Т. А. Чеботарева, д. м. н., профессор кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ, ведущий научный сотрудник отдела координации исследований?Управления организации и координации научной деятельности, г. Москва

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) (Mononucleosis infectiosa, болезнь Филатова, ангина моноцитарная, лимфобластоз доброкачественный) — острое полиэтиологическое заболевание, вызываемое преимущественно вирусами семейства Herpesviridae (вирус простого герпеса, вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса человека 6-го и 7-го типов и др.).

Источниками инфекции являются больные с типичными и атипичными формами ИМ, как с клинически выраженным, так и с клинически стертым вариантом течения заболевания, а также «здоровые» вирусоносители. Заражение происходит при тесном контакте, чаще всего при поцелуях мамы и ребенка, между детьми и т. д.

За последние несколько лет отмечается повышение заболеваемости ИМ, несмотря на не слишком высокую контагиозность возбудителей, что, вероятно, связано с активностью возбудителей.

На сегодняшний день остается много вопросов, касающихся этиологии данного заболевания, трактовок клинической картины, в связи с преобладанием атипичных форм течения, а также индуцированных изменений в иммунитете у конкретных пациентов и т. д.

Синдромы, симптомы и лабораторные критерии ИМ:

  • лихорадка;
  • инфекционный токсикоз;
  • лимфопролиферативный синдром;
  • экзантема (часто, но не обязательно);
  • поражение различных органов и систем (ЖКТ, почки, печень, кровеносная система и др.);
  • гиперферментемия и нарушение пигментного (билирубинового) обмена;
  • атипичные мононуклеары >10 % на фоне лимфо-, лейкоцитоза в ОАК.

Инфекционный мононуклеоз ВЭБ (вирус Эпштейна–Барр)-этиологии

Первичная манифестная инфекция:

  • чаще в возрасте от 3 до 7 лет;
  • доля часто болеющих детей — 20 %;
  • иммунный ответ преимущественно по клеточному типу;
  • клинические проявления выраженные и непродолжительные;
  • аутосенсибилизация незначительная и непродолжительная;
  • рецидивы инфекции в течение первого года — 14 %;
  • исход в хроническую инфекцию — 5 %;

Реактивация:

  • латентный вариант первичной инфекции чаще у детей от 1 до 3 лет;
  • доля часто болеющих детей — 48 %;
  • иммунный ответ со смещением в сторону гуморального типа;
  • клинические проявления менее выражены и продолжительные;
  • аутосенсибилизация выраженная и продолжительная;
  • рецидивы инфекции в течение первого года — 25 %;
  • исход в хроническую инфекцию –19 %;

Особенности иммунного ответа

Характер иммунологических изменений при инфекционном мононуклеозе с ВЭБ к настоящему времени достаточно хорошо изучен.

В остром периоде:

  • после кратковременной пролиферации В-лимфоцитов происходит переключение на пролиферацию Т-лимфоцитов при массивном лизисе инфицированных В-клеток;
  • формируется дисбаланс Th1/Th2;
  • гиперпродукция иммуноглобулинов различных классов IgA, IgG, IgM, IgE и повышение концентрации ЦИКов;
  • разработаны иммунологические маркеры прогноза исходов ИМ по цитокиновому профилю.

Однако роль ВЭБ в характере иммунологических нарушений при смешанной и комбинированной инфекциях до сих пор не определена. Нет определенного ответа, какие способности проявляет ВЭБ при взаимодействии — доминирующие, интерферирующие либо поляризующие.

Цитомегаловирусный мононуклеоз

Первичная инфекция:

  • возникает чаще у детей в возрасте 1,5–2 лет;
  • реализуется у вторично иммунокомпроментированных детей с первичным иммунодефицитом;
  • наряду с полным синдромокомплексом ИМ может протекать в виде мононуклеозоподобного синдрома в сочетании с интерстициальной пневмонией, сиалоаденитом, гепатитом, поражением ЖКТ;
  • гемограмма характеризуется гипохромной анемией, тромбоцитопенией, наличием атипичных мононуклеаров;

Особенности иммунного ответа

Вызывает иммуносупрессию: снижает количество лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров, вызывает дисбаланс Th1/Th2.

Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с ВГЧ 6-го типа

Первичная инфекция:

  • заболевание имеет более острое начало с гипертермией, может характеризоваться также полиморфными высыпаниями, сходными с инфекционными экзантемами и токсидермиями, гингивитом + синдромокомплекс ИМ;
  • поражает преимущественно зрелые Т-лимфоциты (CD4), по данным некоторых исследований in vitro может проникать в и другие клетки (плейотропный эффект);
  • в организме обнаруживается как в клетках иммунной системы, так и в клетках лимфатических узлов, в почках, околоушных, бронхиальных и слюнных железах, в мозге.

Сочетанная (микст 1±4±5±6) герпес-вирусная этиология и инфекционный мононуклеоз

Первичная инфекция:

  • медленное формирование клинической картины и характерной гемограммы, что приводит к поздним срокам установления диагноза и часто к неблагоприятному исходу;
  • длительная лихорадка: субфебрильная или волнообразная до высоких цифр;
  • длительная лимфаденопатия с вовлечением внутригрудных и мезентериальных лимфоузлов;
  • незначительное увеличение размеров селезенки (иногда только по результатам УЗИ брюшной полости), печени;
  • длительная гиперферментемия сыворотки крови;
  • частые экзантемы.

Клиническая картина ИМ, вызванного первичной инфекцией (моно- или микст) и реактивацией, в настоящее время в литературе не описана. Собственные данные находятся в стадии обработки.

Классификация МКБ-10

  • В 27 — инфекционный мононуклеоз?;
  • В 27.0 — мононуклеоз, вызванный гамма-герпетическим вирусом;
  • В 27.1 — цитомегаловирусный мононуклеоз?;
  • В 27.8 — другой инфекционный мононуклеоз?;
  • В 27.9 — инфекционный мононуклеоз неуточненный .

Клиническая классификация инфекционного мононуклеоза

Типичный инфекционный мононуклеоз:

  • Тяжесть: легкая, среднетяжелая и тяжелая формы.
  • Характер течения: гладкое и негладкое.
  • Длительность течения: острое (до трех месяцев) и затяжное (3–6 месяцев).

Атипичный инфекционный мононуклеоз (мононуклеозоподобное заболевание):

  • Симптомы заболевания сочетаются в различных комбинациях. При этом не формируется полный синдромокомплекс.
  • Маска ОРЗ.
  • Нет характерных изменений в ОАК или они незначительные.

Данная клиническая форма может формироваться как при первичной (острой) инфекции, так и при реактивации любого варианта персистирующей инфекции.

При хроническом течении заболевания следует обязательно уточнить этиологию и указать ее при формулировании диагноза. Термин «хронический мононуклеоз» не используется.

Определение этиологии заболевания

Определение этиологии заболевания должно проводиться комплексом лабораторных методов — ПЦР и ИФА.

Вирус Эпштейна–Барр

Первичная инфекция — наличие ДНК ЭБВ и/или анти-VCA IgM и/или анти-EA IgG в отсутствие анти-EBNA IgG.

Реактивация — наличие ДНК ЭБВ и/или анти-VCA IgM и/ или анти EA IgG в присутствии анти-EBNA IgG.

Цитомегаловирус

Первичная инфекция — наличие ДНК ЦМВ и/или анти-ЦМВ IgM в отсутствие IgG.

Реактивация — наличие ДНК ЦМВ и/или анти-ЦМВ IgM в присутствии анти-ЦМВ IgG или повышение титра анти-ЦМВ IgG более чем в 4 раза.

ВГЧ6

Активная инфекция — наличие ДНК ВГЧ6.

Гематологические изменения

Некоторые исследователи в части случаев, даже при отсутствии атипичных мононуклеаров в ОАК или наличии их >10 %, классифицируют заболевание как типичный ИМ только на основании клинической картины. Однако около 13 % детей с установленным диагнозом типичный ИМ должны быть классифицированы как болеющие атипичным вариантом ИМ (мононуклеозоподобное заболевание).

Атипичные мононуклеары впервые описаны в 1923 г. Хэлом Дауни (Downey H., McKinlay C. A. Acute lymphadenosis compared with acute lymphatic leukemia (1923) Archives of Internal Medicine, 32 (1), 82-112). Встречаются в крови пациентов с активными вирусными инфекциями, в особенности при инфицировании ВЭБ. Представляют собой Т-лимфоциты. Иммунофенотип клеток с данной морфологией недостаточно изучен.

В настоящее время используется новый современный способ диагностики гематологических изменений — клеточный биочип, сочетающий возможность полноценного морфологического исследования лейкоцитов с определением на их поверхности дифференцировочных маркеров (cluster of differentiation (CD) антигенов). Биочип позволяет «увидеть» различие атипичных мононуклеаров при мононуклеозе и мононуклеозоподобных заболеваниях и в 100 % случаев подтвердить диагноз.

Стратегия этиотропной терапии

Противовирусная терапия ИМ

Цель терапии: подавление размножения вируса, стимуляция естественных киллеров и фагоцитов, создание антивирусного состояния незараженных клеток.

  • препараты интерферона (ВИФЕРОН® суппозитории в возрастных дозах);
  • индукторы интерфероногенеза;
  • инозин пранобекс (50–100 мг/кг);
  • химиотерапия (ганцикловир, валганцикловир).

Цель терапии: блокада «свободных» вирусов, находящихся в межклеточной жидкости, лимфе и крови.

  • иммуноглобулины для в/в введения (октагам, интраглобин).

Преимущества применения препаратов интерферона в лечении ИМ:

  • проявляют противовирусную активность в отношении всех герпес-вирусов;
  • не вызывают формирование резистентных штаммов вирусов;
  • являются патогенетическими средствами, восполняют дефицит собственных интерферонов, усиливают цитотоксичность макрофагов и лимфоцитов, т. к. при ИМ развиваются иммунодефицитные состояния;
  • оптимальны для комбинированной терапии.

Интерферонотерапия

При остром мононуклеозе используется «короткий» курс этиотропной терапии — 5 дней.

ВИФЕРОН® суппозитории по 1 суппозиторию 2 раза в сутки 5-дневный курс. Дозы препарата соответствуют возрастным критериям, указанным в инструкции. В виде монотерапии показан при легкой и среднетяжелой форме ИМ. При тяжелой форме показан в комбинации с химиопрепаратами или с препаратами внутривенных иммуноглобулинов.

Терапия индукторами интерфероногенеза и тимомиметиком

Используется «короткий» курс этиотропной терапии — 5 дней.

Показана при легкой и среднетяжелой формах ИМ. Имеются возрастные ограничения.

Циклоферон в таблетках ежедневно 6 мг/кг/сутки (с 4 лет). Инозин пранобекс — 50–100 мг/кг (с 3 лет).

Химиопрепараты в терапии инфекционного мононуклеоза

Используется «короткий» курс этиотропной терапии — 5 дней.

Показана при тяжелой форме ИМ. Используются препараты направленного действия:

  • ацикловир, валацикловир — вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы;
  • ганцикловир, валганцикловир — цитомегаловирус.

Валганцикловир назначается при тяжелых формах ВЭБ-инфекции и ЦМВ-инфекции пациентам с иммунодефицитом.

При правильном расчете с использованием площади поверхности тела, клиренса креатинина профиль безопасность/эффективность валганцикловира такой же, как у взрослых.

Терапия инфекционного мононуклеоза при тяжелых генерализованных формах, осложненных вторичной бактериальной инфекцией

В качестве заместительной терапии возможно применение препаратов:

  • стандартных внутривенных иммуноглобулинов, содержащих IgG (нормального человеческого иммуноглобулина) в курсовой дозе 0,25–0,75 г/кг веса в/в;
  • обогащенного иммуноглобулинового препарата с высоким содержанием IgM к бактериальным возбудителям — пентаглобин в дозе 5 мл/кг в сутки ежедневно 1 раз в день в течение 3 дней. Препарат вводят повторно по клиническим показаниям.

Исходы инфекционного мононуклеоза ВЭБ-этиологии (Малащенков И. К., 2003)

  • выздоровление (ДНК вируса в крови и слюне не определяется);
  • бессимптомное носительство (ДНК вируса в слюне и крови не более 10 копий);
  • латентная инфекция (ДНК вируса в локусе, анти-VCA IgG, анти EBNA IgG);
  • хроническая рецидивирующая инфекция (клинические формы хронической ВЭБ-инфекции);
  • развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса: поликлональные лимфомы, лейкоплакия языка и др.;
  • развитие аутоиммунного заболевания (СКВ, ревматоидного артрита);
  • развитие синдрома хронической усталости;

Противовирусная терапия неблагоприятных исходов инфекционного мононуклеоза хронических (манифестной или латентной форм) герпес-вирусных инфекций

Рекомендуется использовать этиотропные препараты, в том числе обладающие иммуномоделирующей активностью:

  • интерфероны (уровень доказательности В);
  • инозин пранобекс (уровень доказательности В) и другие синтетические химически чистые иммуномодуляторы;
  • комбинацию указанных препаратов.

Интерферонотерапия

При обострении хронической герпес-вирусной инфекции назначается сочетание непрерывного 10-дневного курса ВИФЕРОН® суппозитории по 1 суппозиторию 2 раза в сутки с дальнейшим прерывистым 3 раза в неделю в течение всего периода репликативной активности (контроль ПЦР ДНК вируса).

При латентной герпес-вирусной инфекции и вторичном иммунодефиците назначаются высокие и средние дозы ВИФЕРОН® суппозитории «шаг за шагом».

«Шаг за шагом» — авторская программа иммунореабилитации, разработанная коллективом авторов под руководством руководителя направления по клинической иммунологии профессора, д. м. н. Нестеровой И. В., согласно которой терапия препаратами ВИФЕРОН® суппозитории и мазь проводится в течение 2,5 месяца в возрастной дозировке со снижением частоты введения препарата.

ВИФЕРОН® мазь — смазывать носовые ходы 2–3 раза в день ежедневно в течение 2–2,5 месяца.

ВИФЕРОН® суппозитории:

  • дети до 7 лет (ВИФЕРОН® суппозитории 150 000 МЕ) — применять 2 раза в сутки, ежедневно в течение 10 дней, далее 3 раза в неделю в течение 14 дней, далее 2 раза в неделю в течение 14 дней;
  • дети старше 7 лет (ВИФЕРОН® суппозитории 500 000 МЕ) — применять 1 раз в сутки 2 раза в неделю в течение 14 дней, далее 1 раз в неделю в течение 14 дней.

Контроль эффективности противовирусной терапии

Для контроля эффективности терапии возможно использование показателя индекса поляризации иммунного ответа, разработанного в НИИДИ, СПб.?Положительный индекс «+» — лечение эффективно. Отрицательный индекс «-» — лечение неэффективно.

Однако опорным лабораторным критерием эффективности терапии является уровень репликативной активности (ДНК ВЭБ и других герпес-вирусов в ПЦР).