonia Outcomes Research Team), а также шкалы CURB/CRB-65 и SMART-COP (Приложение III). К сожалению, большинство шкал не свободны от контраргументов, поскольку не учитывают социальные факторы, ряд значимых сопутствующих заболеваний, в т. ч. недооценивают прогноз у лиц молодого возраста. Согласно результатам исследований, применение шкалы CRB-65 у молодых пациентов с ВП из организованных коллективов значительно уступает шкале SMRT-CO (табл. 1) в определении показаний для госпитализации в ОРИТ, напротив, SMRT-CO обладает значительно более высокой информационной значимостью, что позволяет рекомендовать ее к применению в приемных отделениях лечебных учреждений, в качестве дополнительного инструмента в комплексной оценке состояния и прогноза больных ВП.

В настоящее время одним из наиболее эффективных инструментов для выработки показаний к направлению в ОРИТ являются рекомендации Американского торакального общества и Американского общества инфекционных болезней (IDSA/ ATS) – табл. 2.

Описано более ста микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы, простейшие), которые при определенных условиях могут являться возбудителями ВП. Однако большинство случаев заболевания ассоциируется с относительно небольшим кругом патогенов. К числу наиболее актуальных «типичных» бактериальных возбудителей тяжелой ВП относятся Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), энтеробактерии – Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) и др., Staphylococcus aureus (S. aureus), Haemophilus influenzae (H. influenzae).

Среди «атипичных» возбудителей при тяжелом течении ВП наиболее часто выявляется Legionella pneumophila (L. pneumophila), меньшую актуальность представляют Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) и Chlamydophila pneumoniae (С. pneumoniae).

Значимость анаэробов, колонизующих полость рта и верхние дыхательные пути, в этиологии ТВП до настоящего времени окончательно не определена, что в первую очередь обусловлено ограничениями традиционных культуральных методов исследования респираторных образцов. Вероятность инфицирования анаэробами может возрастать у лиц с доказанной или предполагаемой аспирацией, обусловленной эпизодами нарушения сознания при судорогах, некоторых неврологических заболеваниях (например, инсульт), дисфагии, заболеваниях, сопровождающихся нарушением моторики пищевода.

ТВП могут вызывать респираторные вирусы, наиболее часто вирусы гриппа, коронавирусы, риносинцитиальный вирус (РС-вирус), метапневмовирус человека, бокавирус человека.

Рост актуальности вирусной пневмонии в последние годы обусловлен появлением и распространением в популяции пандемического вируса гриппа A/H1N1pdm2009, способного вызывать первичное поражение легочной ткани и развитие быстро прогрессирующей ДН. Различают первичную вирусную пневмонию (развивается в результате непосредственного вирусного поражения легких, характеризуется быстро прогрессирующим течением с развитием выраженной ДН) и вторичную бактериальную пневмонию, которая может сочетаться с первичным вирусным поражением легких или быть самостоятельным поздним осложнением гриппа. Наиболее частыми возбудителями вторичной бактериальной пневмонии у пациентов с гриппом являются S. aureus и S. pneumoniae. Частота выявления респираторных вирусов у пациентов с ВП носит выраженный сезонный характер и возрастает в холодное время года.

Необходимо отметить, что частота встречаемости различных возбудителей тяжелой ВП может существенно варьировать в зависимости от географической локализации, сезона и профиля пациентов. Вероятность инфицирования тем или иным возбудителем может определяться наличием соответствующих факторов риска (табл. 3).

Частота выявления различных возбудителей ВП среди пациентов, госпитализированных в ОРИТ, по результатам исследований в странах Европы представлена в таблице 4.

Российские данные по этиологии ТВП остаются немногочисленными. Однако в целом они подтверждают закономерности, выявленные в зарубежных исследованиях. Необходимо отметить тот факт, что, несмотря на расширение возможностей микробиологической диагностики, примерно у половины пациентов с ТВП этиологический диагноз остается неустановленным. Согласно отдельным клиническим наблюдениям, в том числе анализа случаев фатального исхода военнослужащих по призыву от ВП, следует отметить, что во всех клинических ситуациях диагностировалась ВП, крайне тяжелого течения, вызванная вирусно-бактериальной ассоциацией. Учитывая клинические и рентгенологические данные, не исключается, что в этиологии заболевания ведущее значение имели полирезистентные штаммы пневмококка, стафилококковая инфекция.

С точки зрения выбора режимов эмпирической антимикробной терапии (АМТ) при ТВП наибольшее клиническое значение представляет локальный мониторинг антибиотикорезистентности S. pneumoniae и H. influenzae. Данные мониторинга чувствительности клинических штаммов S. pneumoniae в РФ, выделенных у пациентов с внебольничными респираторными инфекциями в рамках многоцентрового исследования ЦЕРЕБРУС, представлены в таблице 5. Как показывает данное исследование, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину и аминопенициллинам в РФ остается низким (2,0 и 1,4 % нечувствительных изолятов соответственно). Частота выявления S.pneumoniae,резистентныхкцефтриаксону,составляет1,8%,а доля умеренно резистентных – 0,9 %. Все пневмококки, включая пенициллинорезистентные (ПРП), сохраняли чувствительность к цефтаролину, который проявлял наиболее высокую активность в отношении данного возбудителя in vitro. Резистентность S. pneumoniae к эритромицину составила 8,4 %; большинство макролидорезистентных S. pneumoniae демонстрировали устойчивость к клиндамицину, что может свидетельствовать о преобладании в РФ MLSB-фенотипа резистентности, обусловленного модификацией мишени и определяющего устойчивость S. pneumoniae ко всем макролидам, включая 16-членные, и существенное повышение значений МПК. Высокую активность в отношении S. pneumoniae проявляли линезолид, респираторные фторхинолоны.

Высокую активность в отношении H. influenzae сохраняют цефалоспорины III поколения; не выявлено изолятов, устойчивых к фторхинолонам. Наиболее высокий уровень резистентности H. influenzae зарегистрирован к ко-тримоксазолу (32,8 % нечувствительных изолятов).

Потенциальной проблемой, способной оказать влияние на стратегию эмпирической АБТ ТВП, является распространение во внебольничных условиях метициллино-резистентных S. aureus (MRSA). Для некоторых стран актуальность представляют так называемые внебольничные MRSA (CA-MRSA), обусловливающие развитие тяжелой некротизирующей пневмонии, серьезных осложнений (пневмоторакс, абсцессы, эмпиема плевры, лейкопения и др.) и высокую летальность. CA-MRSA устойчивы к β-лактамными АМП, но, как правило, сохраняют чувствительность к другим классам АМП (линкозамиды, фторхинолоны, ко-тримоксазол).

Еще одна потенциальная угроза обусловлена возможным распространением во внебольничных условиях среди представителей семейства Enterobacteriaceae изолятов, вырабатывающих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), что определяет их нечувствительность к цефалоспоринам III–IV поколения, а также рост устойчивости энтеробактерий к ингибиторозащищенным аминопенициллинам и фторхинолонам, которые являются препаратами первого ряда для эмпирической терапии ТВП. Такая тенденция в РФ прослеживается в отношении возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей, но пока не исследована у пациентов с ВП.

Учитывая быстрое прогрессирование заболевания и неблагоприятный прогноз, необходимо в кратчайшие сроки с момента подозрения на наличие ТВП предпринять усилия, направленные на подтверждение/исключение диагноза.

Диагностика ТВП включает: cбор эпидемиологического анамнеза; идентификацию пневмонии; выявление сепсиса и полиорганной недостаточности (ПОН); выявление острой ДН; оценку сопутствующей патологии (исключение обострения или декомпенсации сопутствующих заболеваний).

ТВП манифестирует респираторными симптомами, включающими лихорадку, острый кашель (с мокротой или без нее), одышку и боль в грудной клетке. Важные симптомы, указывающие на необходимость срочного применения интенсивной терапии, могут быть обусловлены системными проявлениями сепсиса, ДН, либо признаками обострения/декомпенсации хронических сопутствующих заболеваний.

Сепсис – патологический процесс, осложняющий течение пневмонии, основным содержанием которого является неконтролируемый выброс эндогенных медиаторов с последующим развитием воспаления и органно-системных повреждений на удалении от первичного очага. Определение синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и классификация сепсиса, предложенная в 1992 г. международной согласительной конференцией ACCP/SCCM, представлена в таблице 6. Необходимо отметить, что сепсис, тяжелый сепсис и септический шок не являются отдельными патологическими состояниями, а представляют стадии развития одного процесса. Летальность при сепсисе составляет 10–36 %, при тяжелом сепсисе – 18–52 %, при септическом шоке – 46–82 %.

Бактериемия является одним из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. Диссеминация микроорганизма может отсутствовать или быть кратковременной. Однако этот кратковременный контакт способен запустить выброс провоспалительных цитокинов на удалении от очага инфекции. Для оценки сепсис-ассоциированной органной недостаточности целесообразно использовать шкалу SOFA (Sepsis-related organ failure assessment).

ДН – состояние человека, при котором в условиях покоя при дыхании воздухом парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО2) становится меньше 60 мм рт. ст. или парциальное напряжение углекислого газа (РаСО2) превышает 45 мм рт. ст. При ТВП развивается гипоксемическая (паренхиматозная) ДН. Она может появиться в течение нескольких часов, и за это время не успевают включиться компенсаторные механизмы со стороны системы дыхания, кровообращения, кислотно-основного состояния крови.

Острая ДН характеризуется глубокой гипоксемией, трудно корригируемой кислородотерапией, респираторным алкалозом. Признаками гипоксемической острой ДН являются диспноэ, тахипноэ, рентгенологические признаки массивной альвеолярной инфильтрации, крепитация.

Гиперкапнияпоявляетсяпридальнейшемпрогрессировании патологического процесса, например, при развитии утомления дыхательных мышц или массивного плеврита.

Клинические признаки прогрессирующей ДН: нарушение дыхания (одышка, постепенное уменьшение объема дыхания); нарастающая неврологическая симптоматика (безразличие, агрессивность, возбуждение, заторможенность, кома); сердечно-сосудистые нарушения (тахикардия, стойкое повышение АД при гиперкапнии, декомпенсация сердечной деятельности).

Лучевое исследование больных ТВП должно начинаться с обзорной рентгенографии органов грудной полости в передней прямой и боковой проекциях. У 2–5 % больных ВП рентгенологическая картина не типична или клинические проявления, сходные с пневмонией, обусловлены другим патологическим процессом. В этих случаях рентгенографическое исследование может быть дополнено рядом специальных методик, среди которых наибольшее клиническое значение имеет компьютерная томография (КТ).

УЗИ больных ТВП применяется для оценки состояния плевры и плевральной полости при развитии парапневмонических экссудативных плевритов.

Всем пациентам с ТВП рекомендуются культуральное исследование крови, бактериоскопия и бактериологическое исследование респираторного образца (мокрота, трахеальный аспират, образцы, получаемые при бронхоскопии) и экспресс-тесты по выявлению пневмококковой и легионеллезной антигенурии.

По показаниям может проводиться бактериологическое исследование других клинических образцов (например, плевральной жидкости) и использоваться другие методы исследования – иммуносерологические, полимеразная цепная реакция (ПЦР), направленные на выявление и идентификацию респираторных вирусов, «атипичных» и редко встречающихся «типичных» бактериальных возбудителей.

С точки зрения выбора режима АМП наибольшее клиническое значение при тяжелой ВП имеет ранняя диагностика вирусов гриппа, основным методом идентификации которых в настоящее время является ПЦР и ее модификации. Существующие тест-системы позволяют выявлять вирусы гриппа А и В, дают возможность определения субтипа вирусов гриппа А, например, пандемического варианта A/H1N1pdm2009 и высоко патогенного вируса гриппа птиц А/H5N.

Обследование на грипп должно проводиться всем пациентам с тяжелой ВП во время эпидемии гриппа в регионе, либо при наличии клинических или эпидемиологических данных, свидетельствующих о возможном инфицировании.

В качестве клинического материала при подозрении на грипп предпочтительнее использовать мокроту или инвазивные респираторные образцы (БАЛ, трахеальный аспират), при невозможности их получения – мазки из носоглотки и задней стенки глотки; наибольшей чувствительности удается добиться при комбинации мазков из обоих локусов. В последние годы появились экспресс-тесты для выявления антигенов гриппа А и Б в респираторных образцах, основанные на ИФА или иммунохроматографическом методе.

При ТВП назначение антибиотиков должно быть неотложным; отсрочка c началом АБТ на 4 ч и более существенно ухудшает прогноз. В случае развития септического шока это время целесообразно сократить до 1 ч.

Стартовая АБТ тяжелой ВП предполагает внутривенное введение АМП, т. к. данный путь доставки обеспечивает наиболее высокую и предсказуемую биодоступность. Выбор режима эмпирической АМТ тяжелой ВП зависит от наличия факторов риска инфицирования P. aeruginosa, предполагаемой/документированной аспирации, клинических и/или эпидемиологических данных, свидетельствующих об инфицировании вирусами гриппа.

У пациентов без факторов риска эмпирическая АБТ предусматривает назначение препаратов, активных в отношении наиболее вероятных «типичных» бактериальных возбудителей (табл. 7). Препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения без антисинегнойной активности, цефепим, ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефтаролин или эртапенем, которые должны назначаться в комбинации с макролидом для внутривенного введения.

Указанные режимы терапии в целом характеризуются сопоставимой эффективностью, выбор конкретного β-лактама может определяться рядом дополнительных факторов – сопутствующими заболеваниями, наличием препаратов в ЛПУ, затратной эффективностью.

В регионах с более высокой распространенностью ПРП, при наличии индивидуальных факторов риска инфицирования ПРП (в том числе предшествующая антибиотикотерапия, развитие пневмонии на фоне вирусной инфекции) предпочтение следует отдавать цефтаролину.

У пожилых пациентов с множественной сопутствующей патологией и высоким риском неблагоприятного прогноза, обитателей домов престарелых определенными преимуществами может обладать эртапенем. При развитии ВП у пациентов с гриппом предпочтительны ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефтаролин, цефепим в силу их более высокой антистафилококковой активности.

Альтернативным режимом эмпирической АБТ ТВП без дополнительных факторов риска является комбинация респираторного фторхинолона (моксифлоксацин, левофлоксацин) с цефалоспорином III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

При микробиологических и клинико-ренгенологических указаниях на стафилококковую инфекцию (настороженность у пациентов с ВП, развившейся на фоне гриппа) терапию фторхинолоном возможно комбинировать с препаратами, обладающими антистафилококковой активностью (ванкомицин, линезолид).

У лиц с факторами риска инфицирования P. aeruginosa препаратами выбора являются β-лактамные АБП с антисинегнойной активностью (пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем) в сочетании ципрофлоксацином или левофлоксацином в высокой дозе; β-лактамы с антисинегнойной активностью могут комбинироваться с аминогликозидами II–III поколения и макролидами, либо респираторными фторхинолонами.

При документированной/предполагаемой аспирации препаратами выбора являются ингибиторозащищенные β-лактамы, карбапенемы, либо комбинация цефалоспорина III поколения без антисинегнойной активности с клиндамицином или метронидазолом.

В дополнение к АМП у пациентов с клиническими симптомами, предполагающими инфицирование вирусами гриппа, рекомендуется эмпирическое назначение ингибиторов нейраминидазы. Противовирусные препараты могут назначаться эмпирически пациентам с ВП, находящимся в критическом состоянии, в период сезонного подъема заболеваемости гриппом в регионе (терапию целесообразно отменить в случае отрицательного результата исследования респираторных образцов на грипп методом ПЦР).

Первоначальная оценка эффективности стартового режима АБТ должна проводиться через 48–72 ч после начала лечения. Основными критериями эффективности в эти сроки являются снижение температуры тела, выраженности интоксикации, ДН и ПОН. Если у пациента сохраняются высокая лихорадка и интоксикация, прогрессируют симптомы заболевания или развиваются осложнения, АБТ расценивается как неэффективная. В этом случае необходимо пересмотреть выбранный режим АБТ.

При неэффективности АБТ на втором этапе необходимо провести обследование пациента для уточнения диагноза, выявления возможных осложнений ВП и проанализировать результаты доступных к этому моменту микробиологических исследований. При положительной динамике следует рассмотреть возможность перевода пациента на пероральные АМП в рамках ступенчатой терапии. Переход с парентерального на пероральный АМП должен осуществляться при стабилизации гемодинамических показателей пациента, нормализации температуры тела и улучшении клинических симптомов и признаков ТВП.?При принятии решения о переводе на пероральный прием АМП целесообразно использовать следующие критерии: снижение температуры тела до субфебрильных цифр (<37,5 oC) при двух измерениях с интервалом 8 ч; уменьшение выраженности одышки; отсутствие нарушения сознания; положительная динамика со стороны других симптомов и признаков заболевания; отсутствие нарушений всасыванияв ЖКТ; согласие (настроенность) пациента на пероральное лечение.?Оптимальная продолжительность применения АБП при ТВП до настоящего времени не определена. По мнению экспертов, при тяжелой ВП неуточненной этиологии продолжительность АБТ должна составлять 10 дней. Более длительные курсы АБТ рекомендуются при развитии осложнений заболевания (эмпиема, абсцесс), наличии внелегочных очагов инфекции, инфицировании такими возбудителями, как S. aureus, Legionella spp., неферментирующие микроорганизмы (P. aeruginosa и др.). Длительность применения противовирусных препаратов (оселтамивир, занамивир) обычно составляет 5–10 дней. При решении вопроса об отмене АМП рекомендуется руководствоваться следующими критериями: температура тела <37,2 oС; отсутствие интоксикации; отсутствие дыхательной недостаточности (ЧДД <20 в мин); отсутствие гнойной мокроты; количество лейкоцитов <10×109/л, нейтрофилов <80 %, «юных» форм <6 %; положительная динамика на рентгенограмме ОГК. Сохранение отдельных клинических, лабораторных или рентгенологических признаков ВП не является абсолютным показанием к продолжению АБТ или ее модификации.

А. Г. Чучалин, А. И. Синопальников, Р. С. Козлов, С. Н. Авдеев, И. Е. Тюрин, В. А. Руднов, С. А. Рачина, О. В. Фесенко. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых (2014); www.pulmonology.ru