22–25 октября 2014 г. состоялось масштабное и важное событие в мировой инсультологии – в г. Стамбуле (Турция) прошел 9-й Всемирный конгресс по проблеме инсульта (World Stroke Congress – WSC-2014). Организатором WSC традиционно выступает Всемирная организация по борьбе с инсультом (World Stroke Organization – WSO), миссия которой заключается в снижении глобального бремени инсульта посредством профилактики и лечения заболевания, а также в улучшении ухода за больными, перенесшими инсульт.

В 2014 г. местом проведения конгресса был выбран Стамбул – город, который на протяжении своей многовековой истории являлся столицей трех великих империй (Римской, Византийской и Османской). Расположенный в центре Старого света, этот экзотический город знаменит историческими памятниками и живописными видами: здесь знаменитые мечети, возведенные прославленными султанами, соседствуют с православными и католическими церквями, венчающими холмы столицы Турции. Город-космополит, расположившийся сразу на двух континентах – Европе и Азии, стал на несколько дней еще и центром мировой медицинской науки. Здесь под девизом «Единый всемирный голос против инсульта» собрались ведущие эксперты, ученые и клиницисты со всего мира для обмена знаниями, опытом и практическими навыками. Знаменитый выставочный комплекс г. Стамбула Halic Congress Center гостеприимно распахнул свои двери для делегатов и участников WSC-2014.

Одной из составляющих конгресса и его изюминкой стало вручение премии Barbro B. Johansson Award (высшей награды в инсультологии, присуждаемой WSO за наиболее значимые исследования в области реабилитации пациентов, перенесших инсульт). В 2014 г. почетной премии был удостоен профессор Leonardo Gregorio Cohen (США), научные интересы которого сосредоточены на изучении эффективности различных инвазивных методик в восстановлении двигательных функций у постинсультных больных. В ходе WSC-2014 отдельно выделялись и наиболее интересные работы молодых неврологов, которым впоследствии были присуждены специальные премии Young Neurologist Award. Приятно отметить, что одно из таких исследований, получившее наивысшую оценку экспертов WSO, выполнено и представлено Катериной Антоненко (г. Киев, Украина).

Научная программа WSC-2014 была очень насыщенной и интересной. Организационный комитет обеспечил проведение не только множества пленарных сессий, сателлитных симпозиумов, практических мастер-классов, оживленных дискуссий, но и дебатов молодых неврологов, постерных сессий и учебных курсов. Тематические разделы конгресса освещали различные аспекты инсультологии: лечение острых нарушений мозгового кровообращения, реперфузионную терапию, нейровизуализацию, диагностику и лечение транзиторных ишемических атак (ТИА), организацию противоинсультной и нейрореабилитационной систем, эпидемиологические аспекты инсульта, экспериментальную неврологию. Рассматривая проблемные вопросы, связанные с лечением и профилактикой инсульта, ведущие эксперты вышли за рамки инсультологии и затронули тематику смежных областей медицины – кардиологии и неврологии. Акцент был сделан на рассмотрении результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ). Представленные на конгрессе новости доказательной и экспериментальной медицины вызвали большой интерес у участников WSC-2014, которые воспользовались возможностью для активного обсуждения озвученных результатов и обмена профессиональным опытом с коллегами из разных стран.

В этой публикации мы предлагаем читателям ознакомиться с наиболее интересными сообщениями, прозвучавшими в ходе WSC-2014.

Междисциплинарные проблемы

В этом тематическом разделе на WSC-2014 были представлены результаты многих РКИ, в которых анализировались особенности лечения и диагностики острого инсульта при наличии ряда отягощающих факторов. В работе, доложенной A. Saxena (г. Сидней, Австралия) от имени группы австралийских ученых, исследователи попытались определить прогностическое значение гипергликемии в отношении неблагоприятных клинических исходов у пациентов с острым геморрагическим инсультом, принявших участие в исследовании INTERACT2. В проспективном РКИ INTERACT2 больных с острым геморрагическим инсультом (n=2826) с повышенным систолическим артериальным давлением (АД) рандомизировали для применения интенсивной (достижение целевого систолического АД <140 мм рт. ст.) или стандартной (<180 мм рт. ст.) коррекции АД. В этом исследовании гипергликемию диагностировали при содержании глюкозы в сыворотке крови >6,5 ммоль/л на момент поступления в стационар, а под неблагоприятными клиническими исходами подразумевали смерть пациента или утрату трудоспособности в течение 90 дней от начала заболевания, или раннее неврологическое ухудшение (повышение значений шкалы тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS) на ≥4 балла). Разделив когорту обследованных пациентов в зависимости от наличия (n=1348; средний возраст 65 лет) или отсутствия (n=1305; средний возраст 62 года) гипергликемии, ученые выполнили тщательный статистический анализ полученных данных. Введя поправку на наличие сахарного диабета, отягощенный анамнез в отношении артериальной гипертензии, исходный объем гематомы и проведение тромболитической терапии, исследователи получили следующие данные. Оказалось, что содержание глюкозы в рамках высшего квартиля при поступлении в стационар ассоциировано с высокой вероятностью достижения не только такой комбинированной конечной точки, как летальный исход и утрата трудоспособности (скорректированное отношение шансов – СОШ – 1,24; 95 % доверительный интервал – ДИ – 0,99–1,74; р=0,02), но и стандартной конечной точки – собственно летального исхода (СОШ 1,69; 95 % ДИ 1,10–2,60; р=0,03). Раннее неврологическое ухудшение достоверно чаще развивалось у больных с гипергликемией, чем у пациентов с нормогликемией (16,5 vs 13,2 %; р=0,01). Наличие сахарного диабета также негативно влияло на течение заболевания: при выявлении этой сопутствующей патологии значительно повышалась вероятность достижения сочетанной (летальный исход и утрата трудоспособности в течение 90 дней: СОШ 1,58; 95 % ДИ 0,15–2,16; р<0,01) и простой (летальный исход: СОШ 1,14; 95 % ДИ 0,75–1,73; р=0,54) конечных точек. Таким образом, и гипергликемия, и сахарный диабет являются независимыми предикторами негативного клинического исхода у больных, перенесших острый геморрагический инсульт. Именно поэтому A. Saxena и коллеги настаивают на необходимости тщательного контроля уровня гликемии при лечении острого геморрагического инсульта.

Новые концепции терапии

Среди множества стратегий лечения инсульта особый интерес у участников WSC-2014 вызвали результаты исследований, в которых анализировались эффективность и безопасность сонотромболизиса – новой методики реканализации сосудов, используемой при острой окклюзии интракраниальных артерий. Среди ряда таких работ следует выделить исследование, проведенное группой индийских ученых под руководством S. Sivakumar (г. Ченнаи, Индия). Исследователи сравнили эффективность двух методик – сонотромболизиса и внутривенного введения тканевого активатора плазминогена (tPA) – в лечении острого ишемического инсульта. Первичной конечной точкой исследования был показатель 3-месячной выживаемости без значительной стойкой утраты трудоспособности. Вторичными конечными точками являлись показатели летальности, симптоматическая реканализация сосудов, асимптоматическая геморрагическая трансформация и геморрагический инсульт. Пациентов, принявших участие в исследовании (n=336), рандомизировали для проведения сонотромболизиса (n=168) или внутривенного введения tPA (n=168). В соответствии с методикой проведения сонотромболизиса исследователи озвучивали обтурированную артерию низкочастотным ультразвуком и внутривенно вводили tPA. Длительность сонотромболизиса составляла 2 ч. По завершении 3-месячного периода наблюдения исследователи зафиксировали по 3 летальных исхода в каждой группе, отметив при этом достоверные статистические межгрупповые различия в значениях первичных конечных точек (смерть или нетрудоспособность: отношение шансов – ОШ – 0,50; 95 % ДИ 0,27–0,81). В группе сонотромболизиса количество случаев неэффективной реканализации было значительно меньше, чем в группе медикаментозного тромболизиса (ОШ 0,28; 95 % ДИ 0,16–0,46). В то же время вероятность внутримозгового кровоизлияния при применении сонотромболизиса достоверно не повышалась в отличие от внутривенного введения tPA. «Потенциальные преимущества применения сонотромболизиса значительно превосходят таковые при использовании только медикаментозного тромболизиса», – резюмировал S. Sivakumar.

Новое качество у хорошо известного препарата обнаружили E. Sharifipour (г. Тебриз, Иран) и коллеги: «Прием аллопуринола улучшает функциональный статус у пациентов с острым ишемическим инсультом». К такому выводу исследователи пришли, проанализировав результаты выполненного ими двойного слепого РКИ. Докладчик подчеркнул, что проведенное исследование было направлено на определение клинической целесообразности назначения аллопуринола больным с острым ишемическим инсультом и сопутствующей гиперурикемией. Пациентов, принявших участие в исследовании (n=70; 62 % – лица женского пола, средний возраст – 68,9 года), рандомизировали для приема 200 мг/сут аллопуринола (n=35) или плацебо (n=35). По истечении 3-месячного курса лечения исследователи проанализировали функциональные исходы заболевания при помощи модифицированной шкалы Рэнкина. Оказалось, что наилучшие показатели функционального статуса (0–2 балла по модифицированной шкале Рэнкина) были ассоциированы с приемом аллопуринола (относительный риск – ОР – 4,646; р=0,014) и возрастом пациента ≤70 лет (ОР 0,139; р=0,005). В то же время исследователи не выявили достоверных межгрупповых различий в показателях 3-месячной выживаемости: 82,8 vs 91,4 % в группе аллопуринола и плацебо соответственно (р>0,05). E. Sharifipour обратил внимание присутствующих на тот факт, что результаты исследования были представлены без учета степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, обусловленного приемом аллопуринола.

Широкомасштабные клинические исследования

В этом разделе были представлены результаты РКИ, в которых общее количество обследованных пациентов превышало 10 тыс. человек. Одним из наиболее крупных было исследование ENGAGE AF-TIMI 48, результаты которого представил N. S. Rost (г. Бостон, США). В нем приняли участие 21 105 пациентов, которых распределили на группы высокого и низкого риска развития инсульта. Больных, страдавших мерцательной аритмией и перенесших ранее ишемический инсульт или ТИА, относили к группе высокого риска развития повторного инсульта, несмотря на текущий прием антикоагулянтов. Все пациенты были рандомизированы для приема варфарина (в дозе, необходимой для удержания международного нормализованного отношения в пределах 2,0–3,0) или эдоксабана в высокой (60 мг/сут.) либо низкой (30 мг/сут.) дозировке на протяжении 2,8 года. Прогнозирование и оценку степени риска ишемического инсульта у больных с неревматической фибрилляцией предсердий проводили при помощи шкалы CHADS2. Первичная конечная точка исследования включала в себя оценку эффективности (развитие инсульта/ системной эмболии) и безопасности (появление значимого кровотечения) проводимой терапии. Проанализировав исходные данные, исследователи установили, что к группе высокого риска относились 5973 (28,3 %) обследованных больных, при этом 37 % участников были старше 75 лет, а у 67 % пациентов значения шкалы CHADS2 превышали 3 балла. Ученые достоверно чаще фиксировали развитие цереброваскулярных событий в группе высокого риска, чем в группе низкого риска развития инсульта (р<0,001 для ишемического инсульта и ТИА). В заключение N. S. Rost подчеркнул хороший профиль безопасности эдоксабана: «Назначение как низких, так и высоких доз эдоксабана больным с мерцательной аритмией, ранее перенесшим ишемический инсульт/ТИА, связано со статистически достоверным снижением частоты развития геморрагических цереброваскулярных событий».

В этом разделе также были представлены результаты обновленного Кокрановского систематического обзора и мета-анализа, в котором оценивались безопасность и эффективность тромболитических препаратов у пациентов с острым ишемическим инсультом. V. Murray (г. Эдинбург, Великобритания) отметил, что в мета-анализ были включены результаты 27 исследований с общим количеством пациентов 10 187 человек. В них использовались такие тромболитики, как рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rtPA), урокиназа, рекомбинантная проурокиназа, десмотеплаза и стрептокиназа. В подавляющем большинстве исследований применялся rtPA (44 % исследований, 70 % пациентов), при этом введение препарата осуществлялось в первые 6 ч от начала заболевания, а 16 % больных были старше 80 лет. Проведение тромболитической терапии в первые 6 ч от начала инсульта ассоциировалось с увеличением количества симптоматических внутричерепных кровоизлияний (ОР 3,75; 95 % ДИ 3,11–4,51; р<0,00001) и поздних летальных исходов (ОР 1,18; 95 % ДИ 1,06–1,30; р=0,0002), а также с уменьшением количества негативных функциональных исходов через 3–6 мес. (ОР 0,85; 95 % ДИ 0,77–0,94; р=0,0002). Максимально раннее начало лечения (в первые 3 ч) оказалось более эффективным, чем старт терапии в течение 6 ч от начала заболевания (негативные функциональные исходы: ОР 0,66; 95 % ДИ 0,56–0,79; р<0,00001), оно не сопровождалось увеличением количества поздних летальных исходов (ОР 0,99; 95 % ДИ 0,82–1,21) или уменьшением количества симптоматических внутричерепных кровоизлияний (ОР 4,25; 95 % ДИ 2,53–7,16; р<0,00001). Оказалось, что функциональные исходы не зависели от использованного тромболитического препарата, возраста пациента (>/<80 лет), тяжести инсульта (средней/тяжелой), размера инфаркта, тогда как применение антиагрегантов сочетанно с тромболитиками провоцировало увеличение летальности. Основываясь на полученных данных, V. Murray и коллеги рекомендуют избегать одновременного назначения антиагрегантов и тромболитиков.

Реперфузионная терапия B. Kim и коллеги (г. Сеул, Корея) сравнили эффективность терапии острого ишемического инсульта при помощи низких и стандартных доз tPA. В этом проспективном многоцентровом исследовании приняли участие пациенты (n=1572), которые поступили в стационар в течение 4,5 ч от момента начала заболевания. Больных рандомизировали для приема низких (n=464; 29,5 %) или стандартных (0,9 мг/кг) доз tPA (n=1108; 70,5 %). Симптоматическая геморрагическая трансформация и улучшение показателей модифицированной шкалы Рэнкина (0–1 балл) к 3-му месяцу лечения были выбраны в качестве первичных конечных точек исследования. Оказалось, что эффективность терапии низкими дозами tPA сопоставима с результативностью применения высоких доз tPA при сравнении таких показателей, как 3-месячная летальность (СОШ 0,62; 95 % ДИ 0,38–1,03), симптоматическая геморрагическая трансформация (СОШ 0,96; 95 % ДИ 0,57–1,62) и значения модифицированной шкалы Рэнкина к 3-му месяцу от развития инсульта (СОШ 1,10; 95 % ДИ 0,80–1,53). В случаях, если для лечения использовалось внутривенное введение лекарственных препаратов без проведения эндоваскулярной реканализации, показатели модифицированной шкалы Рэнкина (СОШ 1,15; 95 % ДИ 0,78–1,70) и частота симптоматической геморрагической трансформации (СОШ 1,01; 95 % ДИ 0,51–1,99) не отличались между двумя группами. В то же время применение низких доз tPA было ассоциировано со снижением показателей 3-месячной летальности (СОШ 0,54; 95 % ДИ 0,30–0,97) по сравнению с использованием стандартных доз tPA.

Острый ишемический инсульт, вызванный окклюзией базилярной артерии, часто сопровождается развитием тяжелого и персистирующего неврологического дефицита, а также характеризуется высокими показателями летальности. Группа ученых во главе с R. Herzig (г. Прага, Чешская Республика) попыталась определить эффективность и безопасность мультимодальной эндоваскулярной терапии в лечении острой окклюзии базилярной артерии. Руководствуясь этой целью, исследователи провели ретроспективное многоцентровое исследование, в котором приняли участие 72 больных с острым ишемическим инсультом (51 мужчина, средний возраст 59,1±13,3 года) с рентгенологически подтвержденным диагнозом окклюзии базилярной артерии. Исследователи установили, что в 94,4 % случаев проведенная реканализация была успешной. Тщательно проанализировав исходные показатели, а также возможные факторы риска, выраженность неврологического дефицита на момент начала терапии, локализацию окклюзии, время начала лечения и эффективность реканализации, R. Herzig и коллеги установили, что независимыми предикторами благоприятного исхода к 30-му и 90-му дню от начала заболевания были время начала лечения (ОР 0,073 и 0,067 соответственно), наличие артериальной гипертензии (ОР 0,829 и 0,864 соответственно) и исходные значения шкалы NIHSS (ОР 0,556 и 0,502 соответственно). Основываясь на полученных данных, чешские ученые считают мультимодальную эндоваскулярную терапию эффективным методом реканализации при острой базилярной окклюзии.

Лечение острого инсульта

Большой интерес у делегатов конгресса вызвали исследования, в которых анализировалась эффективность донаторов оксида азота в лечении острого инсульта. В центре внимания многих ученых оказался такой широко известный донатор оксида азота, как нитроглицерин – прямой вазодилататор, обладающий способностью снижать АД и оказывать нейропротекторное действие. Среди множества работ, исследовавших целесообразность применения этого донатора оксида азота в лечении больных с острым инсультом, следует выделить мета-анализ, выполненный P. Bath и коллегами (г. Ноттингем, Великобритания). В этот мета-анализ ученые включили РКИ, в которых сопоставлялась эффективность нитроглицерина с таковой плацебо, а влияние нитроглицерина на исходы заболевания оценивалось при помощи модифицированной шкалы Рэнкина и индекса Бартела. Всего в мета-анализ вошли результаты 5 РКИ (4 исследования II фазы, 1 исследование III фазы) с общим количеством пациентов 4197 человек, принимавших нитроглицерин (n=2113) или другой препарат (n=2084) по поводу острого или подострого инсульта. По данным одного небольшого исследования (n=41), введение нитроглицерина в ультраострый период инсульта (в первые 4 ч) достоверно улучшало показатели модифицированной шкалы Рэнкина, тогда как его введение позже 6 ч от момента начала заболевания не оказывало значимого влияния на значения этой шкалы (данные трех небольших исследований). Представляя полученные результаты, P. Bath отметил, что они являются предварительными, т. к. окончательные данные самого крупного исследования, вошедшего в мета-анализ (исследование ENOS), еще не представлены широкой аудитории. Докладчик отметил, что исследование ENOS – это международное многоцентровое проспективное параллельно-групповое исследование, которое проводилось в 173 медицинских центрах, 23 странах мира, на 5 континентах (Азия – 14 %, континентальная Европа–16%,Великобритания–64%). Далее P. Bath дал краткую характеристику популяции в исследовании ENOS: всего было обследовано и пролечено 4011 больных, средний возраст пациентов составил 70±12 лет, 57 % больных были лицами мужского пола, средняя тяжесть состояния (оцененная по Скандинавской шкале инсульта) – 32±12 баллов, среднее АД – 167±19/90±13 мм рт. ст., среднее время от начала инсульта до включения в исследование – 26±13 ч; в 83 % случаев был диагностирован ишемический инсульт, в 16% – внутримозговое кровоизлияние. P. Bath предположил, что после полной статистической обработки результатов исследования ENOS будут получены новые данные в отношении эффективности нитроглицерина в лечении острого инсульта, которые будут внесены в обновленный Кокрановский систематический обзор.

Эта же группа ученых, также возглавляемая P. Bath, представила Кокрановский систематический обзор, посвященный изучению эффективности различных методик в купировании дисфагии (появление которой после инсульта ассоциировано с неблагоприятным прогнозом). Проанализировав данные доступных РКИ, исследователи установили, что купировать дисфагию можно при помощи акупунктуры (ОР 0,24; 95 % ДИ 0,13–0,45) и поведенческой терапии (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,030–0,88). Тенденция к снижению продолжительности стационарного лечения зафиксирована при применении поведенческой терапии (средняя разница – СР: -2,7; 95 % ДИ от -5,7 до 0,28) и электрической фарингеальной стимуляции (СР -12,6; 95 % ДИ от -26,6 до 1,3). По данным видеофлюороскопии, электрическая стимуляция глотки ассоциирована со снижением частоты проникновения аспирата (СР -4,3; 95 % ДИ от -8,3 до -0,3). Неэффективность лечения дисфагии чаще наблюдалась при использовании назогастрального зонда (ОР 0,08; 95 % ДИ 0,01–0,49), чем при применении PEG-трубки (зонда для питания, введенного в желудок при помощи гастростомы). Назначение нутритивной поддержки было ассоциировано с меньшими размерами пролежней (ОР 0,56; 95 % ДИ 0,32– 0,96). «Несмотря на то что некоторые методики лечения потенциально эффективны в лечении дисфагии, в настоящее время нет окончательных доказательств их эффективности, чтобы предложить повсеместное использование последних в рутинной клинической практике», – отметил докладчик.

Эффективность циталопрама и его влияние на функциональные исходы заболевания у пациентов, перенесших острый ишемический инсульт, анализировались в РКИ, выполненном под руководством E. Sharifipour (г. Тебриз, Иран). Больных с острым ишемическим инсультом (n=144) рандомизировали на 2 группы в соотношении 1:1 для приема 20 мг циталопрама (1 р./сут. перорально) или плацебо. Докладчик обратил внимание присутствующих на тот факт, что пациенты с клиническими проявлениями депрессии не принимали участия в исследовании. Функциональные исходы заболевания оценивали на 30-й и 90-й день от момента начала лечения, для этого использовали шкалу NIHSS. Первичной конечной точки (уменьшение показателей шкалы NIHSS на 50 % по сравнению с исходными значениями) достигли 61 (98,3 %) пациент, принимавший циталопрам, и 45 (73,7 %) больных, получавших плацебо (р<0,0001). Значения таких показателей, как отношение рисков и NNT (number needed to treat – количество пациентов, которым необходимо назначить лечение, чтобы предотвратить 1 нежелательное событие), составили 1,33 (ДИ 1,15–1,55) и 4,04 (ДИ 2,77–7,61) соответственно. Во время проведения исследования ученые не зафиксировали значимых нежелательных явлений ни в одной из групп. На основании полученных данных E. Sharifipour и коллеги сделали вывод о безопасности и хорошей переносимости циталопрама и рекомендуют использовать его для улучшения функциональных исходов у больных с острым ишемическим инсультом.

Подготовила Лада Матвеева

«Здоровье Украины», № 3 (352), февраль 2015 г.