Jean E. Klig, M.D., Amita Sharma, M.D., Aaron B. Skolnik, M.D., Departments of Pediatrics and Emergency Medicine, Massachusetts General Hospital

Бригадой скорой помощи в отделение неотложной медицинской помощи был доставлен мальчик в возрасте 1 год и 9 мес. с респираторным дистресс-синдромом, заторможенностью и вздутием живота. Пациент чувствовал себя хорошо до дня накануне поступления в клинику, когда у него появились нервозность, рвота и диарея, в связи с чем ребенок отказывался есть. Сначала пациента привезли в отделение неотложной помощи другой клиники. Там у него диагностировали обезвоживание и гастроэнтерит. Были проведены терапия ондансетроном и внутривенное введение растворов. Состояние ребенка значительно улучшилось, его выписали домой, рекомендовав родителям показать его на следующий день педиатру.

В тот же вечер родители заметили, что мальчик дышит учащенно, со стонами, отказывается от приема пищи, у него не происходит дефекация, нарастает сонливость. На следующее утро, в день поступления в нашу клинику, его было трудно разбудить, произошел повторный эпизод рвоты, объем мочеиспускания уменьшился. Родители отвели мальчика, у которого наблюдались заторможенность, учащенное дыхание, к педиатру; была вызвана бригада скорой помощи, которая доставила больного в приемное отделение нашей клиники. Пациент был в состоянии респираторного дистресс-синдрома со стонущим, затрудненным брюшным дыханием. Артериальное давление составляло 134/70 мм рт. ст., пульс — 177 уд./ мин., регулярный и сильный; частота дыхания — 56/мин., насыщение кислородом — 99 % при дыхании через кислородную маску. Кожа бледная, теплая и вспотевшая; легкие чистые, конечности вялые. Вес ребенка — 14 кг. Уровень глюкозы в крови — 231 мг/дл (13 ммоль/л).

Данные анамнеза получены от родителей с помощью переводчика. Пациент родился доношенным, без осложнений; ранее был здоров. Привит; не получал никаких препаратов; известных аллергий не было. Жил с родителями и трехлетним братом, который недавно перенес заболевание с похожими, но менее тяжелыми симптомами. Родители сообщили, что других контактов с больными и случаев проглатывания лекарств не было. В доме были упаковки таблеток, но все они были закрыты и хранились в недоступном для детей месте.

При осмотре пациент стонал и реагировал минимально, наблюдались судороги и подергивания от боли. Температура была 38,2 °C, артериальное давление — 124/76 мм рт. ст., пульс — 172 уд./мин.; дыхание с гипервентиляцией (дыхание Куссмауля), около 32/мин.; насыщение кислородом — 98 % при дыхании через кислородную маску. Зрачки 3 мм в диаметре, круглые, на свет реагировали. Живот мягкий, вздут равномерно, звуки кишечника тихие. Пульс учащенный, время наполнения капилляров сокращенное. Остальные параметры физикального обследования в норме. Результаты гваяковой пробы образцов кала, полученных при ректальном обследовании, отрицательные.

Была назначена симптоматическая терапия, начат мониторинг. Введен болюсно физраствор, в дальнейшем в связи с гемодинамической нестабильностью пациента был введен дополнительный болюс. Уровни кальция, прямого билирубина, общего белка, альбумина, глобулина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы были в норме; остальные результаты обследования приведены в таблице. Были введены цефтриаксон и ондансетрон, а также сульфат морфина для обезболивания и лоразепам.

Рентгенограмма грудной клетки в норме; при рентгенографии брюшной области выявлен умеренный диффузный метеоризм, признаков непроходимости кишечника или пневмоперитонеума не обнаружено, при УЗИ брюшной области признаков инвагинации не обнаружено. Учащенное дыхание и стоны продолжались, несмотря на обезболивание и терапию анксиолитическими препаратами. Поскольку вздутие живота увеличивалось, был установлен назогастральный зонд: из желудка было откачано некоторое количество субстанции цвета и консистенции кофейной гущи; был введен фамотидин. Помимо этого, после введения третьего болюса физраствора выполнена инфузия 5 % декстрозы, 0,45 % физраствора и хлорида калия.

Дифференциальная диагностика

Когда тяжелобольной ребенок поступает в отделение неотложной медицинской помощи, первоначальная задача — быстро оценить состояние пациента, чтобы определить, есть ли угроза жизни, и предпринять возможные меры для спасения жизни. В данном случае приоритетным было оценить состояние дыхательных путей и системы кровообращения пациента. Дыхательные пути у ребенка были проходимыми, наблюдались тахипноэ без гипоксемии, тахикардия с признаками снижения перфузии, но сохранялось адекватное артериальное давление. Хотя состояние было тяжелым, показаний для срочной интубации или механической вентиляции легких не было. Поскольку присутствовали начальные клинические признаки шока, было начато внутривенное введение болюсов физраствора.

Следующий шаг после обследования дыхательных путей и системы кровообращения — оценка неврологического статуса, уровня глюкозы крови, исследование на предмет возможного воздействия токсических или наркотических веществ и полное обследование пациента, включая данные мониторинга и лабораторных тестов. Пациент стонал, реагировал только на боль; уровень глюкозы был повышен умеренно (что согласуется с системной нагрузкой), не было явных признаков травм, влияния лекарственных препаратов или токсинов. Дальнейшее исследование и обобщение деталей анамнеза и данных физикального осмотра проводилось параллельно с экстренными реанимационными мероприятиями.

Для построения дифференциального диагноза у этого пациента особенно важно изучить хронологию симптомов. Пациент болен менее 24 ч, первый симптом — диарея, далее эпизоды рвоты и отказ от приема пищи. Согласно полученным сведениям, пациенту стало лучше после внутривенной регидратации в другой клинике, далее симптоматика ухудшилась в течение 12 ч после возвращения домой из отделения неотложной помощи. В течение этого времени нарастала сонливость, появились стоны при дыхании и увеличивалось вздутие живота. Сбор клинических данных был осложнен ввиду того, что ребенок еще не умел говорить, находился в угрожающем неврологическом состоянии, а также из-за переживаний родителей и того, что общаться с ними приходилось исключительно через переводчика, поэтому, возможно, нюансы их ответов не были переданы.

Дифференциальная диагностика резко изменившегося психического состояния у ребенка раннего возраста включает травмы (случайные или нанесенные умышленно), инвагинацию, инфекции (энцефалит или менингит), отравление (токсины), шок, случайное отравление алкоголем, энцефалопатии, субклинический приступ эпилепсии, врожденное нарушение метаболизма, прием опиатов, уремию.

Вздутие живота у этого пациента может быть обусловлено самыми различными нарушениями: анатомические проблемы, связанные с непроходимостью кишечника (инвагинация или мальротация с заворотом кишок), травмы (разрыв печени, селезенки или пневмоперитонеум), нарушения работы желудочно-кишечного тракта (энтеропатия с потерей белка, запор или кишечная непроходимость из-за инфекции, нарушения баланса электролитов, других нарушений или действия токсинов), инфекционные заболевания (аппендицит с перитонитом, острый бактериальный или вирусный гастроэнтерит, абсцесс, сепсис, пневмония или ботулизм), рак (опухоль Вильмса, нейробластома, лейкемия или лимфома) и заболевания почек (гидронефроз, обструктивная уропатия, поликистоз почек или нефротический синдром). При рассмотрении приведенного перечня с учетом измененного психологического состояния был составлен короткий список возможных диагнозов, который включал инвагинацию, инфекцию, воздействие токсинов и травмы.

Полезно рассмотреть каждый из возможных диагнозов на основании реакции пациента на начальное вмешательство. Перфузия улучшилась после введения трех болюсов физраствора, но в остальных случаях — при применении методов респираторной поддержки, установке орогастрального зонда и введении антибиотиков, ондансетрона, фатидина, сульфата морфина и лоразепама — изменений клинической симптоматики не происходило. При УЗИ брюшной полости выявлены петли кишечника, наполненные воздухом, но без инвагинации, свободной жидкости или каловых масс. По мнению детского хирурга, патологический процесс в абдоминальной области, который мог бы требовать операции, маловероятен. В дальнейшем дифференциальная диагностика сузилась, когда при лабораторном обследовании был выявлен клинически значимый метаболический ацидоз с высоким анионным интервалом при уровне рН венозной крови 7,33. Уровень молочной кислоты был нормальным, а повышенная концентрация лейкоцитов (40 600 на 1 мм3) предположительно отражала системную нагрузку, а не инфекционное поражение, несмотря на то, что антибиотики широкого спектра действия были введены после того, как были получены образцы крови и мочи.

В число возможных причин метаболического ацидоза с высоким анионным интервалом входят отравление цианидами, окисью углерода, препаратами группы аминогликозидов, теофиллином, метанолом, паральдегидом, парацетамолом (ацетаминофеном), фенформином, препаратами железа, изониазидами, этанолом и этиленгликолем, салицилатами; застойная сердечная недостаточность, уремия, диабетический, алкогольный кетоацидоз, врожденные нарушения метаболизма, молочнокислый ацидоз. Наиболее вероятными токсическими веществами в данном случае были ацетаминофен, салицилаты, железо или метанол, причем два последних менее вероятны, т. к. показали бы отсутствие симптомов, специфических для токсинов, или более выраженный метаболический ацидоз. Когда мы дополнительно расспросили родителей, старший брат больного упомянул, что давал больному таблетки. В доме был аспирин, хранившийся в недоступном для детей месте, и лоратадин в блистерной упаковке. Вскоре были получены данные об уровне салицилатов, и они подтвердили подозрения клиницистов. По результатам диагностического обследования уровень салицилатов в сыворотке крови составлял 728 мг/л (5,3 ммоль/л). Был установлен точный диагноз — острое отравление салицилатами. После консультации с токсикологами и командой специалистов, выполняющих диализ, начата терапия карбонатом натрия, а пациент переведен в детское отделение реанимации и интенсивной терапии.

Комментарий врача-токсиколога

Наличие метаболического ацидоза с высоким анионным интервалом сужает список возможных токсических веществ, вызвавших нарушения. Различные токсины, которые вызывают метаболический ацидоз с высоким анионным интервалом, могут быть ответственны за изменения психического состояния, респираторный дистресс-синдром и тахикардию, но только отравление салицилатами, посредством разобщения окислительного фосфорилирования, может самостоятельно вызвать гипертермию. Гипертермия более часто встречается при отравлении салицилатом со смертельным исходом, чем при нефатальном отравлении, а это означает, что повышение температуры тела — важный признак тяжелого отравления.

Токсические эффекты, возникающие при остром отравлении салицилатами

Наиболее сильно от отравления салицилатами страдает центральная нервная система (ЦНС). Нейротоксичность, развившаяся вследствие ухудшенного образования АТФ (и, возможно, обострившаяся из-за низкого уровня глюкозы в спинномозговой жидкости), может привести к возбуждению, агрессивности, галлюцинациям, заторможенности, коме, припадкам, отеку головного мозга или смерти. Было показано, что у животных уровни салицилата в ЦНС прямо коррелируют со смертностью. Любые нейротоксические эффекты являются признаками тяжелого отравления и должны подтолкнуть к интенсивной терапии, как было сделано в этом случае, как только был установлен диагноз.

Кроме влияния на ЦНС, салицилаты имеют широкий спектр мультисистемных токсических эффектов, некоторые из них наблюдались у описываемого пациента. Салицилаты стимулируют дыхательный центр в стволе головного мозга, в результате чего возникает респираторный алкалоз. При уровнях салицилата 200 мг/л (1,4 ммоль/л) или выше часто наблюдает тиннитус или другие нарушения слуха, хотя они не являются необратимыми. Салицилаты раздражают желудочно-кишечный тракт, в результате чего обычно появляются тошнота, рвота, иногда кровавая рвота; у данного пациента признаками поражения желудочно-кишечного тракта были повторяющиеся приступы рвоты в день поступления в больницу и откачанная из желудка субстанция цвета и консистенции кофейной гущи. Сообщения об остром респираторном дистресс-синдроме у пациентов с тяжелым острым отравлением салицилатами были, но причинно-следственную связь трудно установить из-за высокой распространенности случаев аспирации в этой группе пациентов. Уменьшение выработки АТФ в миокарде увеличивает температуру тела, ацидемию, гиповолемия в связи с ростом потери чувствительности может способствовать синусовой тахикардии, которая наблюдалась у данного пациента.

Диагностические тесты

В большинстве случаев отравления салицилатами диагноз может быть поставлен на основании сведений о приеме соответствующих препаратов, о чем старший брат пациента в данном случае сначала умолчал. Передозировка салицилатами может стать смертельной и часто не лечится оптимально. На основании значимых клинических подозрений о передозировке салицилатами или только на основании сведений о приеме препаратов до получения лабораторного подтверждения рекомендуется назначение поддерживающей терапии.

Результатом диагностического исследования в этом случае был значительно повышенный уровень салицилатов в сыворотке крови, но уровни салицилатов должны быть интерпретированы с учетом остальных симптомов. Из-за замедленного опорожнения желудка и неравномерного всасывания пероральных салицилатов единичного теста, который показал бы нормальный уровень салицилата (как правило, 100–200 мг/л), недостаточно для исключения возможности серьезного отравления. Поскольку объем распространения салицилатов резко увеличивается с уменьшением рН сыворотки крови, падение уровня салицилатов может в действительности указывать на его распространение в тканях, включая ЦНС, и может вызвать ухудшение клинического состояния. В данном случае передозировка произошла в ночь перед поступлением больного в клинику; это предполагает, что для распространения салицилатов в тканях было достаточно времени, и концентрация препарата в организме на момент обращения в клинику была высокой. Заторможенность и гипертермия у пациента — намного более важные показатели тяжелого отравления, чем абсолютная концентрация препарата. Уровни салицилатов в сыворотке крови у людей, умерших от отравления салицилатами, сходны с таковыми у людей, которые пережили отравление и восстановились, поэтому при лечении ни в коем случае нельзя руководствоваться только показателями абсолютного уровня салицилатов. Тем не менее у большинства больных с уровнями салицилатов в сыворотке крови 1000 мг/л (7,2 ммоль/л) или выше в ходе наблюдения в клинике появляются показания для гемодиализа.

Аспекты ведения пациента

При ведении пациента с острым отравлением салицилатами врачи должны справиться с серьезной угрозой для жизни, организовать гемодиализ (если это показано), попытаться вывести салицилаты из ЦНС и усилить их выведение из организма. У этого ребенка показаний для экстренного гемодиализа было несколько. Его угнетенное психическое состояние было важным признаком токсического воздействия салицилатов на ЦНС; также была гипертермия. Для пациентов с отравлением салицилатами действительны стандартные показания для гемодиализа, такие как рефрактерный метаболический ацидоз, нарушения электролитного баланса или объемная перегрузка, связанная с олигурией или анурией. Большинство токсикологов сходятся во мнении, что ухудшение клинического состояния и постоянное повышение уровней салицилатов у пациентов, которые получают максимальную поддерживающую терапию, также являются показаниями для гемодиализа. Гемодиализ оказывает хорошее действие при лечении токсических эффектов салицилатов, несмотря на относительно высокое связывание белка у препарата в терапевтических дозах, отчасти это происходит из-за подавления связывания в случае передозировки.

Гемоперфузия через активированный уголь — также вариант терапии при отравлении салицилатами, но большинство центров не имеют возможности выполнять эту процедуру. Данный пациент поступил в клинику спустя несколько часов после приема салицилатов. Хотя активированный уголь хорошо абсорбирует салицилаты, может снизить всасывание и усилить выведение препарата, маловероятно, что это будет иметь значение, если уже произошло опорожнение желудка. Кроме того, очевидный клинический эффект от применения активированного угля при отравлении салицилатами не был доказан, и в данном случае этого метода лучше избегать.

Пока пациент ожидал гемодиализа, для восстановления утраченной чувствительности и ощелачивания сыворотки крови и мочи проводилась поддерживающая терапия с введением изотонического солевого раствора. Хотя особое внимание традиционно уделяется ощелачиванию мочи, ощелачивание сыворотки крови является более важным. Неионизированные салицилаты могут легко поступать в ЦНС; введение бикарбоната натрия для ощелачивания сыворотки крови до уровня рН 7,50–7,55 помогает «улавливать» ионизированные салицилаты в сыворотке крови и не позволяет им попадать в мозг. Ощелачивание мочи — полезное следствие введения бикарбоната натрия — помогает захватывать ионизированные салицилаты в моче и усиливает их выведение. Следует постоянно отслеживать кислотно-щелочной баланс, чтобы избежать передозировки, которая может вызвать избыточный алкалоз. Проверка уровня рН мочи (с целевым значением рН 8) часто помогает определить, является ли подщелачивание мочи успешным. У пациентов, у которых была передозировка салицилатами, может произойти гипогликемия, и измерение уровня глюкозы помогает управлять введением декстрозы. Отслеживание баланса электролитов в сыворотке крови также важно; многие пациенты нуждаются в восстановлении уровня калия, и это имеет критическое значение для поддержания нормокалиемии, потому что калий, реабсорбированный в дистальных отделах нефронов, заменяется на протоны, препятствуя успешному подщелачиванию мочи.

Когда гемодиализ выполнен, следует продолжать поддерживающие мероприятия до тех пор, пока уровень салицилатов в сыворотке крови не достигнет значения ниже верхнего терапевтического предела нормы (200 мг/л). Для пациентов, которым проводилось исключительно подщелачивание, терапия прекращается тогда, когда по крайней мере два последовательных измерения уровня салицилатов в крови покажут, что данный параметр находится в пределах терапевтической уровня, и в каждом случае уровень салицилатов будет на 20 % ниже предыдущей оценки.

Лечение нарушений функции почек

При поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии у пациента были жар и болезненная чувствительность. У него была нормальная частота дыхания, но заметная гипервентиляция легких. Результаты лабораторных тестов показали очень низкий уровень бикарбонатов в сыворотке крови (7,2 ммоль/л), уровень кальция — 2,6 ммоль/л, высокий анионный интервал (27 ммоль/л). Анализ мочи выявил, что уровень кетонов в моче составлял 3+, уровень рН — 5,5, удельный вес — 1015, а также следы глюкозы. Аналогичные данные наблюдались у пациентов с диабетическим кетоацидозом и инфекцией. Тем не менее у этого пациента не было признаков инфекции.

Салицилаты метаболизируются по крайней мере пятью путями. Когда вводится терапевтическая доза, салицилуровая кислота связывается с глицином (44 %) и глюкуронидом (20 %), чтобы сформировать главные пути. Когда вводится токсическая доза, эти пути становятся насыщенными и затем придерживаются нулевой кинетики. Выведение почками неизменившейся салициловой кислоты становится главным путем выведения, хотя и неэффективным, т. к. сопутствующий метаболический ацидоз и кислая моча затрудняют выведение через мочу.

Несмотря на падение уровня салицилатов в сыворотке и устойчивый алкалоз, пациент стал более сонливым, страдал более сильной одышкой и тахикардией; эти изменения подчеркивают важность продолжения интенсивного клинического мониторинга. Хорошо известно, что зависимость между уровнем салицилатов в сыворотке крови и степенью токсического действия на ткани нелинейная. Пока проводился гемодиализ, гипокалиемия и гипокальциемия у пациента усугубились, и оба состояния требовали введения замещающих растворов (см. рис.).

Гемодиализ — эффективный метод выведения салицилатов, потому что препарат имеет низкую молекулярную массу (138 D), низкий объем распространения (0,2 л/кг массы тела) и относительно высокий уровень свободной фракции токсина. У этого пациента диализ с раствором с высоким содержанием калия и кальция помог нормализовать уровень электролитов, обеспечив дополнительное преимущество этого метода перед гемоперфузией или продолжительной терапией. Больной перенес 4-часовую процедуру диализа и дополнительное подщелачивание. Состояние пациента продолжало улучшаться, и интубация не требовалась. Ребенок был выписан домой на пятый день госпитализации. Его состояние было значительно лучше. Лекарственные препараты не назначались.

N Engl J Med 2014; 371:767-773 August 21, 2014DOI: 10.1056/ NEJMcpc1400834 
Сокращенный перевод с англ. Ольги Тачановской