В ближайшее время истекает срок патентной защиты на многие биотехнологические лекарственные средства, использующиеся для лечения наиболее тяжелых заболеваний — онкологических, ревматологических, системных болезней и онкологии. Это открывает возможности для создания биологических версий биологических препаратов — так называемых биоаналогов, или биосимиляров. Предполагается, что биосимиляры эквивалентны оригинальным препаратам в отношении эффективности и безопасности, однако данные вопросы очень волнуют специалистов здравоохранения, поскольку полностью идентично воссоздать молекулу трехмерной структуры с высокой молекулярной массой, каковыми являются молекулы биологических препаратов, весьма сложно, а порой невозможно. В этой связи 29 апреля в г. Алматы была проведена I Научно-практическая конференция «Биотехнологические препараты и биосимиляры. Международный опыт рационального применения в клинической практике».

В работе конференции приняли участие ведущие зарубежные и казахстанские ученые (онкологи, ревматологи, эндокринологи, гематологи, клинические фармакологи и фармацевты и другие), которые поделились опытом разработок, клинических исследований, внедрения в практическую медицину инновационных биотехнологических лекарственных препаратов.

С приветственным словом на торжественной церемонии открытия выступил генеральный директор РГП на ПВХ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медтехники» МЗСР РК, к. м. н. Серикбол Рахимканович Мусинов, который отметил, что созданные в последние годы новые поколения лекарственных препаратов, основанные на генно-инженерной технологии, позволили изменить взгляд в целом на ранее неизлечимые заболевания. Современная, своевременная и рациональная терапия позволяет пациентам оставаться социально адаптированными, продолжать трудовую деятельность и избежать инвалидности. Биосимиляры представляют большой интерес с точки зрения не только эффективности и безопасности, но и экономической составляющей, позволяющей охватывать терапией большее количество пациентов. Необходимым является тщательный контроль качества инновационных препаратов, процесса их регистрации, фармаконадзора, что расширит возможности их клинического применения.

Ректор АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», президент Лиги Евразийских ревматологов, директор Общественного объединения врачей ревматологов, главный внештатный ревматолог МЗСР РК, д. м. н., профессор Галымжан Асылбекович Тогизбаев отметил, насколько важно полностью понимать правильное применение данных препаратов, так как сейчас в руках клиницистов находятся современные биологические препараты, которые могут полностью изменить течение заболевания, улучшая дальнейший прогноз, и правильное использование этих препаратов позволит избежать многих ошибок при подборе терапии.

Президент Ассоциации международных фармацевтических производителей в РК, д. м. н., профессор, член-корреспондент НАН РК Вячеслав Нотанович Локшин подчеркнул: «В современной медицине подход к каждому пациенту особый, и без биотехнологических препаратов невозможно представить современную клиническую практику. При этом нельзя забывать о важности объективной оценки клинической эффективности биологических препаратов, основных критериев безопасности, качества воспроизведенных препаратов, которые используются в клинике».

Д. м. н., профессор Раиса Салмаганбетовна Кузденбаева, начальник Департамента фармакологической экспертизы РГП на ПВХ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медтехники» МЗСР РК, президент Республиканской профессиональной ассоциации клинических фармакологов и фармацевтов, академик НАН РК, представила свой доклад на тему «Международный опыт рационального применения биосимиляров в клинической практике» и рассказала о процедуре государственной регистрации биосимиляров в Республике Казахстан.

Одним из наиболее широко обсуждаемых вопросов которой было применение первого зарегистрированного в Республике Казахстан биосимиляра инфликсимаба — Фламмэгиса.

С лекцией «Результаты лечения Фламмэгисом больных с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом» выступила профессор кафедры постдипломного образования Государственного Медицинского университета (г. Семей) Райфа Латыфовна Иванова.

Одной из самых актуальных и значимых проблем в медицине на сегодняшний день являются аутоиммунные воспалительные заболевания, которые характеризуются не только трудностью диагностики, но и подбором терапии с последующей оценкой эффективности лечения.

Наиболее эффективным методом лечения аутоиммунных заболеваний являются генно-инженерные биологические препараты, но их широкое применение, как правило, ограничивается высокой стоимостью. Очень своевременной альтернативой биологическим препаратам стало появление на рынке биосимиляров, которые по своей эффективности и безопасности эквивалентны оригинальным биопрепаратам, используемым ранее. Не менее важным показателем целесообразности применения биосимиляров является и их сравнительно более низкая рыночная стоимость.

В 2013 г. на территории Республики Казахстан был зарегистрирован первый биосимиляр инфликсимаба — Фламмэгис, имеющий показания для применения — ревматоидный артрит (РА) и анкилозирующий спондилоартрит (АС).

В том же году были опубликованы результаты двух крупномасштабных рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследований — PLANETRA с участием больных РА и PLANETAS (больные с АС), доказывающих идентичность фармакокинетики, эффективности, безопасности и иммуногенности оригинального инфликсимаба и его биоаналога. Также была доказана эквивалентность Фламмэгиса и оригинального инфликсимаба по влиянию на функциональную активность и качество жизни пациентов с РА и АС.

Производитель препарата компания Celltrion (Южная Корея) провела собственные исследования биосимиляра инфликсимаба (Фламмэгиса) в соответствии с требованиями Европейского медицинского агентства (ЕМА) и ВОЗ. Фламмэгис — это первый биосимиляр-моноклональное антитело к ФНО-α, разрешенный ЕМА и одобренный в мире для применения в практике, одобрен наиболее авторитетной Европейской Комиссией CHMP (комиссия по лекарственным препаратам для использования у человека).

В Европе зарегистрированы 7 показаний для применения Фламмэгиса — это РА, АС, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, псориатический артрит, псориаз. В Казахстане применение Фламмэгиса показано при РА с высокой активностью при недостаточной эффективности болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП), включая метотрексат, при РА с тяжелым прогрессирующим течением без предшествующей терапии метотрексатом и другими БМАРП и при АС тяжелой степени в активной фазе у взрослых с недостаточным ответом на стандартную терапию.

С февраля по ноябрь 2014 г. в Клинике ревматологии Медицинского центра ГМУ г. Семей был проведен собственный анализ результатов лечения Фламмэгисом больных РА и АС.

Целью исследования являлась оценка возможности достижения клинической ремиссии при РА и АС с применением современного биосимиляра — Фламмэгиса. Задачами исследования были: оценка непосредственно клинического эффекта применения инфликсимаба (Фламмэгиса), у больных РА и АС, а также изучение возможных побочных эффектов.

Под наблюдением находился 21 пациент. 12 участников исследования имели диагноз РА, из них женщин было 92 %, мужчин — 8 %. Средний возраст пациентов в данной группе составил 36 лет. В основной массе это были пациенты с высокой III степенью активности, развернутой и поздней стадиями заболевания.

С диагнозом спондилоартрит было 9 пациентов, среди которых 7 человек с АС и двое с СА, из них женщин — 33 %, мужчин — 67 %. Средний возраст пациентов составил 38 лет. Пациенты имели высокую и умеренную степень активности, II и III стадии РА.

Диагноз РА устанавливался на основании современных международных стандартов, разработанных Европейской ассоциацией ревматологов (EULAR). Непосредственный эффект оценивался по критериям активности заболевания: суставной синдром по DAS28, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП). При СА активность — по критериям BASDAI, BASFI.

Показанием для назначения Фламмэгиса являлись высокая активность заболевания, неэффективность предшествующей стандартной терапии и ранняя стадия заболевания.

Инфузии проводились с соблюдением всех требований инструкции в специализированном кабинете биологической терапии, где предусмотрены все необходимые оснащения для оказания экстренной помощи.

Непосредственные результаты оценивались по окончании курса лечения, длительность которого у каждого пациента была индивидуальной. Из 12 больных 8 получили 3 инфузии, 4 пациента — 6 инфузий. Фламмэгис вводился из расчета 3 мг/кг веса. Продолжительность отдаленных наблюдений в среднем составила 6 месяцев (1–9 месяцев). Непосредственные результаты показали снижение активности заболевания у всех больных, у трех пациентов с РА наступила ремиссия.

Один из трех пациентов в ремиссии был студентом III курса университета, страдающим тяжелейшим РА с высокой степенью активности, который развился в результате отягощенной наследственности (РА у матери). Курс лечения Фламмэгисом составил 4 инфузии. Первые инфузии пациент получал в стационаре, далее был выписан на амбулаторное лечение, с посещением стационара для получения последних инфузий. Проведенная терапия позволила добиться очень хороших результатов. Пациент чувствовал себя отлично и вскоре перестал посещать стационар, в связи с чем наблюдение за ним прекратилось. Спустя 9 месяцев пациент попадает в стационар с тяжелым иридоциклитом, на фоне которого снова возобновилась боль в суставах. Выяснилось, что после курса инфузий пациент полностью прекратил назначенную ему лекарственную терапию, что явилось большой ошибкой, приведшей к осложнениям.

Еще у одной пациентки из этой группы состояние ремиссии сохраняется по сей день, спустя 13 месяцев.

Динамика активности РА при лечении Фламмэгисом по индексу DAS28 показала снижение от исходного среднего значения 5,89 до 3,04. Уровень активности определялся после каждой проведенной инфузии. Динамика активности АСА по индексам BASDAI и BASFI: исходный средний уровень индекса BASDAI был равен 8,3 с последующим снижением до 2,2, индекса BASFI — 6,6 с последующим снижением до 1,7. Особенно четко была выражена динамика снижения СОЭ.

Полученные результаты позволяют утверждать, что Фламмэгис является весьма эффективным препаратом при лечении РА и СА.

Применение данного препарата показало значительное снижение активности заболевания с отсутствием существенных побочных эффектов.

Об особенностях применения биосимиляров в клинике рассказала заведующая кафедрой амбулаторно-поликлинической терапии КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова, д. м. н., профессор Шолпан Габдулхакимовна Исаева.

Иммуновоспалительные заболевания относятся к числу наиболее распространенных и тяжелых болезней человека, их частота в популяции приближается к 10 %. Аутоиммунный и воспалительный процессы — это основа патогенеза ревматических болезней. Значимость ревматических заболеваний обусловлена высокой распространенностью в популяции, трудностью ранней диагностики, быстрым развитием инвалидности и неблагоприятным жизненным прогнозом. Яркими представители аутоиммунных ревматических заболеваний являются РА и АС, широкая группа СА, системная красная волчанка (СКВ) и другие системные заболевания соединительной ткани.

Согласно статистике, средняя продолжительность жизни больных РА на 3–5 лет меньше, чем в популяции.

Не менее актуальна проблема АС, хронического воспалительного заболевания позвоночника и крестцово-подвздошных суставов, нередко также периферических суставов и энтезисов, а в ряде случаев глаз и корня аорты. Около 70 % пациентов с АС через 10–15 лет теряют трудоспособность. Летальность среди больных АС в 1,5–4 раза выше, чем в общей популяции.

В Республике Казахстан ревматические системные заболевания соединительной ткани относятся к социально значимым. Согласно официальной статистике, около 4 % социально значимых заболеваний относятся к болезням костно-мышечной системы, уступая первенство таким заболеваниям, как туберкулез, ВИЧ, вирусный гепатит В и С, злокачественные новообразования, сахарный диабет, психические расстройства и расстройства поведения, детский церебральный паралич и инфаркт миокарда (первые шесть месяцев).

Заболеваемость РА, зарегистрированная по обращаемости в ЛПУ, согласно официальным статистическим материалам МЗСР РК, в 2012 г. составила 40 773 больных, из них 29 816 женщин. Сравнительный анализ показателей выявил высокую динамику прироста за изучаемый период — 44,1 %, среди женщин — 158,9 %. Диагноз РА впервые в 2012 г. выставлен 8798 человек, из них женщинам 5504, динамика прироста — 34,2 и 45,8 % соответственно.

Современная парадигма ведения больных РА была представлена в международной программе «Treat to target» (T2T) — «Лечение до достижения цели».

Фламмэгис является гибридным мышино-человеческим моноклональным антителом, который высокоаффинно связывается как с растворимой, так и с Fas-мембранной формой фактора некроза опухоли, что приводит к снижению активности цитокинов.

Собственный опыт применения Фламмэгиса в клинической практике начался в январе 2014г.(внутривенно капельно в дозе 3 мг/кг массы тела по схеме 0–2–6 недель, далее каждые 6–8 недель) и продолжается в настоящее время. Всего за прошедший период под наблюдением находились 20 больных, из них 14 человек с диагнозом АС/аксСпА, 4 — РА, 1 — псориатический артрит, 1 — болезнь Бехчета.

Из 14 больных с АС мужчин было 13, женщина — одна. Средний возраст больных составил 33,5 года, длительность болезни 0,6–25 лет. 12 больных были с диагнозом определенного АС (Нью-Йоркские критерии, 1984), 2 больных с диагнозом ранний АС (ASAS, 2009 г).

Количество полученных инфузий: у 2 больных — 7, у 1 больного — 6, у 3 больных — 4, у 8 больных — 3.

У большинства больных с АС отмечалась рентгенологическая стадия и высокая активность заболевания. У всех больных имелись те или иные сложнения: шейно-грудной кифоз отмечался у 5 больных, ФК III у 3, ФК II у 1, ФК I у 4 пациентов.

При составлении программы терапии ориентировались на рекомендации Европейской лиги ревматологов, в которых для лечения АС помимо нестероидных противовоспалительных препаратов, анальгетиков, глюкокортикоидов, базисных противовоспалительных препаратов четко выделяют ингибиторы ФНО-α.

Оценка эффективности терапии производилась в соответствии с индексами BASDAI, ASDAS и критериями ASAS. Критерии ответа BASDAI — 50 % (сравнительное или абсолютное на 2 пункта, по 10-балльной шкале) или ASAS — 40 %. Оценка проводилась до назначения препарата, через 2 недели и через 3 месяца терапии.

В результате на фоне терапии сократилось число внеаксиальных проявлений, обострений увеита не отмечалось. Клинически больные с АС отмечали уменьшение интенсивности и продолжительности болей в позвоночнике и суставах, улучшение сна, укорочение времени утренней скованности. Отмечалось увеличение подвижности позвоночника, что отражалось в улучшении позвоночных индексов: Шобера, Отта, Томайера, расстояние затылок-стена.

Больной 46 л. с диагнозом АС, развернутая стадия, активность низкая, хронический двусторонний рецидивирующий увеит. Показанием для назначения биологической терапии стал увеит. Было выполнено 6 инфузий Фламмэгиса. Уже после первой инфузии обострение было снято. В настоящее время обострение не наблюдается, продолжается терапия.

Больной 33 г. с диагнозом АС, поздняя стадия, периферический артрит, активность высокая (BASDAI 5,4), ФН II. Осложнения: грудной кифоз (расстояние затылок-стена 14 см), отсутствие поясничного лордоза, ограничение экскурсии грудной клетки. Было проведено 7 инфузий Фламмэгиса. Активность заболевания снизилась до 4 (по BASDAI), расстояние затылок-стена уменьшилось до 10 см, что свидетельствует об эффективности лечения.

С диагнозом РА под наблюдением находились 4 пациента, женщины, средний возраст которых составил 32,3 года, длительность болезни 2–19 лет, ранее леченных ГИБТ — одна (ритуксимаб, инфликсимаб). Все пациенты были серонегативны, у 3 из них была развернутая стадия заболевания, у одной пациентки поздняя стадия, у половины пациенток отмечалась средняя активность, у другой половины высокая активность заболевания. Рентгенологические стадии: II стадия у 2 больных, III стадия у 1 больного, и у 1 IV стадия. ФК I у 2 пациенток, ФК II так же у 2. У 2 больных наблюдались осложнения: вторичный остеоартроз.

В рекомендациях EULAR по лечению РА 2013 г. впервые указывается на возможность применения биоэквивалентных ГИБП (биосимиляров), один из которых (Фламмэгис) имеет сходный с инфликсимабом профиль эффективности и безопасности (рекомендация 9).

Фламмэгис (биосимиляр инфликсимаба) — это первый биосимиляр, или биоаналог на основе моноклонального антитела, одобренный в мире для применения в практике, разработан и разрешен через строгие регуляторные правила. Активные субстанции биосимиляра и оригинального продукта, по существу, идентичны.

На основании этих рекомендаций и с учетом показаний для назначения иФНО для пациентов с РА была назначена терапия Фламмэгисом. Количество проведенных инфузий Фламмэгиса: у 1 больной — 1, у 1— 2, у 1 — 4, у 1 — 9 инфузий.

Оценка эффективности терапии проводилась в соответствии с критериями EULAR с учетом индекса DAS-28.

Были получены следующие результаты

Больная К., 43 г., диагноз РА, серонегативный, развернутая стадия, активность умеренная (DAS28 3,2), эрозивный (Rст II), ФК I.

Показания: умеренная активность + побочные эффекты на метотрексат (эрозивный стоматит). Проведено 9 инфузий. После 8-й DAS-28 составило 1,81. однако, к 9-й инфузии увеличилось до 5,27 после переохлаждения.

Больная С., 31 г, диагноз РА, серонегативный, поздняя стадия, активность умеренная, эрозивный (Rст III), ФК I. Вторичная подагра, смешанная нефропатия. ХБП 2 ст. Длительность заболевания 5 лет, креатинин 123 мкмоль/л, мочевая кислота 606 ммоль/л. Проведено 4 инфузии. После инфузии снижены дозы ГКС, креатинин, мочевая кислота в норме.

Больной с болезнью Бехчета получил 3 инфузии Фламмэгиса, при этом отмечается клиническое улучшение в виде купирования язвенных изменений слизистых, поражения суставов. Терапию продолжает.

Больной И., 35 лет, диагноз ПсА, получил 7 инфузий Фламмэгиса, при этом снизилось количество болезненных (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС) с 8 до 3 и с 6 до 0 соответственно, купированы утренняя скованность, боль в позвоночнике, уменьшились кожные псориатические изменения. Терапию продолжает.

Нежелательные явления при применении биосимиляра инфликсимаба: слабость в кистях, температура 37,2 °С (после первой инфузии); явления крапивницы (после второй инфузии)  1 пациент; повышение трансаминаз в 4 раза, эозинофилия — 1 пациент; повышение трансаминаз в 2 раза — 1 пациент; инфузионные реакции (крапивница, боль в животе, грудной клетке) — у 2 пациентов. Серьезных побочных эффектов при применении Фламмэгиса не отмечалось.

Из полученных результатов можно сделать следующие выводы: особенностью применения биосимиляра инфликсимаба — Фламмэгиса — является меньшая стоимость по сравнению с оригинальными препаратами. Препарат так же высокоэффективен, как и инфликсимаб. Переносимость удовлетворительная. При ранней стадии болезни применение препарата приводит к снижению активности быстрее и значительнее, чем при назначении препарата у больных с длительным анамнезом заболевания.

Подготовили Оксана Фирова, Дарья Никитенко